CN105330627A - 高选择性制备呋喃铵盐的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及高选择性制备呋喃铵盐的方法。先在金属盐的催化作用下，2-乙酰呋喃和亚硝酸钠反应制得2-氧代-2-呋喃乙酸，再将2-氧代-2-呋喃乙酸与甲氧铵盐混合反应，结束后，通过365nm紫外光照，提高了顺式结构选择性，再滴入氨气的乙醇饱和溶液制得呋喃铵盐。通过本发明方法，使得原料2-乙酰呋喃的转化率达到100％，2-氧代-2-呋喃乙酸含量达到98.67％，2-甲氧亚氨基-2-呋喃乙酸的顺式结构选择性达到97％，产品的收率达到85％。

Description

高选择性制备呋喃铵盐的方法
技术领域
本发明属于医药中间体制备领域，具体涉及一种呋喃铵盐的制备方法，特别涉及一种高选择性制备呋喃铵盐的方法。
背景技术
头孢呋辛是一种非经胃肠给药的半合成光谱头孢菌类抗生素。呋喃铵盐是头孢呋辛的重要中间体之一，其化学命名为：(Z)-2-甲氧亚氨基-2-呋喃乙酸铵，其结构式如下：
现有的呋喃铵盐的制备方法中存在的问题是：①制备过程中产生的原料2-乙酰呋喃的转化率低，不能达到完全转化，进而影响呋喃铵盐的产率。②在制备呋喃甲酰腈步骤中，所需试剂为三氯氧磷和***，及在-10℃～-20℃的低温条件下反应，反应条件相对苛刻。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通过加入金属盐催化，和通过365nm紫外光照，提高原料2-乙酰呋喃的转化率，特别是提高2-甲氧亚氨基-2-呋喃乙酸的顺式结构高选择性，从而提高产品收率的方法。
本发明采用的技术方案是：高选择性制备呋喃铵盐的方法，包括如下步骤：
1)2-氧代-2-呋喃乙酸的制备：将金属盐加入到水和2-乙酰呋喃混合液中，再加入混合酸，搅拌，升温至25～80℃，加入亚硝酸钠水溶液，反应3-8小时，反应完毕后，调节pH值为1～3，25～80℃下保温2-4h，得含有2-氧代-2-呋喃乙酸的反应液。
2)2-甲氧亚氨基-2-呋喃乙酸的制备：调节含有2-氧代-2-呋喃乙酸的反应液的pH值为3～4，用二氯甲烷萃取，取水相，向水相中加入甲氧铵盐，于10-50℃下，反应2-5小时后，加入硫化钠和活性炭，于10-50℃下，搅拌30-40min，过滤，弃去滤饼，滤液用二氯甲烷萃取，取有机相，有机相用食盐水萃取至中性，合并有机相，干燥。
3)紫外照射：将有机相溶于无水乙醇中，于波长210-365nm下，照射1-5小时，得中间产物。
4)(Z)-2-甲氧亚氨基-2-呋喃乙酸铵盐的制备：于中间产物中加入氨气，调节pH值为8，在0℃下搅拌0.5-2小时，抽滤、洗涤，脱色，得目标产物。
上述的高选择性制备呋喃铵盐的方法，步骤1)中，所述的金属盐为铁盐、铜盐或锌盐的硫酸盐。优选的，所述的金属盐为硫酸铜。
上述的高选择性制备呋喃铵盐的方法，步骤1)中，所述的金属盐用量为水和2-乙酰呋喃混合液总质量的0.1～0.5wt.％。
上述的高选择性制备呋喃铵盐的方法，步骤1)中，所述的水和2-乙酰呋喃混合液中，2-乙酰呋喃的浓度为10～25wt.％。
上述的高选择性制备呋喃铵盐的方法，步骤1)中，所述的混合酸为盐酸、硫酸和磷酸。
上述的高选择性制备呋喃铵盐的方法，步骤1)中，亚硝酸钠水溶液分若干批次加入。
上述的高选择性制备呋喃铵盐的方法，步骤2)中，所述的甲氧铵盐为甲氧铵盐酸盐。
上述的高选择性制备呋喃铵盐的方法，步骤3)中，将有机相溶于无水乙醇中，于365nm紫外光照射1-5小时，得中间产物。优选的，所述氨气的加入方式为：通入氨气、或滴加氨气的乙醇饱和溶液。
化学反应方程式如下：
本发明的有益效果是：本发明，先在金属盐的催化作用下，乙酰呋喃和亚硝酸钠反应制得2-氧代-2-呋喃乙酸，再将2-氧代-2-呋喃乙酸与甲氧铵盐混合，反应结束后，通过365nm紫外光照，提高了顺式结构选择性，再与氨气反应制得呋喃铵盐。通过本发明方法，使得原料2-乙酰呋喃的转化率达到100％，2-氧代-2-呋喃乙酸含量达到98.67％，2-甲氧亚氨基-2-呋喃乙酸的顺式结构选择性达到97％，产品的收率达到85％。
具体实施方式
实施例高选择性制备呋喃铵盐的方法
1)2-氧代-2-呋喃乙酸的制备
向100mL三口瓶中加入10g2-乙酰呋喃，五水合硫酸铜0.25g，水65mL，浓盐酸28mL，98％浓硫酸1mL，搅拌升温至65℃，向反应液中缓慢滴加39wt.％的亚硝酸钠水溶液39ml，控制滴加时间在120±10min。然后，向反应液中滴加35％磷酸5mL，继续滴加6wt.％亚硝酸钠水溶液51ml，滴加时间为120±10min，滴毕后反应液的pH在1.5左右。再次滴加39wt.％亚硝酸钠水溶液32.7ml，滴加时间为180±10min。调pH值至2，65℃保温3h，然后降至室温，得到含有2-氧代-2-呋喃乙酸的反应液，备用。经高效液相检测2-乙酰呋喃转化率100％，2-氧代-2-呋喃乙酸含量达到98.67％。
2)2-甲氧亚氨基-2-呋喃乙酸的制备
将得到的含有2-氧代-2-呋喃乙酸的反应液用15％NaOH水溶液调节pH至3，用二氯甲烷萃取两次(100mL*2)并分离。向水相中加入17wt.％甲氧胺盐酸盐溶液67ml，保持温度在10℃，反应2h，经高效液相检测顺式转化含量为82.55％。向反应液中加入硫化钠0.6g(NaS·9H2O)和活性炭1.0g，搅拌保温30min，抽滤，滤饼弃去。调节pH在0.5以下。向反应液中加入二氯甲烷150mL静置分层,再用二氯甲烷萃取水相两次(100mL*2)，合并有机相，食盐水萃取至中性，无水硫酸钠干燥、旋干。
3)紫外照射
将步骤2)得到的有机相溶于40ml无水乙醇中，365nm紫外光照射1h，得中间产物，经高效液相检测，顺式结构选择性达到97％。
4)(Z)-2-甲氧亚氨基-2-呋喃乙酸铵盐的制备
向步骤3)得到的中间产物中，缓慢滴加氨气的乙醇饱和溶液(-5℃下氨气的乙醇饱和溶液)，至pH值8，在0℃下保温搅拌30min，抽滤，得浅黄色固体，用体积比为二氯甲烷:乙醇＝6:1的混合溶液30ml洗滤饼，得白色粉末状固体，脱色，析晶，精制得到产品重14.4g，收率为85％(以2-乙酰呋喃计)。
产物检测结果如下：
IR(KBr，cm-1)：3128,2528，1737，1646，1608，1582，1483，2835；
1H-NMR(D2O,DMSO-d6,δppm):δ7.53(m,1H),6.62(m,1H),6.46(m,1H),3.84(s,3H)；
13CNMR(CD3OH,δppm)：168.77(C1),151.01(C2),148.28(C3),145.46(C4),113.33(C5),112.55(C6),62.24(C7)。

Claims (10)

1.高选择性制备呋喃铵盐的方法，其特征在于包括如下步骤：
1)2-氧代-2-呋喃乙酸的制备：将金属盐加入到水和2-乙酰呋喃混合液中，再加入混合酸，搅拌，升温至25～80℃，加入亚硝酸钠水溶液，反应3-8小时，反应完毕后，调节pH值为1～3，25～80℃下保温2-4h，得含有2-氧代-2-呋喃乙酸的反应液；
2)2-甲氧亚氨基-2-呋喃乙酸的制备：调节含有2-氧代-2-呋喃乙酸的反应液的pH值为3～4，用二氯甲烷萃取，取水相，向水相中加入甲氧铵盐，于10-50℃下，反应2-5小时后，加入硫化钠和活性炭，于10-50℃下，搅拌30-40min，过滤，弃去滤饼，滤液用二氯甲烷萃取，取有机相，有机相用食盐水萃取至中性，合并有机相，干燥；
3)紫外照射：将有机相溶于无水乙醇中，于波长210-365nm下，照射1-5小时，得中间产物；
4)(Z)-2-甲氧亚氨基-2-呋喃乙酸铵盐的制备：于中间产物中加入氨气，调节pH值为8，在0℃下搅拌0.5-2小时，抽滤、洗涤，脱色，得目标产物。
2.根据权利要求1所述的高选择性制备呋喃铵盐的方法，其特征在于：步骤1)中，所述的金属盐为铁盐、铜盐或锌盐的硫酸盐。
3.根据权利要求2所述的高选择性制备呋喃铵盐的方法，其特征在于：所述的金属盐为硫酸铜。
4.根据权利要求1所述的高选择性制备呋喃铵盐的方法，其特征在于：步骤1)中，所述的金属盐用量为水和2-乙酰呋喃混合液总质量的0.1～0.5wt.％。
5.根据权利要求1所述的高选择性制备呋喃铵盐的方法，其特征在于：步骤1)中，所述的水和2-乙酰呋喃混合液中，2-乙酰呋喃的浓度为10～25wt.％。
6.根据权利要求1所述的高选择性制备呋喃铵盐的方法，其特征在于：步骤1)中，所述的混合酸为盐酸、硫酸和磷酸。
7.根据权利要求1所述的高选择性制备呋喃铵盐的方法，其特征在于：步骤1)中，亚硝酸钠水溶液分若干批次加入。
8.根据权利要求1所述的高选择性制备呋喃铵盐的方法，其特征在于：步骤2)中，所述的甲氧铵盐为甲氧铵盐酸盐。
9.根据权利要求1所述的高选择性制备呋喃铵盐的方法，其特征在于：步骤3)中，将有机相溶于无水乙醇中，于365nm紫外光照射1-5小时，得中间产物。
10.根据权利要求1所述的高选择性制备呋喃铵盐的方法，其特征在于：步骤4)中，所述氨气的加入方式为：通入氨气、或滴加氨气的乙醇饱和溶液。
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