CN104418859B - 普拉曲沙的晶型、含其的药物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents
普拉曲沙的晶型、含其的药物组合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种普拉曲沙的晶型、含其的药物组合物及其制备方法和应用。该晶型在使用辐射源为Cu-Kα的X射线粉末衍射图中，在衍射角2θ=8.29°、15.73°、16.72°、17.21°、18.46°、19.01°、21.38°、25.25°和25.56°处有特征吸收峰，2θ的误差范围为±0.2°。本发明的晶型的制备方法为：将普拉曲沙加热溶解于良溶剂中，再滴加反溶剂至出现浑浊，自然冷却，析晶，即可。本发明提供的普拉曲沙的晶型具有纯度高、稳定性好等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种普拉曲沙的晶型、含其的药物组合物及其制备方法和应用。
背景技术
在小分子药物化合物中，有许多化合物以不同的晶型或多晶型混合物或溶剂合物的形式存在，它们各有不同的物理、化学性质，在溶解性、稳定性和光谱特性等方面表现出不同的特点，因此，在制剂时选择纯度高、稳定性好的原料药对于药品生产起着至关重要的作用。
普拉曲沙是(2S)-2-[[4-[(1RS)-1-[(2,4-二氨基喋啶-6-基)甲基]-3-丁炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸的通用名，其结构式为：
普拉曲沙是首个获批上市的治疗复发性及难治性的周围T细胞淋巴瘤的药物，目前医学上还在研究其在治疗食道癌、胃癌、肺癌、膀胱癌及乳腺癌的用途。
普拉曲沙最初由DeGraw等在文献“SynthesisandAntitumorActivityof10-Propargyl-10-deazaaminopterin”J.Med.Chem.36：2228-2231(1993)及专利US6028071中公开，并公开了其制备方法，显示其可作为二氢叶酸还原酶抑制剂，可充当鼠类L1210淋巴细胞白血病细胞株的生成抑制剂，文献公布了其含有2.5个结晶水合物。
WO2012061469公布了普拉曲沙的三种晶型A、B、C及其制备方法。其中，A晶型在水中长时间加热打浆制得，B晶型在甲醇中长时间加热打浆制得，C晶型在水和甲醇的混合溶剂中加热打浆制得。
但是，在之前公布的文献中，制得的普拉曲沙无论是多晶型还是无定型，纯度均低于99%，无法满足制药要求。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术中普拉曲沙的晶型纯度低、稳定性差等缺陷，提供一种普拉曲沙的晶型、含其的药物组合物及其制备方法和应用。所述的普拉曲沙的晶型性质稳定、纯度高，符合药物制剂的质量要求，可长期保存，可应用于制剂的生产中。
本发明提供了一种普拉曲沙的晶型。该晶型在使用辐射源为Cu-Kα的X射线粉末衍射图中，在衍射角2θ=8.29°、15.73°、16.72°、17.21°、18.46°、19.01°、21.38°、25.25°和25.56°处有特征吸收峰，2θ的误差范围为±0.2°。
较佳地，该晶型在使用辐射源为Cu-Kα的X射线粉末衍射图中，在衍射角2θ=8.29°、9.44°、11.82°、12.30°、12.73°、13.99°、15.73°、16.19°、16.72°、17.21°、17.67°、18.46°、19.01°、19.81°、21.38°、22.39°、25.25°、25.56°、27.27°、27.98°、28.97°和33.83°处有特征吸收峰，2θ的误差范围为±0.2°。
本发明还提供了该晶型的制备方法，其包括下述步骤：将普拉曲沙加热溶解于良溶剂中，再滴加反溶剂至出现浑浊，自然冷却，析晶，即可。
所述的良溶剂较佳地为非质子极性溶剂，更佳地为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种，尤其更佳地为N，N-二乙基甲酰胺。
所述的反溶剂较佳地为腈类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种，更佳地为乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、丁酮、2-戊酮、***、异丙醚和甲基叔丁基醚中的一种或多种，尤其更佳地为乙腈、乙酸乙酯、丙酮和甲基叔丁基醚中的一种或多种。
所述的良溶剂与所述的反溶剂的体积比较佳地为1:3～3:1，更佳地为2:1。
所述的普拉曲沙与溶剂的质量体积比可根据本领域常规方法进行选择，较佳地为1g:50mL～1g:5mL，更佳地为1g:10mL，所述的溶剂为所述的良溶剂和所述的反溶剂的总称。
其中，所述的加热溶解的温度可根据本领域常规范围进行选择，较佳地为25℃～80℃，更佳地为50℃。
较佳地，所述的析晶后，还按照本领域常规进行过滤和干燥。所述的过滤为本领域常规操作，较佳地为抽滤、压滤或滤饼过滤，更佳地为滤饼过滤。所述的滤饼过滤后，较佳地，所述的滤饼采用反溶剂进行洗涤。所述的干燥为本领域常规操作，较佳地为50℃下真空烘干。
本发明还提供了一种药物组合物，其含有如上所述的普拉曲沙的晶型和药学上可接受的赋形剂。所述的药物组合物较佳地为液体制剂，更佳地为水针剂。
本发明还提供了所述的药物组合物在用于制备治疗复发性或难治性外周T细胞淋巴瘤的药物中的应用。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供的普拉曲沙的晶型具有纯度高、稳定性好等优点；该晶型的制备方法简单，溶剂价廉易得，结晶条件温和。
附图说明
图1为本发明的普拉曲沙的晶型的X-射线粉末衍射图。
图2为本发明的普拉曲沙的晶型的DSC图。
图3为本发明的普拉曲沙的晶型的HPLC图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
普拉曲沙的制备方法：根据DeGraw等在文献“SynthesisandAntitumorActivityof10-Propargyl-10-deazaaminopterin”J.Med.Chem.36：2228-2231(1993)的试验部分提供的制备方法制得。
普拉曲沙的晶型的制备方法：将普拉曲沙加热溶解于良溶剂中，再滴加反溶剂至出现浑浊，冷却析晶，即可。
含有普拉曲沙的晶型的水针剂的制备方法：取实施例1制备的普拉曲沙的晶型，加入注射用水，搅拌下加入1mol/L盐酸使其溶解，加入1mol/L氢氧化钠，控制溶液pH为7.5-8.5，溶液渗透压维持在280-300mOsm/kg，通过0.2微米无菌过滤器过滤，按每份1ml或者2ml的量装入注射瓶中，消毒，2～8℃避光储存，即可。
下述实施例中：如无特殊说明，百分比均指质量百分比。
实施例1
取普拉曲沙15.0g（纯度98.01%）加入100mlN，N-二甲基甲酰胺，升温至50℃，搅拌10分钟，滴加50ml乙腈，自然冷却析晶，至室温25℃保温4小时继续析晶，过滤，滤饼用乙腈30ml漂洗，滤饼在50℃下真空烘干，得12.1g所述的普拉曲沙的晶型（纯度99.68%）。
实施例2
取普拉曲沙15.0g（纯度97.91%）加入50mlN，N-二甲基甲酰胺，升温至80℃，搅拌10分钟，滴加25ml乙腈，自然冷却析晶，至室温25℃保温4小时继续析晶，过滤，滤饼用乙腈30ml漂洗，滤饼在50℃下真空烘干，得13.3g所述的普拉曲沙的晶型（纯度99.52%）。
实施例3
取普拉曲沙15.0g（纯度98.11%）加入100mlN，N-二甲基乙酰胺，控温50℃，搅拌10分钟，滴加50ml乙腈，自然冷却析晶，至室温25℃保温4小时继续析晶，过滤，滤饼用乙腈30ml漂洗，滤饼在50℃下真空烘干，得10.1g所述的普拉曲沙的晶型（纯度99.61%）。
实施例4
取普拉曲沙15.0g（纯度98.00%）加入100mlN，N-二甲基甲酰胺，控温50℃，搅拌10分钟，滴加33ml乙酸乙酯，自然冷却析晶，至室温25℃保温4小时继续析晶，过滤，滤饼用乙酸乙酯30ml漂洗，滤饼在50℃下真空烘干，得9.4g所述的普拉曲沙的晶型（纯度99.41%）。
实施例5
取普拉曲沙15.0g（纯度98.01%）加入100mlN，N-二甲基甲酰胺，升温至50℃，搅拌10分钟，滴加100ml丙酮，自然冷却析晶，至室温25℃保温4小时继续析晶，过滤，滤饼用丙酮30ml漂洗，滤饼在50℃下真空烘干，得13.1g所述的普拉曲沙的晶型（纯度99.49%）。
实施例6
取普拉曲沙15.0g（纯度98.01%）加入100mlN，N-二甲基甲酰胺，升温至80℃，搅拌10分钟，滴加50ml甲基叔丁基醚，自然冷却析晶，至室温25℃保温4小时继续析晶，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚30ml漂洗，滤饼在50℃下真空烘干，得14.1g所述的普拉曲沙的晶型（纯度99.11%）。
实施例7
取普拉曲沙15.0g（纯度98.01%）加入100mlN，N-二乙基甲酰胺，升温至50℃，搅拌10分钟，滴加50ml乙腈，自然冷却析晶，至室温25℃保温4小时继续析晶，过滤，滤饼用乙腈30ml漂洗，滤饼在50℃下真空烘干，得14.5g所述的普拉曲沙的晶型（纯度99.01%）。
实施例8
取普拉曲沙15.0g（纯度98.01%）加入100mlN-甲基吡咯烷酮，升温至50℃，搅拌10分钟，滴加100ml丙酮，自然冷却析晶，至室温25℃保温4小时继续析晶，过滤，滤饼用丙酮30ml漂洗，滤饼在50℃下真空烘干，得11.3g所述的普拉曲沙的晶型（纯度99.28%）。
实施例9
取普拉曲沙15.0g（纯度98.01%）加入100mlN-甲基吡咯烷酮，升温至50℃，搅拌10分钟，滴加50ml乙腈，自然冷却析晶，至室温25℃保温4小时继续析晶，过滤，滤饼用乙腈30ml漂洗，滤饼在50℃下真空烘干，得10.3g所述的普拉曲沙的晶型（纯度99.48%）。
实施例10
取普拉曲沙15.0g（纯度98.01%）加入250mlN，N-二甲基甲酰胺，升温至50℃，搅拌10分钟，滴加500ml乙腈，自然冷却析晶，至室温25℃保温4小时继续析晶，过滤，滤饼用乙腈30ml漂洗，滤饼在50℃下真空烘干，得6.4g所述的普拉曲沙的晶型（纯度99.77%）。
实施例11
取普拉曲沙15.0g（纯度98.01%）加入50mlN，N-二甲基甲酰胺，升温至80℃，搅拌10分钟，滴加150ml乙腈，自然冷却析晶，至室温25℃保温4小时继续析晶，过滤，滤饼用乙腈30ml漂洗，滤饼在50℃下真空烘干，得14.1g所述的普拉曲沙的晶型（纯度99.14%）。
实施例12
本实施例的反溶剂为异丁腈，其余的原料和制备过程同实施例1。
实施例13
本实施例的反溶剂为***，其余的原料和制备过程同实施例1。
实施例14
本实施例的反溶剂为异丙醚，其余的原料和制备过程同实施例1。
实施例15
取实施例1制备的普拉曲沙的晶型10.0g，加入500ml注射用水中，搅拌下加入10ml，1mol/L盐酸使其溶解，加入12ml，1mol/L氢氧化钠，测定溶液pH为8.0，溶液渗透压维持在290mOsm/kg，通过0.2微米无菌过滤器过滤，按每份1ml的量装入注射瓶中，消毒，2～8℃避光储存，得所述的含有普拉曲沙的晶型的水针剂。
实施例16
取实施例1制备的普拉曲沙的晶型50.0g，加入2500ml注射用水中，搅拌下加入50ml，1mol/L盐酸使其溶解，加入60ml，1mol/L氢氧化钠，测定溶液pH为8.1，溶液渗透压维持在295mOsm/kg，通过0.2微米无菌过滤器过滤，按每份2ml的量装入注射瓶中，消毒，2～8℃避光储存，得所述的含有普拉曲沙的晶型的水针剂。
效果实施例1
对实施例1-14得到的普拉曲沙的晶型进行X-射线粉末衍射，辐射源为Cu-Kα，光谱图见图1，具体衍射峰值见表1，误差范围为±0.2°。
粉末X射线衍射检测仪器：德国布鲁克AXS公司，BrukerD8ADVANCE衍射仪；
测试条件：Cu-Kα，40kV/40mA；发散狭缝：1.0mm，索拉狭缝：0.4°；扫描方式：连续扫描；扫描步长：0.02°；扫描范围：3°-45°；扫描速度：8°/min,探测器：LynxEye；
检测依据：中国药典2010版附录ⅨF，74页；
检测环境条件：温度：23.9℃，湿度：38.6%。
表1普拉曲沙的晶型的XRPD衍射峰数据
| 编号 | 2θ（°） | 强度 | 编号 | 2θ（°） | 强度 |
| 1 | 8.29 | 13183 | 12 | 18.46 | 837 |
| 2 | 9.44 | 363 | 13 | 19.01 | 901 |
| 3 | 11.82 | 469 | 14 | 19.81 | 174 |
| 4 | 12.30 | 512 | 15 | 21.38 | 820 |
| 5 | 12.73 | 112 | 16 | 22.39 | 362 |
| 6 | 13.99 | 216 | 17 | 25.25 | 3781 |
| 7 | 15.73 | 1456 | 18 | 25.56 | 4367 |
| 8 | 16.19 | 121 | 19 | 27.27 | 148 |
| 9 | 16.72 | 1850 | 20 | 27.98 | 183 |
| 10 | 17.21 | 3796 | 21 | 28.97 | 298 |
| 11 | 17.67 | 150 | 22 | 33.83 | 370 |
效果实施例2
对实施例1-14得到的普拉曲沙的晶型进行DSC图谱分析，结果如图2所示。
检测仪器：TAQ2000；
测试条件：10℃/分钟的速度从25℃加热至250℃；
检测依据：中国药典2010版附录ⅦQ，66页；
检测环境条件：室温：21℃，湿度：50%。
本发明的普拉曲沙的新晶型，其差热图谱显示为185℃的单一吸热峰，DSC图中出现毛峰的温度约为220℃，可见，普拉曲沙的新晶型在220℃左右开始分解。
效果实施例3
对实施例1-14得到的普拉曲沙的晶型进行HPLC分析。
检测仪器：Dionex3000；
色谱柱：DionexC18，4.6×150mm，5um，柱温：25℃，检测波长：220nm；
流动相：A、十二烷基硫酸钠溶液（2.88g十二烷基硫酸钠加至900ml水中，加0.2ml三氟醋酸，定容至1000ml），B、乙腈。不同测试时间下，流动相中流动相A与流动相B的组成关系，如表2所示。所述的百分比为体积百分比。
表2HPLC的测试条件
| 时间/min | 流动相A/% | 流动相B/% |
| 0 | 65 | 35 |
| 10 | 65 | 35 |
| 35 | 40 | 60 |
| 50 | 40 | 60 |
| 51 | 65 | 35 |
| 60 | 65 | 35 |
HPLC的测试结果如表3所示，色谱图如图3所示。
表3普拉曲沙的晶型的HPLC测试结果
从图3可以看出，析晶过程也是一个纯化过程，普拉曲沙的纯度从98%提高到了99%以上，所有单杂小于或等于0.1%，符合原料药标准。
对比例1
由于WO2012061469公布的方法，无法制得纯度高于99%的普拉曲沙，在本实施例中先制得本发明的晶型，当纯度高于99%之后，然后再依据WO2012061469公布的方法，制备出无定型，再制得晶型A，此时晶型A的纯度与本发明的晶型的纯度相差不大，对比考察两种晶型的稳定性，稳定性测试结果如表4所示。
表4晶型A与本发明的晶型的稳定性测试结果
从高温、强光以及25℃下的加速试验可以看出，本发明的晶型的稳定性明显优于晶型A的稳定性。由于晶型A、晶型B和晶型C的制备方法均是打浆制备，其纯度均低于99%，都没有超过晶型制备前无定型样品的纯度，稳定性明显差于本发明的晶型。而本发明的晶型的纯度达到99%以上，能达到药品制备的标准。
Claims (15)
1.一种普拉曲沙的晶型，其特征在于，所述的晶型在使用辐射源为Cu-Kα的X射线粉末衍射图中，在衍射角2θ＝8.29°、15.73°、16.72°、17.21°、18.46°、19.01°、21.38°、25.25°和25.56°处有特征吸收峰，2θ的误差范围为±0.2°。
2.如权利要求1所述的普拉曲沙的晶型，其特征在于，所述的晶型在使用辐射源为Cu-Kα的X射线粉末衍射图中，在衍射角2θ＝8.29°、9.44°、11.82°、12.30°、12.73°、13.99°、15.73°、16.19°、16.72°、17.21°、17.67°、18.46°、19.01°、19.81°、21.38°、22.39°、25.25°、25.56°、27.27°、27.98°、28.97°和33.83°处有特征吸收峰，2θ的误差范围为±0.2°。
3.一种如权利要求1或2所述的普拉曲沙的晶型的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括下述步骤：将普拉曲沙加热溶解于良溶剂中，再滴加反溶剂至出现浑浊，自然冷却，析晶，即可。
4.如权利要求3所述的普拉曲沙的晶型的制备方法，其特征在于，所述的良溶剂为非质子极性溶剂；所述的反溶剂为腈类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种。
5.如权利要求4所述的普拉曲沙的晶型的制备方法，其特征在于，所述的良溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
6.如权利要求4所述的普拉曲沙的晶型的制备方法，其特征在于，所述的反溶剂为乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、丁酮、2-戊酮、***、异丙醚和甲基叔丁基醚中的一种或多种。
7.如权利要求6所述的普拉曲沙的晶型的制备方法，其特征在于，所述的反溶剂为乙腈、乙酸乙酯、丙酮和甲基叔丁基醚中的一种或多种。
8.如权利要求3-7任一项所述的普拉曲沙的晶型的制备方法，其特征在于，所述的良溶剂与所述的反溶剂的体积比为1:3～3:1；和/或，所述的普拉曲沙与溶剂的质量体积比为1g:50mL～1g:5mL，所述的溶剂为所述的良溶剂和所述的反溶剂的总称。
9.如权利要求8所述的普拉曲沙的晶型的制备方法，其特征在于，所述的良溶剂与所述的反溶剂的体积比为2:1；和/或，所述的普拉曲沙与溶剂的质量体积比为1g:10mL，所述的溶剂为所述的良溶剂和所述的反溶剂的总称。
10.如权利要求3-7任一项所述的普拉曲沙的晶型的制备方法，其特征在于，所述的加热溶解的温度为25℃～80℃；所述的析晶后，还进行过滤和干燥。
11.如权利要求10所述的普拉曲沙的晶型的制备方法，其特征在于，所述的加热溶解的温度为50℃；所述的过滤为抽滤、压滤或滤饼过滤；所述的干燥为50℃下真空烘干。
12.如权利要求11所述的普拉曲沙的晶型的制备方法，其特征在于，所述的滤饼过滤后，所述的滤饼采用反溶剂进行洗涤。
13.一种含有如权利要求1或2所述的普拉曲沙的晶型和药学上可接受的赋形剂的药物组合物；所述的药物组合物为液体制剂。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为水针剂。
15.如权利要求13或14所述的药物组合物在用于制备治疗复发性或难治性外周T细胞淋巴瘤的药物中的应用。
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