CN104370941A - 注射用头孢曲松钠的制备方法 - Google Patents

注射用头孢曲松钠的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种注射用头孢曲松钠的制备方法，该制备方法通过无数次创新实验，采用严格控制结晶过程的各种工艺条件诸如滴加速度、搅拌速度、温度，首先需要验证头孢曲松钠一定温度下在水-丙酮溶液中的最适合溶解度，再适合滴加速度，怎样滴加为好以及搅拌速度、怎样搅拌能够使得晶体成核顺利进行，而这些都是在没有基础的条件下进行的各种创新性实验，最后得到能够顺利适合后期加工制备的晶体质量高、晶粒较大的头孢曲松钠晶体，并且产品的收率也较高。

Description

注射用头孢曲松钠的制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，具体地，涉及一种注射用头孢曲松钠的制备方法。
背景技术
头孢曲松钠是新型、畅销、广谱的第三代半合成头孢菌素类抗生素。该药品为半合成的第三代头孢菌素，对大多数革兰阳性菌和阴性菌都有强大抗菌活性，抗菌谱包括绿脓杆菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、流感嗜血杆菌、产气肠细菌、变形杆菌属、双球菌属及金葡菌等。该药品对β内酰胺酶稳定。临床主要用于敏感菌感染的脑膜炎、肺炎、皮肤软组织感染、腹膜炎、泌尿***感染、淋病、肝胆感染、外科创伤，败血症及生殖器感染等。已作为治疗淋病的第一线药物。
申请号为201110359661.X、申请名为一种头孢曲松钠粗品的精制方法，该方法采用混合溶媒将头孢曲松钠精品和焦亚硫酸钠，采用丙酮作为溶析剂，但是在制备过程中，并不注意控制工艺条件（诸如滴加速度、搅拌等会影响晶体结晶质量、颗粒大小问题的条件），这样制得的晶体质量不好，团聚现象较为严重，晶粒不够大，在实际用于头孢曲松钠的后续生产上会有诸多阻碍，有关物质的含量也会提高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种注射用头孢曲松钠的制备方法，该制备方法通过无数次创新实验，采用严格控制结晶过程的各种工艺条件诸如滴加速度、搅拌速度、温度，首先需要验证头孢曲松钠一定温度下在水-丙酮溶液中的最适合溶解度，再适合滴加速度，怎样滴加为好以及搅拌速度、怎样搅拌能够使得晶体成核顺利进行，而这些都是在没有基础的条件下进行的各种创新性实验，最后得到能够顺利适合后期加工制备的晶体质量高、晶粒较大的头孢曲松钠晶体，并且产品的收率也较高。
本发明解决上述问题所采用的技术方案是：
注射用头孢曲松钠的制备方法，包括以下步骤：
（1）    将头孢曲松钠粗品加入无菌水中进行溶解完全后，再加入活性炭进行脱色，脱色后进行真空抽滤，用滤纸滤去活性炭，再用膜过滤除去头孢曲松钠粗品上的杂质，过滤时用体积比为1:2-6的水-丙酮溶液洗涤得头孢曲松钠粗品滤液；
（2）    将头孢曲松钠滤液边搅拌边滴加部分溶析剂，这一过程控制30min-40min，控制温度为15-16℃，搅拌速度控制为210-218r/min；当头孢曲松钠滤液刚出现结晶时停止搅拌，加入头孢曲松钠晶体，静置5-10min，再继续滴加溶析剂并不断搅拌，此时控制溶析剂的滴加速度为500-650微升/min，以此速度恒速滴加10-15min，之后再提高滴加速度到680-720微升/min，整个过程搅拌速度控制为205-210r/min，这个过程控制温度为17-20℃，待晶体完全析出后，真空抽滤后在38-42℃真空干燥得头孢曲松钠晶体；溶析剂为丙酮；
（3）    将头孢曲松钠晶体分装进行分针装样得注射用头孢曲松钠。
按重量计，所述头孢曲松钠粗品的质量份数为30-60份，加入的头孢曲松钠晶体的质量份数为0.5-1.0份。
加入的头孢曲松钠晶体的粒度分布均匀。这样才能够得到粒度较大、分布均匀的头孢曲松钠晶体。
按体积计，溶析剂的体积份数为500-800份，无菌水的体积份数为50-60份。
本发明的设计构思是：针对现有技术制备头孢曲松钠晶体的小颗粒，本发明采用严格控制各种工艺条件诸如滴加溶析剂的方法以及滴加溶析剂的速度、添加头孢曲松钠晶体的量、以及搅拌速度、搅拌时间等等。本发明选择的工艺参数依据在于：1、结晶温度升高晶体的生长速率、成核速率都要增大，但是成核速率的增大，使晶核增多，平均粒度反而减小，因此成核阶段温度较低为好，而在晶体成长阶段，显然温度需要相应调高，以获得较大的晶体；溶析剂的滴加速度在开始的时候应该较慢，避免局部过饱和，而在后期则需要提高滴加速度以保证一定的过饱和度；搅拌速度对结晶的影响也很大，搅拌速度过低容易引起团聚，若过高，颗粒分布不均，粒度也会减小，因此需要大量的创新型实验来选择出合适的搅拌速度，而对于不同的产品，需要的搅拌速度显然是不同的，更加需要在制备的时候具体的创新性实验，而选择水-丙酮的混合体系选定最佳温度得到头孢曲松钠的最佳溶解度，能够在解决初始头孢曲松钠的溶解问题时，在之后的晶体析出后，不需要除去另外种溶剂，减小后续回收的复杂性，使工艺简单化。
综上，本发明的有益效果是：
本发明无数次创新实验，采用严格控制结晶过程的各种工艺条件诸如滴加速度、搅拌速度、温度，首先需要验证头孢曲松钠一定温度下在水-丙酮溶液中的最适合溶解度，再适合滴加速度，怎样滴加为好以及搅拌速度、怎样搅拌能够使得晶体成核顺利进行，而这些都是在没有基础的条件下进行的各种创新性实验，最后得到能够顺利适合后期加工制备的晶体质量高、晶粒较大的头孢曲松钠晶体，并且产品的收率也较高，达到了93.62%。
附图说明
图1为现有技术和本发明实施例的晶粒大小比较图。
具体实施方式
下面结合实施例和附图，对本发明作进一步地的详细说明，但本发明的实施方式不限于此，任何对本发明的实施例做出的非实质性简单改变或者替换，都应被包含在本发明的范围内。
实施例1：
将头孢曲松钠粗品加入无菌水中进行溶解完全后，再加入活性炭进行脱色，脱色后进行真空抽滤，用滤纸滤去活性炭，再用膜过滤除去头孢曲松钠粗品上的杂质，过滤时用体积比为1:2-6的水-丙酮溶液洗涤得头孢曲松钠粗品滤液；
将头孢曲松钠滤液边搅拌边滴加部分溶析剂，这一过程控制30min-40min，控制温度为15-16℃，搅拌速度控制为210r/min；当头孢曲松钠滤液刚出现结晶时停止搅拌，加入头孢曲松钠晶体，静置5-10min，再继续滴加溶析剂并不断搅拌，此时控制溶析剂的滴加速度为550微升/min，以此速度恒速滴加10-15min，之后再提高滴加速度到680微升/min，整个过程搅拌速度控制为205r/min，这个过程控制温度为17-20℃，待晶体完全析出后，真空抽滤后在38-42℃真空干燥得头孢曲松钠晶体；溶析剂为丙酮；最后分装得到注射用头孢曲松钠。
按重量计，所述头孢曲松钠粗品的质量份数为30份，加入的头孢曲松钠晶体的质量份数为0.5份。
按体积计，溶析剂的体积份数为600份，无菌水的体积份数为50份。
前述头孢曲松钠晶体的收率为89.1%。
实施例2：
将头孢曲松钠粗品加入无菌水中进行溶解完全后，再加入活性炭进行脱色，脱色后进行真空抽滤，用滤纸滤去活性炭，再用膜过滤除去头孢曲松钠粗品上的杂质，过滤时用体积比为1:2-6的水-丙酮溶液洗涤得头孢曲松钠粗品滤液；
将头孢曲松钠滤液边搅拌边滴加部分溶析剂，这一过程控制30min-40min，控制温度为15-16℃，搅拌速度控制为218r/min；当头孢曲松钠滤液刚出现结晶时停止搅拌，加入头孢曲松钠晶体，静置5-10min，再继续滴加溶析剂并不断搅拌，此时控制溶析剂的滴加速度为500微升/min，以此速度恒速滴加10-15min，之后再提高滴加速度到700微升/min，整个过程搅拌速度控制为210r/min，这个过程控制温度为17-20℃，待晶体完全析出后，真空抽滤后在38-42℃真空干燥得头孢曲松钠晶体；溶析剂为丙酮；
将头孢曲松钠晶体分装进行分针装样得注射用头孢曲松钠。
按重量计，所述头孢曲松钠粗品的质量份数为45份，加入的头孢曲松钠晶体的质量份数为0.8份。
按体积计，溶析剂的体积份数为500份，无菌水的体积份数为60份。
前述头孢曲松钠晶体的收率为92.9%。
实施例3
将头孢曲松钠粗品加入无菌水中进行溶解完全后，再加入活性炭进行脱色，脱色后进行真空抽滤，用滤纸滤去活性炭，再用膜过滤除去头孢曲松钠粗品上的杂质，过滤时用体积比为1:2-6的水-丙酮溶液洗涤得头孢曲松钠粗品滤液；
将头孢曲松钠滤液边搅拌边滴加部分溶析剂，这一过程控制30min-40min，控制温度为15-16℃，搅拌速度控制为215r/min；当头孢曲松钠滤液刚出现结晶时停止搅拌，加入头孢曲松钠晶体，静置5-10min，再继续滴加溶析剂并不断搅拌，此时控制溶析剂的滴加速度为600微升/min，以此速度恒速滴加10-15min，之后再提高滴加速度到720微升/min，整个过程搅拌速度控制为208r/min，这个过程控制温度为17-20℃，待晶体完全析出后，真空抽滤后在38-42℃真空干燥得头孢曲松钠晶体；溶析剂为丙酮；
将头孢曲松钠晶体分装进行分针装样得注射用头孢曲松钠。
按重量计，所述头孢曲松钠粗品的质量份数为40份，加入的头孢曲松钠晶体的质量份数为1.0份。
溶析剂为丙酮、异丙酮或者乙醇中的一种。
按体积计，溶析剂的体积份数为650份，无菌水的体积份数为55份。
前述头孢曲松钠晶体的收率为93.62%。
实施例4
将头孢曲松钠粗品加入无菌水中进行溶解完全后，再加入活性炭进行脱色，脱色后进行真空抽滤，用滤纸滤去活性炭，再用膜过滤除去头孢曲松钠粗品上的杂质，过滤时用体积比为1:2-6的水-丙酮溶液洗涤得头孢曲松钠粗品滤液；
将头孢曲松钠滤液边搅拌边滴加部分溶析剂，这一过程控制30min-40min，控制温度为15-16℃，搅拌速度控制为214r/min；当头孢曲松钠滤液刚出现结晶时停止搅拌，加入头孢曲松钠晶体，静置5-10min，再继续滴加溶析剂并不断搅拌，此时控制溶析剂的滴加速度为650微升/min，以此速度恒速滴加10-15min，之后再提高滴加速度到720微升/min，整个过程搅拌速度控制为210r/min，这个过程控制温度为17-20℃，待晶体完全析出后，真空抽滤后在38-42℃真空干燥得头孢曲松钠晶体；溶析剂为丙酮；
将头孢曲松钠晶体分装进行分针装样得注射用头孢曲松钠。
按重量计，所述头孢曲松钠粗品的质量份数为60份，加入的头孢曲松钠晶体的质量份数为0.6份。
按体积计，溶析剂的体积份数为800份，无菌水的体积份数为50份。
前述头孢曲松钠晶体的收率为92.5%。
附图1是粒径大小分布图。从图中可以看到，背景技术中的晶体大小分布范围较宽，且粒度大小较本发明的实施例小，说明了本发明的创新点所在。
如上所述，可较好的实现本发明。

Claims (4)

1.注射用头孢曲松钠的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将头孢曲松钠粗品加入无菌水中进行溶解完全后，再加入活性炭进行脱色，脱色后进行真空抽滤，用滤纸滤去活性炭，再用膜过滤除去头孢曲松钠粗品上的杂质，过滤时用体积比为1:2-6的水-丙酮溶液洗涤得头孢曲松钠粗品滤液；
将头孢曲松钠滤液边搅拌边滴加部分溶析剂，这一过程控制30min-40min，控制温度为15-16℃，搅拌速度控制为210-218r/min；当头孢曲松钠滤液刚出现结晶时停止搅拌，加入头孢曲松钠晶体，静置5-10min，再继续滴加溶析剂并不断搅拌，此时控制溶析剂的滴加速度为500-650微升/min，以此速度恒速滴加10-15min，之后再提高滴加速度到680-720微升/min，整个过程搅拌速度控制为205-210r/min，这个过程控制温度为17-20℃，待晶体完全析出后，真空抽滤后在38-42℃真空干燥得头孢曲松钠晶体；溶析剂为丙酮；
将头孢曲松钠晶体分装进行分针装样得注射用头孢曲松钠。
2.根据权利要求1所述的注射用头孢曲松钠的制备方法，其特征在于，按重量计，所述头孢曲松钠粗品的质量份数为30-60份，加入的头孢曲松钠晶体的质量份数为0.5-1.0份。
3.根据权利要求1所述的注射用头孢曲松钠的制备方法，其特征在于，、加入的头孢曲松钠晶体的粒度分布均匀。
4.根据权利要求1所述的注射用头孢曲松钠的制备方法，其特征在于，按体积计，溶析剂的体积份数为500-800份，无菌水的体积份数为50-60份。
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