CN104873466B

CN104873466B - 一种注射用头孢曲松钠粉针剂

Info

Publication number: CN104873466B
Application number: CN201510104263.1A
Authority: CN
Inventors: 贾全; 张文胜; 张剑楠; 刘树林; 蒋晓声; 张锁庆; 董伟昌; 魏宝军; 马亚松; 田洪年; 张立斌; 姜莉莉; 傅翠连
Original assignee: Hangzhou Guang Shengyu Pharmaceutical Technology Co Ltd; NCPC HEBEI HUAMIN PHARMA CO Ltd
Current assignee: Hangzhou Guang Shengyu Pharmaceutical Technology Co Ltd; NCPC HEBEI HUAMIN PHARMA CO Ltd
Priority date: 2015-03-10
Filing date: 2015-03-10
Publication date: 2018-05-22
Anticipated expiration: 2035-03-10
Also published as: CN104873466A

Abstract

本发明公开了一种注射用头孢曲松钠粉针剂，通过以下步骤制备：(1)在20℃下，称取头孢曲松钠粗品原料，加水，搅拌溶解，加入活性炭，脱色后过滤，混合溶媒洗涤；(2)华北制药河北华民药业有限责任公司应用粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术，在15℃下，搅拌速度为300转/min下，按流加速率表加入溶析剂丙酮；(3)抽滤，用丙酮洗涤滤饼，将滤饼放入真空干燥箱中，在30‑40℃下真空干燥；(4)进行不同规格的制剂分装，控制环境温湿度为20～24℃，湿度小于40％，得到注射用头孢曲松钠。通过该制备方法制得的头孢曲松钠相对于传统工艺，具有杂质少、稳定性高等优点。

Description

一种注射用头孢曲松钠粉针剂

技术领域

本发明涉及一种注射用头孢曲松钠粉针剂，属于医药技术领域。

背景技术

头孢曲松钠又称头孢三嗪，是新型、长效、广谱的第三代半合成头孢菌素，属于β-内酰胺类抗生素，通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥杀菌作用。对大多数革兰阳性菌和阴性菌都有强大抗菌活性，抗菌谱包括绿脓杆菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、流感嗜血杆菌、产气肠细菌、变形杆菌属、双球菌属及金葡菌等。临床主要用于敏感菌感染的脑膜炎、肺炎、皮肤软组织感染、腹膜炎、泌尿***感染、淋病、肝胆感染、外科创伤，败血症及生殖器感染等。

头孢曲松钠分子式C₁₈H₁₆N₈Na₂O₇S₃·3.5H₂O，分子量为661.59，结构式如下：

其化学名称为[6R[6α,7β(Z)]]-3-[[(1,2,5,6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-1,2,4-三嗪-3-基)硫代]甲基]-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐三倍半水合物。

1969年，瑞士Roche公司开始从事头孢菌素结构与生物活性的研究，在1978年首次发现并合成了头孢曲松钠，代号为Ro-13-9904。日本于1978年也开始了头孢曲松钠的基础研究，并于1980年11月和1981年6月先后进行了第Ⅰ、Ⅱ期临床试验。20世纪80年代初，四川抗菌素工业研究所及东北制药总厂率先在国内展开头孢曲松钠的基础研究和试制，历经数年攻关，于九十年代初成功地实现了工业化生产。

头孢曲松钠的工业结晶过程面临产品平均粒度小，粒度分布不均一等现象，而由于粒度偏小导致的聚结是引发头孢曲松钠结晶产品质量不合格的重要因素之一。由此可见，工业结晶过程中产品粒度分布的控制具有非常重要的实际意义。

华北制药河北华民药业有限责任公司***研究了头孢曲松钠产品形态学特征，建立了晶体形态优化方法学，使用耦合结晶新技术实现了分子有序组装与规则排列。并开发先进的设备，优化装置的构型和内部尺寸，以达到优良的流体力学性能，保证产品晶形完美，粒度分布均匀。由于耦合结晶过程多工艺参数的相互影响，而且耦合结晶器的大型化，将给流程的计算机控制带来明显大滞后影响，针对以上控制难点，利用BACH***，并开发自适应模糊控制算法软件，解决大滞后效应和多变量关联的影响，保证耦合结晶流程的操作稳定性；充分实现自动化和操作准确化，减少人为误差。考虑到头孢类产品生产过程的共性为实现资源共享，充分实现设备最大化经济化生产，降低产品成本，开发先进的柔性生产技术也是本项目的关键。从原料到最终产品整个过程的每个环节均进行了优化，使用先进的技术、设备以及控制和管理***，保证整个生产过程达到国际先进水平。

头孢曲松钠的稳定性较差，对热、偏酸环境、偏碱环境均不稳定，表现在外观易变色、含量降低、出现降解产物等问题，出现的原因可能是结晶中夹杂部分杂质、晶型中残留溶媒等原因。

解决这个问题必须研发新型耦合结晶关键生产技术，以优化溶剂配比、温度、时间、压力、PH值等过程工艺参数，使结晶在适合的条件下进行，从而保证产品的质量。

发明内容

本发明目的是提供一种注射用头孢曲松钠粉针剂的制备方法，采用新型耦合结晶关键生产技术，使制得的注射用头孢曲松钠粉体达到优良的流体力学性能，晶形完美，粒度分布均匀，色级、澄清度、纯度及稳定性较大提高。

为实现上述目的，本发明提供了一种注射用头孢曲松钠粉针剂，通过以下步骤制备：

(1)在20℃下，称取头孢曲松钠粗品原料，加入蒸馏水，搅拌溶解，加入活性炭，脱色后过滤，用丙酮和水的混合溶媒洗涤滤渣、滤瓶，滤液进入结晶瓶中。

(2)在15℃下，搅拌速度为300转/min下，按下表流加速率加入溶析剂丙酮：

时间(min)	滴加速度(ml/min)
		0-10	0.2-0.3
10-30	0
		30-60	0.6-0.8
60-90	0.9-1.1
		90-130	1.1-1.3
130-210	3.0-3.2
		210-250	3.6-3.8
250-270	0

(3)抽滤，用丙酮洗涤滤饼，将滤饼放入真空干燥箱中，在30-40℃下真空干燥、称重，无菌分装。

优选地，步骤(1)中，头孢曲松钠粗品的配制浓度不大于0.4g/ml。

优选地，步骤(1)中，混合溶媒丙酮和水的体积比为1～5:1。

优选地，步骤(1)中，混合溶媒丙酮和水的体积比为1～3:1。

优选地，步骤(2)中，按下表流加速率加入溶析剂丙酮：

时间(min)	滴加速度(ml/min)
		0-10	0.2-0.3
10-30	0
		30-60	0.7-0.8
60-90	1-1.1
		90-130	1.2-1.3
130-210	3.1-3.2
		210-250	3.7-3.8
250-270	0

优选地，步骤(2)中，按下表流加速率加入溶析剂丙酮：

时间(min)	滴加速度(ml/min)
		0-10	0.25
10-30	0
		30-60	0.8
60-90	1
		90-130	1.25
130-210	3.15
		210-250	3.75
250-270	0

优选地，步骤(3)中，真空干燥箱温度为35～40℃。

与传统工艺制得的头孢曲松钠相比，本发明制得的头孢曲松钠杂质少，原料中残留溶媒少从而稳定性高等优点。

附图说明

图1是本发明实施例1制备的头孢曲松钠的显微镜图；

具体实施方式

实施例1

(1)在20℃下，准确称量30g的头孢曲松钠粗品原料，加入50mL的蒸馏水，开搅拌，约10-15分钟完全溶解，然后加入3g活性炭，脱色30分钟，过滤，用60ml体积比为(丙酮：水＝3:1)的混合溶媒洗涤滤渣、滤瓶2次，滤液进入结晶瓶中。

时间(min)	丙酮速度(ml/min)
		0-10	0.21
10-30	0
		30-60	0.8
60-90	1
		90-130	1.1
130-210	3.1
		210-250	3.6
250-270	0

(3)结晶完毕后进行抽滤，用20ml*3次丙酮洗涤滤饼，将滤饼放入真空干燥箱中，真空干燥箱温度在40℃，真空干燥、称重，分装。

实施例2

(1)在20℃下，准确称量30g的头孢曲松钠粗品原料，加入50mL的蒸馏水，开搅拌，约10-15分钟完全溶解，然后加入3g活性炭，脱色30分钟，过滤，用60ml体积比为(丙酮：水＝2:1)的混合溶媒洗涤碳、滤瓶2次，滤液进入结晶瓶中。

时间(min)	丙酮速度(ml/min)
		0-10	0.25
10-30	0
		30-60	0.8
60-90	1
		90-130	1.25
130-210	3.15
		210-250	3.75
250-270	0

(3)过滤洗涤干燥，结晶完毕后进行抽滤，用20ml*3次丙酮洗涤滤饼，将滤饼放入真空干燥箱中，真空干燥箱温度在35℃，真空干燥、称重，分装。

实施例3

(1)在20℃下，准确称量30g的头孢曲松钠粗品原料，加入50mL的蒸馏水，开搅拌，约10-15分钟完全溶解，然后加入3g活性炭，脱色30分钟，过滤，用60ml体积比为(丙酮：水＝2:1)的混合溶媒洗涤滤渣、滤瓶2次，滤液进入结晶瓶中。

时间(min)	丙酮速度(ml/min)
		0-10	0.3
10-30	0
		30-60	0.7
60-90	1.1
		90-130	1.25
130-210	3.1
		210-250	3.8
250-270	0

(3)结晶完毕后进行抽滤，用20ml*3次丙酮洗涤滤饼，将滤饼放入真空干燥箱中，真空干燥箱温度在35℃，真空干燥、称重，分装。

实施例4：

按照上述实例工业化生产的无菌头孢曲松钠，分别取0.05kg清洁脱包后送入B级的分装间，在A级层流下采用气流分装机将原药按照不同的包装规格(0.25g/瓶、0.5g/瓶、1.0g/瓶、2.0g/瓶)分装在灭菌小瓶中，控制环境温湿度为20～24℃，湿度小于40％，得到注射用头孢曲松钠粉针制剂。

与传统技术相比，本技术生产的头孢曲松钠晶体型态均一，显微镜下有明显的颗粒，晶形粗大，如图1所示。

头孢曲松钠属于过敏反应较高的产品，而本技术生产的头孢曲松钠在致敏源上有很大改善，其中2-巯基苯并噻唑能控制在很低标准甚至未检测到，而国内同类生产厂家基本上都能检测到；

头孢曲松钠色级均能控制在3#以下，含量能达到93％以上，处于领先水平；单一杂质能控制在0.2％以下，而且产品中杂质个数少，一般只有1到2个。

将上述实施例与传统工艺生产的头孢曲松钠粉针剂模拟上市包装，在温度40℃，相对湿度75％条件下放置6个月，分别于第1、2、3、6月取样，考察外观性状、色级、含量、有关物质等项目，并与0天结果比较。

试验结果见下表所示：

从上述加速试验结果可以看出，采用本发明的注射用头孢曲松钠粉针剂经加速试验6个月考察，各项指标未发生明显变化，而传统工艺则发生了显著的变化。因此本发明制备的头孢曲松钠的稳定性要高于传统技术。

以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术人员无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。

Claims

1.一种注射用头孢曲松钠粉针剂，其特征在于，所述注射用头孢曲松钠粉针剂通过以下步骤制备：

(1)在20℃下，称取头孢曲松钠粗品原料，加入蒸馏水，搅拌溶解，加入活性炭，脱色后过滤，用丙酮和水的混合溶媒洗涤滤渣、滤瓶，滤液进入结晶瓶中；

(3)抽滤，用丙酮洗涤滤饼，将滤饼放入真空干燥箱中，在30-40℃下真空干燥、称重，无菌分装；

(4)进行不同规格的制剂分装，控制环境温湿度为20～24℃，湿度小于40％，得到注射用头孢曲松钠粉针制剂；

所述步骤(1)中，所述头孢曲松钠粗品的配制浓度不大于0.4g/ml；

所述步骤(1)中，所述混合溶媒丙酮和水的体积比为1～5:1。

2.根据权利要求1所述的注射用头孢曲松钠粉针剂，其特征在于，所述步骤(1)中，所述混合溶媒丙酮和水的体积比为1～3:1。

3.根据权利要求1所述的注射用头孢曲松钠粉针剂，其特征在于，所述步骤(2)中，按下表流加速率加入溶析剂丙酮：

4.根据权利要求1所述的注射用头孢曲松钠粉针剂，其特征在于，所述步骤(2)中，按下表流加速率加入溶析剂丙酮：

5.根据权利要求1所述的注射用头孢曲松钠粉针剂，其特征在于，所述步骤(3)中，所述真空干燥箱温度为35～40℃。