CN104177301A - 一种右丙亚胺的制备方法 - Google Patents

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CN104177301A CN201310192427.1A CN201310192427A CN104177301A CN 104177301 A CN104177301 A CN 104177301A CN 201310192427 A CN201310192427 A CN 201310192427A CN 104177301 A CN104177301 A CN 104177301A
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Abstract

本发明涉及一种右丙亚胺的制备方法。针对目前右丙亚胺合成路线的复杂性、成本高、反应温度高、收率低、后处理比较繁琐、生产周期长等各种问题，本发明提供了一种简单的、高效的右丙亚胺的制备方法，从(S)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐或者(S)-1,2-二氨基丙烷出发，仅需两步就能得到粗品最高纯度为99.46%的右丙亚胺，再经过简单重结晶就可以得到高达99.96%的纯品。本发明操作简单、温度适宜，不仅极大的缩短了合成工艺周期，而且对产品的收率、纯度也有了极大的提高。

Description

一种右丙亚胺的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体的说是涉及抗肿瘤药物的合成领域，更为具体的说是涉及一种简单的、高效的右丙亚胺的制备方法。
背景技术
右丙亚胺（Dexrazoxane）化学名为(S)-(+)-4,4’-(1-甲基-1,2-乙二基)-双-2,6-哌嗪二酮，结构如式-I所示：
右丙亚胺是丙亚胺（razoxane）的d-异构体，又名右雷佐生或得拉唑沙，是螯合剂乙二胺四乙酸的亲脂性衍生物，在临床上用作化学保护剂，主要用于预防蒽环类药物诱发的心脏毒性。蒽环类药物引起心脏毒性的机理主要是由于蒽环类药物与铁在形成稳定复合物过程中产生了活性氧，该活性氧对心肌膜发生脂质过氧化反应，损害心肌膜。右丙亚胺作为化疗药物的心脏保护剂，通过捕获自由铁和铁—蒽环类复合物中的铁，减少了对心肌组织产生毒性作用的氧自由基的生成而降低蒽环类药物心脏毒性。右丙亚胺（Dexrazoxane）由美国的Chiron公司开发，1992年首先在意大利上市，1995年FDA批准在美国上市。目前，右丙亚胺是临床上唯一用于减轻蒽环类抗肿瘤药物诱发心脏毒性的保护剂。
Witiak等在J.Med.Chem.1977:630中报道了，用四乙酸甲酯的盐酸盐与过量的氨及甲醇钠在甲醇中环合。虽然此方法有一定的优势，但此种方法不仅收率低，且条件苛刻，不易工业化。
CN101563329A公开了在氨和甲酰胺存在下，四乙酸烷基酯环化制备右丙亚胺的方法。该方法在生产需要使用氨气，这对生产过程中的人员防护、尾气处理等都有着比较高的要求，不易工业化。
发明内容
本发明的目的在于提供一种简单的、高效的右丙亚胺的制备方法。本发明针对目前右丙亚胺的合成路线复杂、成本高、反应条件苛刻、收率低、产品纯度低等存在的问题，提出了一种操作简单、路线短、反应温和、条件容易控制、成本低、收率高且稳定、粗品及纯品纯度均很高的右丙亚胺的合成工艺。经本发明方法制备的粗品右丙亚胺即为纯白色粉末，粗品纯度最高可达99.46%，精制的纯品纯度更可达99.96%。可以说本发明不但在生产成本上有了极大的降低，而且在收率和产品的纯度上都有了极大的提高。
本发明提供了一种制备右丙亚胺的方法，其步骤为：
(a)式-II化合物与甲酰胺在碱性溶剂中反应，过滤得到第一固体；
(b)第一固体在醚类溶剂中酸化，过滤得含右丙亚胺的第二固体；
R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基；优选为甲基。
作为上述制备右丙亚胺的方法的优选，本发明还进一步公开了步骤(a)中的以下优选条件，当然同样可以根据需要单独地、不排斥地选择其中的一个或者多个优选条件，其具体如下：
优选地所述碱性溶剂中溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种；更优选地为四氢呋喃和/或二氧六环；最优选为二氧六环；
优选地所述碱性溶剂中碱选自氢化钠、氢化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或多种；更优选地选自氢化钠、氢化钾、甲醇钠或甲醇钾中的一种或多种；最优选地为氢化钠；
优选地反应温度为25～80℃；
优选地反应时间为24～72小时；
优选地式-II化合物与甲酰胺之间的摩尔比为1：（2～10）；
优选地式-II化合物与碱之间的摩尔比为1：（2～12）；
优选地式-II化合物在反应体系中的浓度为0.1～0.5mol/L。
作为上述制备右丙亚胺的方法的优选，本发明还进一步公开了步骤(b)中的以下优选条件，当然同样可以根据需要单独地、不排斥地选择其中的一个或者多个优选条件，其具体如下：
优选地所述醚类溶剂选自R1-O-R2中的一种或多种；R1、R2独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；更优选地醚类溶剂选自异丙醚、甲基叔丁基醚、***中的一种或多种；
优选地所述酸化使用的酸为无机酸和/或有机酸；所述酸化使用的酸选自甲酸、乙酸、苯甲酸、乙二酸、丁二酸中的一种或多种；
优选地所述酸化是将pH调节至5～8，更优选地为6～8，最优选地为7。
作为上述制备右丙亚胺的方法的优选，本发明还进一步公开了含右丙亚胺的第二固体纯化获得右丙亚胺粗品的步骤：
(c)第二固体加入有机溶剂中，加热，搅拌，过滤得第三滤液；
(d)第三滤液浓缩后，加入醇类溶剂，析出固体，过滤，干燥，得右丙亚胺粗品。
作为上述含右丙亚胺的第二固体纯化获得右丙亚胺粗品的方法的优选，本发明还进一步公开了以下优选条件，当然同样可以根据需要单独地、不排斥地选择其中的一个或者多个优选条件，其具体如下：
优选地步骤(c)中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种；更优选地为四氢呋喃和/或二氧六环；最优选为二氧六环；进一步优选地所述有机溶剂的用量为步骤(a)中碱性溶剂中所述溶剂体积的1～10倍；更优选地为1.5～8倍；
优选地步骤(c)中所述加热的温度为40～50℃；
优选地步骤(c)中所述搅拌时间为为10～90min；更优选为20～50min，最优选地为30min；
优选地步骤(d)中所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或多种；
优选地步骤(d)获得的右丙亚胺粗品中右丙亚胺的质量百分数不低于95%。
作为上述制备右丙亚胺的方法的优选，本发明还进一步公开了右丙亚胺粗品纯化获得质量百分数不低于99%的右丙亚胺的方法：将右丙亚胺粗品加入到二氧六环中加热回流，冷却至室温，过滤分离析出的固体，所述固体干燥后得质量百分数不低于99%的右丙亚胺。
本发明同时还提供了一种式-II化合物的制备方法：式-II化合物由(S)-1,2-二氨基丙烷或其盐酸盐与式-III化合物在含有碳酸钾和/或磷酸钾的乙腈中反应后，经后处理步骤得到；
优选地所述(S)-1,2-二氨基丙烷或其盐酸盐与式-III化合物之间的摩尔比为1：（5～15）；
优选地所述(S)-1,2-二氨基丙烷或其盐酸盐与碳酸钾和/或磷酸钾之间的摩尔比为1：（8～12）；
优选地反应温度为25～50℃，更优选地为50℃；
优选反应时间为4～168小时；
制备式-II化合物时，原料(S)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐或者(S)-1,2-二氨基丙烷，在技术效果上是等效的，在应用过程中，更优选使用(S)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐。
优选地，从反应体系中分离式-II化合物的后处理步骤为：反应物过滤，将滤液浓缩，用酸化试剂A酸化，用石油醚洗涤，再碱化试剂B碱化，用有机溶剂C萃取，干燥，过滤，将滤液浓缩得式-II化合物；
优选地所述酸化试剂A为12%的HCl溶液；
优选地所述石油醚的沸程为60～90℃；
所优选地述碱化试剂B选自碳酸钾、碳酸钠、15%的NaOH溶液中的一种或多种；
优选地所述有机溶剂C选自乙酸乙酯、二氯甲烷、***中的一种或多种。
作为本发明的一个优选方案，本发明还提供了R为甲基时制备右丙亚胺的一种优选方法，具体包括以下步骤：
(a)将(S)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐或者(S)-1,2-二氨基丙烷与溴乙酸甲酯在碱性溶剂中，在25～50℃条件下反应4～168小时，过滤，将滤液浓缩，用酸化试剂A酸化，用石油醚洗涤，再碱化试剂B碱化，用有机溶剂C萃取，干燥，过滤，将滤液浓缩得(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯。
(b)将(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯与甲酰胺，在适宜的反应浓度下，25～80℃的碱性溶剂中反应24～72小时，过滤后将滤饼加入到醚类溶剂中酸化，再过滤，将滤饼加入到有机溶剂D中，在加热条件下搅拌10～90min，再过滤，浓缩滤液后加入少量醇类溶剂，有固体析出，过滤，收集滤饼，干燥得粗品右丙亚胺。将所得粗品加入到二氧六环中加热回流，冷却至室温后结晶析出，过滤，干燥后得纯品右丙亚胺。
具体合成路线如下：
优选地，所述步骤(a)单独地、不排斥地具有以下一种或者几种优选条件：
所述碱性溶剂中的碱选自碳酸钾、磷酸钾中的一种或两种，优选为碳酸钾；
所述碱性溶剂中的溶剂为乙腈；
所述酸化试剂A为12%的HCl溶液；
所述石油醚的沸程为60～90℃；
所述碱化试剂B选自碳酸钾、碳酸钠、15%的NaOH溶液中的一种或多种；
所述有机溶剂C选自乙酸乙酯、二氯甲烷、***中的一种或多种；
所述(S)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐或者(S)-1,2-二氨基丙烷与溴乙酸甲酯之间的摩尔比为1：（5～15）；
所述(S)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐或者(S)-1,2-二氨基丙烷与碱之间的摩尔比为1：（8～12）；
所述反应温度优选为50℃。
在步骤(a)中所用的起始原料(S)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐或者(S)-1,2-二氨基丙烷，在技术效果上是等效的，在应用过程中，更优选使用(S)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐。
所述步骤(b)独地、不排斥地具有以下一种或者几种优选条件：
所述碱性溶剂中的碱选自氢化钠、氢化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或几种；优选地选自氢化钠、氢化钾、甲醇钠或甲醇钾中的一种或多种；最优选优选为氢化钠；
所述碱性溶剂中的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种；优选地为为四氢呋喃和/或二氧六环；最优选为二氧六环；
所述醚类溶剂选自R1-O-R2中的一种或多种；R1、R2独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；所述醚类溶剂选自异丙醚、甲基叔丁基醚、***中的一种或几种；
优选地所述酸化使用的酸为无机酸和/或有机酸；所述酸化使用的酸选自甲酸、乙酸、苯甲酸、乙二酸、丁二酸中的一种或多种；优选地所述酸化是将pH调节至5～8，更优选地为6～8，最优选地为7；
所述有机溶剂D选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种；更优选地为为四氢呋喃和/或二氧六环；最优选为二氧六环；进一步优选地有机溶剂D的用量为步骤(a)中碱性溶剂中所述溶剂体积的1～10倍；更优选地为1.5～8倍；
所述加热温度为40～50℃；
所述搅拌时间为10～90min，优选为20～50min，更优选为30min；
所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或多种；
所述(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯与甲酰胺之间的摩尔比为1：（2～10）；
所述(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯与碱之间的摩尔比为1：（2～12）；
所述(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯的反应浓度为0.1～0.5mol/L。
与现有的技术相比，通过本发明所公开的技术方案从(S)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐或者(S)-1,2-二氨基丙烷出发，仅需两步就能得到高纯度的右丙亚胺，不仅缩短了生产周期，而且减少了生产成本。同时，通过本发明所公开的技术方案，避免了高温度、长周期、高毒性等不利的反应条件，和低收率、低纯度等不易克服的困难，使得本合成工艺对环境的友好度增强，对原料的利用率提高，对资源的浪费减少，更加适合于现代医药的发展要求，更加适应于现代社会的和谐可持续发展。
综上所述，采用本发明所公开的技术方案，使得具有低温度、高收率、高纯度、低毒性、低成本、短周期、易操作、易工业化等优势的合成工艺，拥有更高的应用价值和发展前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明进行进一步的描述。应理解的是，以下实施例仅用于进一步说明本发明，而不是对本发明范围的限制。
实施例1：(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯的制备：
实施方案1.1
将(S)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐（500mg,3.4mmol,1eq）、溴乙酸甲酯（5202mg,34mmol,10eq）、碳酸钾（4692mg,34mmol,10eq）、乙腈（34mL,0.1M）分别加入到100mL单口瓶中，25℃反应24小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，加入HCl（15mL,12%）溶液酸化，用石油醚（15ml×2，60～90℃）洗涤，用饱和碳酸钠溶液调节pH至10，再用二氯甲烷（15ml×3）萃取，干燥后浓缩干，得粗产品(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯，粗产品收率55%。
实施方案1.2
将(S)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐（500mg,3.4mmol,1eq）、溴乙酸甲酯（5202mg,34mmol,10eq）、碳酸钾（4692mg,34mmol,10eq）、乙腈（34mL,0.1M）分别加入到100mL单口瓶中，25℃反应48小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，加入HCl（15mL,12%）溶液酸化，用石油醚（15ml×2，60～90℃）洗涤，用饱和碳酸钠溶液调节pH至10，再用二氯甲烷（15ml×3）萃取，干燥后浓缩干，得粗产品(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯，粗产品收率68%。
实施方案1.3
将(S)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐（500mg,3.4mmol,1eq）、溴乙酸甲酯（5202mg,34mmol,10eq）、碳酸钾（4692mg,34mmol,10eq）、乙腈（34mL,0.1M）分别加入到100mL单口瓶中，25℃反应72小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，加入HCl（15mL,12%）溶液酸化，用石油醚（15ml×2，60～90℃）洗涤，用饱和碳酸钠溶液调节pH至10，再用二氯甲烷（15ml×3）萃取，干燥后浓缩干，得粗产品(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯，粗产品收率81%。
实施方案1.4
将(S)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐（500mg,3.4mmol,1eq）、溴乙酸甲酯（5202mg,34mmol,10eq）、碳酸钾（4692mg,34mmol,10eq）、乙腈（34mL,0.1M）分别加入到100mL单口瓶中，25℃反应168小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，加入HCl（15mL,12%）溶液酸化，用石油醚（15ml×2，60～90℃）洗涤，用饱和碳酸钠溶液调节pH至10，再用二氯甲烷（15ml×3）萃取，干燥后浓缩干，得粗产品(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯，粗产品收率81%。
实施方案1.5
将(S)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐（500mg,3.4mmol,1eq）、溴乙酸甲酯（2601mg,17mmol,5eq）、碳酸钾（4692mg,34mmol,10eq）、乙腈（34mL,0.1M）分别加入到100mL单口瓶中，25℃反应24小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，加入HCl（15mL,12%）溶液酸化，用石油醚（15ml×2，60～90℃）洗涤，用饱和碳酸钠溶液调节pH至10，再用二氯甲烷（15ml×3）萃取，干燥后浓缩干，得粗产品(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯，粗产品收率32%。
实施方案1.6
将(S)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐（500mg,3.4mmol,1eq）、溴乙酸甲酯（7803mg,51mmol,15eq）、碳酸钾（4692mg,34mmol,10eq）、乙腈（34mL,0.1M）分别加入到100mL单口瓶中，25℃反应24小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，加入HCl（15mL,12%）溶液酸化，用石油醚（15ml×2，60～90℃）洗涤，用饱和碳酸钠溶液调节pH至10，再用二氯甲烷（15ml×3）萃取，干燥后浓缩干，得粗产品(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯，粗产品收率57%。
实施方案1.7
将(S)-1,2-二氨基丙烷（250mg,3.4mmol,1eq）、溴乙酸甲酯（5202mg,34mmol,10eq）、碳酸钾（4692mg,34mmol,10eq）、乙腈（34mL,0.1M）分别加入到100mL单口瓶中，25℃反应24小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，加入HCl（15mL,12%）溶液酸化，用石油醚（15ml×2，60～90℃）洗涤，用饱和碳酸钠溶液调节pH至10，再用二氯甲烷（15ml×3）萃取，干燥后浓缩干，得粗产品(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯，粗产品收率55%。
实施方案1.8
将(S)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐（500mg,3.4mmol,1eq）、溴乙酸甲酯（5202mg,34mmol,10eq）、磷酸钾（5202mg,34mmol,10eq）、乙腈(34mL,0.1M）分别加入到100mL单口瓶中，25℃反应24小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，加入HCl（15mL,12%）溶液酸化，用石油醚（15ml×2，60～90℃）洗涤，用饱和碳酸钠溶液调节pH至10，再用二氯甲烷（15ml×3）萃取，干燥后浓缩干，得粗产品(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯，粗产品收率47%。
实施方案1.9
将(S)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐（500mg,3.4mmol,1eq）、溴乙酸甲酯（5202mg,34mmol,10eq）、磷酸钾（5202mg,34mmol,10eq）、乙腈（34mL,0.1M）分别加入到100mL单口瓶中，25℃反应168小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，加入HCl（15mL,12%）溶液酸化，用石油醚（15ml×2，60～90℃）洗涤，用饱和碳酸钠溶液调节pH至10，再用二氯甲烷（15ml×3）萃取，干燥后浓缩干，得粗产品(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯，粗产品收率73%。
实施方案1.10
将(S)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐（500mg,3.4mmol,1eq）、溴乙酸甲酯（2601mg,17mmol,5eq）、碳酸钾（4692mg,34mmol,10eq）、乙腈（34mL,0.1M）分别加入到100mL单口瓶中，50℃反应6小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，加入HCl（15mL,12%）溶液酸化，用石油醚（15ml×2，60～90℃）洗涤，用饱和碳酸钠溶液调节pH至10，再用二氯甲烷（15ml×3）萃取，干燥后浓缩干，得粗产品(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯，粗产品收率81%。
实施方案1.11
将(S)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐（500mg,3.4mmol,1eq）、溴乙酸甲酯（2601mg,17mmol,5eq）、碳酸钾（4692mg,34mmol,10eq）、乙腈（34mL,0.1M）分别加入到100mL单口瓶中，50℃反应4小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，加入HCl（15mL,12%）溶液酸化，用石油醚（15ml×2，60～90℃）洗涤，用饱和碳酸钠溶液调节pH至10，再用二氯甲烷（15ml×3）萃取，干燥后浓缩干，得粗产品(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯，粗产品收率81%。
实施方案1.12
将(S)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐（500mg,3.4mmol,1eq）、溴乙酸甲酯（2601mg,17mmol,5eq）、碳酸钾（4692mg,34mmol,10eq）、乙腈（11mL,0.3M）分别加入到100mL单口瓶中，50℃反应2小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，加入HCl（15mL,12%）溶液酸化，用石油醚（15ml×2，60～90℃）洗涤，用饱和碳酸钠溶液调节pH至10，再用二氯甲烷（15ml×3）萃取，干燥后浓缩干，得粗产品(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯，粗产品收率70%。
实施方案1.13
将(S)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐（500mg,3.4mmol,1eq）、溴乙酸甲酯（2601mg,17mmol,5eq）、碳酸钾（4692mg,34mmol,10eq）、乙腈（34mL,0.1M）分别加入到100mL单口瓶中，80℃反应4小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，加入HCl（15mL,12%）溶液酸化，用石油醚（15ml×2，60～90℃）洗涤，用饱和碳酸钠溶液调节pH至10，再用二氯甲烷（15ml×3）萃取，干燥后浓缩干，得粗产品(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯，粗产品收率74%。
实施方案1.14
将(S)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐（500mg,3.4mmol,1eq）、溴乙酸甲酯（2601mg,17mmol,5eq）、碳酸钾（3754mg,27.2mmol,8eq）、乙腈（11mL,0.3M）分别加入到100mL单口瓶中，50℃反应4小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，加入HCl（15mL,12%）溶液酸化，用石油醚（15ml×2，60～90℃）洗涤，用饱和碳酸钠溶液调节pH至10，再用二氯甲烷（15ml×3）萃取，干燥后浓缩干，得粗产品(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯，粗产品收率74%。
实施方案1.15
将(S)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐（500mg,3.4mmol,1eq）、溴乙酸甲酯（2601mg,17mmol,5eq）、碳酸钾（3754mg,27.2mmol,8eq）、乙腈（11mL,0.3M）分别加入到100mL单口瓶中，50℃反应5小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，加入HCl（15mL,12%）溶液酸化，用石油醚（15ml×2，60～90℃）洗涤，用饱和碳酸钠溶液调节pH至10，再用二氯甲烷（15ml×3）萃取，干燥后浓缩干，得粗产品(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯，粗产品收率68%。
实施方案1.16
将(S)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐（500mg,3.4mmol,1eq）、溴乙酸甲酯（2601mg,17mmol,5eq）、碳酸钾（5630mg,40.8mmol,12eq）、乙腈（11mL,0.3M）分别加入到100mL单口瓶中，50℃反应4小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，加入HCl（15mL,12%）溶液酸化，用石油醚（15ml×2，60～90℃）洗涤，用饱和碳酸钠溶液调节pH至10，再用二氯甲烷（15ml×3）萃取，干燥后浓缩干，得粗产品(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯，粗产品收率73%。
实施方案1.17
将(S)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐（500mg,3.4mmol,1eq）、溴乙酸甲酯（4162mg,27.2mmol,8eq）、碳酸钾（4692mg,34mmol,10eq）、乙腈（34mL,0.1M）分别加入到100mL单口瓶中，50℃反应4小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，加入HCl（15mL,12%）溶液酸化，用石油醚（15ml×2，60～90℃）洗涤，用饱和碳酸钠溶液调节pH至10，再用二氯甲烷（15ml×3）萃取，干燥后浓缩干，得粗产品(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯，粗产品收率81%。
实施方案1.18
将(S)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐（500mg,3.4mmol,1eq）、溴乙酸甲酯（5202mg,34mmol,10eq）、碳酸钾（4692mg,34mmol,10eq）、乙腈（34mL,0.1M）分别加入到100mL单口瓶中，50℃反应4小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，加入HCl（15mL,12%）溶液酸化，用石油醚（15ml×2，60～90℃）洗涤，用饱和碳酸钠溶液调节pH至10，再用二氯甲烷（15ml×3）萃取，干燥后浓缩干，得粗产品(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯，粗产品收率81%。
实施方案1.19
将(S)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐（500mg,3.4mmol,1eq）、溴乙酸甲酯（5202mg,34mmol,10eq）、碳酸钾（4692mg,34mmol,10eq）、乙腈（34mL,0.1M）分别加入到100mL单口瓶中，50℃反应6小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，加入HCl（15mL,12%）溶液酸化，用石油醚（15ml×2，60～90℃）洗涤，用饱和碳酸钠溶液调节pH至10，再用二氯甲烷（15ml×3）萃取，干燥后浓缩干，得粗产品(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯，粗产品收率83%。
实施例2：(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯的含量检测：
本发明提供的HPLC条件1为：
色谱柱：Kaseisorb LC ODS(4.6×150mmФ5μm)
洗脱剂：CH3CN:H2O=30:70
检测波长：210nm
流速：1.0mL/min
时间：20min
采用HPLC条件1，对实施例1中获得的(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯的含量进行检测，结果实验结果见表1：
表1(S)-12-二氨基丙烷-四乙酸甲酯的含量检测结果
实施例1方案序号 含量（%）
实施方案1.11 66
实施方案1.14 63
实施方案1.15 60
实施方案1.17 89
实施方案1.18 90
实施方案1.19 89
实施例3：右丙亚胺的制备：
将溶有(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯（2000mg,5.5mmol,1eq,0.1M）与甲酰胺（2475mg,55mmol,10eq）的二氧六环（18ml，经钠处理）溶液，室温下缓慢滴加到溶有氢化钠（2640mg,66mmol,12eq，有效成分60%*）的二氧六环（37ml，经钠处理）溶液中，在25℃氮气保护下反应24小时，反应结束。过滤，用无水***（20ml×2）洗涤，将滤饼加入到无水***（55ml）中，用甲酸调节pH至7，过滤，将滤饼加入到二氧六环（100ml，未经处理）中，50℃下搅拌30min，过滤，将滤液浓缩至干，加入少量甲醇（2～3ml）静置，析出固体，过滤，抽干，得粗品右丙亚胺，为白色粉末，粗品收率为31%。
*除特别注明，实施例3～19中所述氢化钠的有效成分为60%。
实施例4：右丙亚胺的制备：
将溶有(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯（2000mg,5.5mmol,1eq,0.1M）与甲酰胺（990mg,22mmol,4eq）的二氧六环（18ml，经钠处理）溶液，室温下缓慢滴加到溶有氢化钠（1080mg,27.5mmol,5eq）的二氧六环（37ml，经钠处理）溶液中，在25℃氮气保护下反应24小时，反应结束。过滤，用无水***（20ml×2）洗涤，将滤饼加入到无水***（55ml）中，用甲酸调节pH至7，过滤，将滤饼加入到二氧六环（100ml，未经处理）中，50℃下搅拌30min，过滤，将滤液浓缩至干，加入少量甲醇（2～3ml）静置，析出固体，过滤，抽干，得粗品右丙亚胺，为白色粉末，粗品收率为30%。
实施例5：右丙亚胺的制备：
将溶有(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯（2000mg,5.5mmol,1eq,0.3M）与甲酰胺（990mg,22mmol,4eq）的二氧六环（5ml，经钠处理）溶液，室温下缓慢滴加到溶有氢化钠（1080mg,27.5mmol,5eq）的二氧六环（13ml，经钠处理）溶液中，在25℃氮气保护下反应24小时，反应结束。过滤，用无水***（20ml×2）洗涤，将滤饼加入到无水***（55ml）中，用甲酸调节pH至7，过滤，将滤饼加入到二氧六环（100ml，未经处理）中，50℃下搅拌30min，过滤，将滤液浓缩至干，加入少量甲醇（2～3ml）静置，析出固体，过滤，抽干，得粗品右丙亚胺，为白色粉末，粗品收率为56%。
实施例6：右丙亚胺的制备：
将溶有(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯（2000mg,5.5mmol,1eq,0.4M）与甲酰胺（990mg,22mmol,4eq）的二氧六环（3ml，经钠处理）溶液，室温下缓慢滴加到溶有氢化钠（1080mg,27.5mmol,5eq）的二氧六环（10ml，经钠处理）溶液中，在25℃氮气保护下反应24小时，反应结束。过滤，用无水***（20ml×2）洗涤，将滤饼加入到无水***（55ml）中，用甲酸调节pH至7，过滤，将滤饼加入到二氧六环（100ml，未经处理）中，50℃下搅拌30min，过滤，将滤液浓缩至干，加入少量甲醇（2～3ml）静置，析出固体，过滤，抽干，得粗品右丙亚胺，为白色粉末，粗品收率为56%。
实施例7：右丙亚胺的制备：
将溶有(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯（2000mg,5.5mmol,1eq,0.3M）与甲酰胺（990mg,22mmol,4eq）的二氧六环（5ml，经钠处理）溶液，室温下缓慢滴加到溶有氢化钠（1080mg,27.5mmol,5eq）的二氧六环（13ml，经钠处理）溶液中，在25℃氮气保护下反应48小时，反应结束。过滤，用无水***（20ml×2）洗涤，将滤饼加入到无水***（55ml）中，用甲酸调节pH至7，过滤，将滤饼加入到二氧六环（100ml，未经处理）中，50℃下搅拌30min，过滤，将滤液浓缩至干，加入少量甲醇（2～3ml）静置，析出固体，过滤，抽干，得粗品右丙亚胺，为白色粉末，粗品收率为59%。
实施例8：右丙亚胺的制备：
将溶有(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯（2000mg,5.5mmol,1eq,0.3M）与甲酰胺（990mg,22mmol,4eq）的二氧六环（5ml，经钠处理）溶液，室温下缓慢滴加到溶有氢化钠（1080mg,27.5mmol,5eq）的二氧六环（13ml，经钠处理）溶液中，在25℃氮气保护下反应72小时，反应结束。过滤，用无水***（20ml×2）洗涤，将滤饼加入到无水***（55ml）中，用甲酸调节pH至7，过滤，将滤饼加入到二氧六环（100ml，未经处理）中，50℃下搅拌30min，过滤，将滤液浓缩至干，加入少量乙醇（2～3ml）静置，析出固体，过滤，抽干，得粗品右丙亚胺，为白色粉末，粗品收率为64%。
实施例9：右丙亚胺的制备：
将溶有(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯（2000mg,5.5mmol,1eq,0.3M）与甲酰胺（990mg,22mmol,4eq）的二氧六环（5ml，经钠处理）溶液，室温下缓慢滴加到溶有氢化钠（1320mg,33mmol,6eq）的二氧六环（13ml，经钠处理）溶液中，在25℃氮气保护下反应24小时，反应结束。过滤，用无水***（20ml×2）洗涤，将滤饼加入到无水***（55ml）中，用乙酸调节pH至7，过滤，将滤饼加入到二氧六环（100ml，未经处理）中，50℃下搅拌30min，过滤，将滤液浓缩至干，加入少量甲醇（2～3ml）静置，析出固体，过滤，抽干，得粗品右丙亚胺，为白色粉末，粗品收率为50%。
实施例10：右丙亚胺的制备：
将溶有(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯（2000mg,5.5mmol,1eq,0.3M）与甲酰胺（742mg,16.5mmol,3eq）的二氧六环（5ml，经钠处理）溶液，室温下缓慢滴加到溶有氢化钠（880mg,22mmol,4eq）的二氧六环（13ml，经钠处理）溶液中，在25℃氮气保护下反应24小时，反应结束。过滤，用无水***（20ml×2）洗涤，将滤饼加入到无水***（55ml）中，用甲酸调节pH至7，过滤，将滤饼加入到二氧六环（100ml，未经处理）中，50℃下搅拌30min，过滤，将滤液浓缩至干，加入少量甲醇（2～3ml）静置，析出固体，过滤，抽干，得粗品右丙亚胺，为白色粉末，粗品收率为50%。
实施例11：右丙亚胺的制备：
将溶有(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯（2000mg,5.5mmol,1eq,0.3M）与甲酰胺（1238mg,27.5mmol,5eq）的二氧六环（5ml，经钠处理）溶液，室温下缓慢滴加到溶有氢化钠（1320mg,33mmol,6eq）的二氧六环（13ml，经钠处理）溶液中，在25℃氮气保护下反应24小时，反应结束。过滤，用无水***（20ml×2）洗涤，将滤饼加入到无水***（55ml）中，用甲酸调节pH至7，过滤，将滤饼加入到二氧六环（100ml，未经处理）中，50℃下搅拌30min，过滤，将滤液浓缩至干，加入少量异丙醇（2～3ml）静置，析出固体，过滤，抽干，得粗品右丙亚胺，为白色粉末，粗品收率为56%。
实施例12：右丙亚胺的制备：
将溶有(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯（2000mg,5.5mmol,1eq,0.3M）与甲酰胺（990mg,22mmol,4eq）的二氧六环（5ml，经钠处理）溶液，室温下缓慢滴加到溶有氢化钠（880mg,22mmol,4eq）的二氧六环（13ml，经钠处理）溶液中，在25℃氮气保护下反应24小时，反应结束。过滤，用无水***（20ml×2）洗涤，将滤饼加入到无水***（55ml）中，用苯甲酸调节pH至7，过滤，将滤饼加入到二氧六环（100ml，未经处理）中，50℃下搅拌30min，过滤，将滤液浓缩至干，加入少量甲醇（2～3ml）静置，析出固体，过滤，抽干，得粗品右丙亚胺，为白色粉末，粗品收率为56%。
实施例13：右丙亚胺的制备：
将溶有(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯（2000mg,5.5mmol,1eq,0.4M）与甲酰胺（990mg,22mmol,4eq）的四氢呋喃（3ml，经钠处理）溶液，室温下缓慢滴加到溶有氢化钠（1080mg,27.5mmol,5eq）的二氧六环（10ml，经钠处理）溶液中，在25℃氮气保护下反应24小时，反应结束。过滤，用无水***（20ml×2）洗涤，将滤饼加入到无水***（55ml）中，用甲酸调节pH至7，过滤，将滤饼加入到四氢呋喃（100ml，未经处理）中，50℃下搅拌90min，过滤，将滤液浓缩至干，加入少量甲醇（2～3ml）静置，析出固体，过滤，抽干，得粗品右丙亚胺，为白色粉末，粗品收率为44%。
实施例14：右丙亚胺的制备：
将溶有(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯（2000mg,5.5mmol,1eq,0.3M）与甲酰胺（990mg,22mmol,4eq）的二氧六环（5ml，经钠处理）溶液，室温下缓慢滴加到溶有甲醇钠（1485mg,27.5mmol,5eq）的二氧六环（13ml，经钠处理）溶液中，在25℃氮气保护下反应24小时，反应结束。过滤，用无水***（20ml×2）洗涤，将滤饼加入到无水***（55ml）中，用甲酸调节pH至7，过滤，将滤饼加入到二氧六环（100ml，未经处理）中，50℃下搅拌30min，过滤，将滤液浓缩至干，加入少量甲醇（2～3ml）静置，析出固体，过滤，抽干，得粗品右丙亚胺，为白色粉末，粗品收率为28%。
实施例15：右丙亚胺的制备：
将溶有(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯（2000mg,5.5mmol,1eq,0.4M）与甲酰胺（990mg,22mmol,4eq）的二氧六环（3ml，经钠处理）溶液，室温下缓慢滴加到溶有氢化钠（1080mg,27.5mmol,5eq）的二氧六环（10ml，经钠处理）溶液中，在50℃氮气保护下反应24小时，反应结束。过滤，用无水***（20ml×2）洗涤，将滤饼加入到无水***（55ml）中，用甲酸调节pH至7，过滤，将滤饼加入到二氧六环（100ml，未经处理）中，50℃下搅拌30min，过滤，将滤液浓缩至干，加入少量甲醇（2～3ml）静置，析出固体，过滤，抽干，得粗品右丙亚胺，为白色粉末，粗品收率为60%。
实施例16：右丙亚胺的制备：
将溶有(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯（2000mg,5.5mmol,1eq,0.3M）与甲酰胺（990mg,22mmol,4eq）的二氧六环（5ml，经钠处理）溶液，室温下缓慢滴加到溶有氢化钠（880mg,22mmol,4eq）的二氧六环（13ml，经钠处理）溶液中，在80℃氮气保护下反应24小时，反应结束。过滤，用无水***（20ml×2）洗涤，将滤饼加入到无水***（55ml）中，用甲酸调节pH至7，过滤，将滤饼加入到二氧六环（100ml，未经处理）中，50℃下搅拌30min，过滤，将滤液浓缩至干，加入少量甲醇（2～3ml）静置，析出固体，过滤，抽干，得粗品右丙亚胺，为白色粉末略带黄色，粗品收率为62%。
实施例17：右丙亚胺的制备：
将溶有(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯（2000mg,5.5mmol,1eq,0.3M）与甲酰胺（742mg,16.5mmol,3eq）的二氧六环（5ml，经钠处理）溶液，室温下缓慢滴加到溶有氢化钠（660mg,16.5mmol,3eq）的二氧六环（13ml，经钠处理）溶液中，在50℃氮气保护下反应24小时，反应结束。过滤，用无水***（20ml×2）洗涤，将滤饼加入到无水***（55ml）中，用甲酸调节pH至7，过滤，将滤饼加入到二氧六环（100ml，未经处理）中，50℃下搅拌30min，过滤，将滤液浓缩至干，加入少量甲醇（2～3ml）静置，析出固体，过滤，抽干，得粗品右丙亚胺，为白色粉末，粗品收率为66%。
实施例18：右丙亚胺的制备：
将溶有(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯（2000mg,5.5mmol,1eq,0.3M）与甲酰胺（619mg,13.8mmol,2.5eq）的二氧六环（5ml，经钠处理）溶液，室温下缓慢滴加到溶有氢化钠（552mg,13.8mmol,2.5eq）的二氧六环（13ml，经钠处理）溶液中，在50℃氮气保护下反应24小时，反应结束。过滤，用无水***（20ml×2）洗涤，将滤饼加入到无水***（55ml）中，用甲酸调节pH至7，过滤，将滤饼加入到二氧六环（100ml，未经处理）中，50℃下搅拌30min，过滤，将滤液浓缩至干，加入少量甲醇（2～3ml）静置，析出固体，过滤，抽干，得粗品右丙亚胺，为白色粉末，粗品收率为44%。
实施例19：右丙亚胺的制备：
将溶有(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯（2000mg,5.5mmol,1eq,0.3M）与甲酰胺（990mg,22mmol,4eq）的二氧六环（5ml，未经处理）溶液，室温下缓慢滴加到溶有氢化钠（880mg,22mmol,4eq）的二氧六环（13ml，未经处理）溶液中，在25℃氮气保护下反应72小时，反应结束。过滤，用无水***（20ml×2）洗涤，将滤饼加入到无水***（55ml）中，用甲酸调节pH至7，过滤，将滤饼加入到二氧六环（100ml，未经处理）中，50℃下搅拌30min，过滤，将滤液浓缩至干，加入少量甲醇（2～3ml）静置，析出固体，过滤，抽干，得粗品右丙亚胺，为白色粉末，粗品收率为62%。
实施例20：右丙亚胺的纯化：
将粗品右丙亚胺（2000mg）加入到二氧六环中（6～7ml）中，加热溶解，冷却结晶，过滤，得到精制的白色固体，减压真空50℃干燥3小时，得到1450～1650mg高纯度右丙亚胺（纯度为99.89～99.99%）。
实施例21：右丙亚胺粗品的纯度检测：
本发明提供的HPLC条件2为：
色谱柱：Eclipse XDB-C18(4.6×150mmФ5μm)
洗脱剂：MeOH:0.01mol/L K2PO4=15:85
检测波长：208nm
流速：1.0mL/min
时间：20min
采用HPLC条件2，对制备得的右丙亚胺粗品进行检测，实验结果见表2：
表2右丙亚胺粗品的纯度检测结果
实施例序号 纯度（%）
5 96.91
6 96.27
7 96.98
17 99.46
以上分析数据证明，按照本发明方法得到的右丙亚胺粗品收率最高可达66%，粗品纯度均高于96%，最高可达99.46%，纯化后均高于99.89%。
右丙亚胺成品元素分析如下，分子式：C11H16N4O4；计算值：碳49.25%;氢6.01%;氮20.88%；实测值：碳48.89%;氢5.98%;氮20.70%。核磁数据如下：1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ11.05(s,1H),10.98(s,1H),3.43-3.27(m,8H),3.04(dd,J=13.3,6.6Hz,1H),2.59(dd,J=12.9,7.8Hz,1H),2.33(dd,J=13.0,6.1Hz,1H),0.89(d,J=6.5Hz,3H)；13C NMR(100MHz,d6-DMSO):δ172.40,171.87,57.93,55.59,53.87,51.75,12.98.
本发明方案所公开的技术手段，不仅限于上述所公开的技术手段，还包括由以上技术特征任意组合所组成的技术方案。
以上所述是本发明的具体实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和修饰，这些改进和修饰也视为本发的保护范围。

Claims (8)

1.一种制备右丙亚胺的方法，其步骤为：
（1），在碱性溶剂中和25～80℃时，式-II化合物、甲酰胺和碱反应24～72小时，过滤；
所述的式-II化合物、甲酰胺和碱的摩尔比为1：（2～10）：（2～12）；所述碱选自氢化钠、氢化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或它们的混合物；所述的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环中的一种或它们的混合溶剂：
(2)，步骤（1）的产物在醚类溶剂中酸化，产物经纯化处理；
R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基。
所述的醚类溶剂选自R1-O-R2中的一种或多种；R1、R2独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
所述的酸化是用酸将反应液pH调节至5～8；所述的酸为无机酸、有机酸或它们的混合酸；所述有机酸选自甲酸、乙酸、苯甲酸、乙二酸、丁二酸中的一种或它们的混合酸。
2.根据权利要求1所述的制备右丙亚胺的方法，其特征在于步骤(1)中所述的碱性溶剂选自四氢呋喃、二氧六环或它们的混合溶剂。
3.根据权利要求1所述的制备右丙亚胺的方法，其特征在于步骤（2）中所述的纯化是将反应产物在有机溶剂中重结晶。
4.根据权利要求3所述的制备右丙亚胺的方法，其特征在于所述的重结晶是反应产物在有机溶剂中，加热，搅拌，过滤，浓缩后，加入醇类溶剂，析出固体，过滤，干燥；
所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种；
所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的制备右丙亚胺的方法，其特征在于所述的纯化步骤中加热的温度为40～80℃，搅拌时间为为10～90min。
6.根据权利要求4所述的制备右丙亚胺的方法，其特征在于将干燥产物加入到二氧六环中加热回流，冷却至室温，过滤分离析出的固体。
7.根据权利要求1所述的制备右丙亚胺的方法，其特征在于所述式-II化合物由(S)-1,2-二氨基丙烷或其盐酸盐与式-III化合物在含有碳酸钾或磷酸钾的乙腈中，在25～50℃下，反应4～168小时，经后处理纯化步骤得到；
所述(S)-1,2-二氨基丙烷或其盐酸盐与式-III化合物的摩尔比为1：（5～15）；
所述(S)-1,2-二氨基丙烷或其盐酸盐与碳酸钾或磷酸钾的摩尔比为1：（8～12）。
8.根据权利要求7所述的制备右丙亚胺的方法，其特征在于所述后处理纯化步骤为：反应物过滤，浓缩，用酸化试剂A酸化，用石油醚洗涤，再碱化试剂B碱化，用有机溶剂C萃取，干燥，过滤，将滤液浓缩得式-II化合物；所述酸化试剂A为12%的HCl溶液；所述石油醚的沸程为60～90℃；所述碱化试剂B选自碳酸钾、碳酸钠或15%的NaOH溶液；所述有机溶剂C选自乙酸乙酯、二氯甲烷、***中的一种或它们的混合溶剂。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018107975A1 (zh) * 2016-12-13 2018-06-21 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种右丙亚胺的分析方法
CN108250094A (zh) * 2018-03-09 2018-07-06 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种哌嗪二酮类化合物的制备方法
CN113336661A (zh) * 2020-03-03 2021-09-03 南京正大天晴制药有限公司 一种四乙酸甲酯类化合物的制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008134630A1 (en) * 2007-04-30 2008-11-06 Apt Pharmaceuticals Dexrazoxane compounds for cardioprotection
EP2045235A1 (de) * 2007-10-02 2009-04-08 Loba Feinchemie AG Verfahren zur Herstellung von (S)-(+)-1,2-Diaminopropan-N,N,N',N'-tetraessigsäuretetraestern
CN101563329A (zh) * 2006-11-24 2009-10-21 西雅图斯精致医药研究有限公司 用于制备4，4’-（1-甲基-1，2-乙二基）-双-（2，6-哌嗪二酮）的新方法
CN102675227A (zh) * 2012-06-05 2012-09-19 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种高纯度右丙亚胺的制备方法
CN102952088A (zh) * 2012-06-26 2013-03-06 江苏奥赛康药业股份有限公司 右丙亚胺的制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101563329A (zh) * 2006-11-24 2009-10-21 西雅图斯精致医药研究有限公司 用于制备4，4’-（1-甲基-1，2-乙二基）-双-（2，6-哌嗪二酮）的新方法
WO2008134630A1 (en) * 2007-04-30 2008-11-06 Apt Pharmaceuticals Dexrazoxane compounds for cardioprotection
EP2045235A1 (de) * 2007-10-02 2009-04-08 Loba Feinchemie AG Verfahren zur Herstellung von (S)-(+)-1,2-Diaminopropan-N,N,N',N'-tetraessigsäuretetraestern
CN102675227A (zh) * 2012-06-05 2012-09-19 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种高纯度右丙亚胺的制备方法
CN102952088A (zh) * 2012-06-26 2013-03-06 江苏奥赛康药业股份有限公司 右丙亚胺的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
余彩霞等: "右雷佐生的合成", 《精细化工中间体》 *
王玉玲等: "丙二胺的拆分及右雷佐生的合成", 《中国药物化学杂志》 *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018107975A1 (zh) * 2016-12-13 2018-06-21 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种右丙亚胺的分析方法
CN108226309A (zh) * 2016-12-13 2018-06-29 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种右丙亚胺的分析方法
CN108226309B (zh) * 2016-12-13 2020-06-16 江苏奥赛康药业有限公司 一种右丙亚胺的分析方法
US11187683B2 (en) 2016-12-13 2021-11-30 Jiangsu Aosaikang Pharmaceutical Co., Ltd. Dexrazoxane analytical method
CN108250094A (zh) * 2018-03-09 2018-07-06 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种哌嗪二酮类化合物的制备方法
CN108250094B (zh) * 2018-03-09 2021-01-26 江苏奥赛康药业有限公司 一种哌嗪二酮类化合物的制备方法
CN113336661A (zh) * 2020-03-03 2021-09-03 南京正大天晴制药有限公司 一种四乙酸甲酯类化合物的制备方法
CN113336661B (zh) * 2020-03-03 2022-08-05 南京正大天晴制药有限公司 一种四乙酸甲酯类化合物的制备方法

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