CN104814923B - 一种盐酸坦洛新缓释制剂及其制备方法和其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及盐酸坦洛新缓释制剂及其制备方法和其应用，该制剂由骨架型含药缓释微丸、膜控型缓释衣膜和含药速释层组成，其中，制剂中骨架型含药缓释微丸的重量百分比为5‑95％、膜控型缓释衣膜的重量百分比为1‑20％、含药速释层的重量百分比为1‑10％，所述骨架型含药缓释微丸的组成为：含有0.01‑1％的盐酸坦洛新、5‑50％的缓释材料、1‑10％的粘合剂和5‑50％的致孔剂，所述膜控型缓释衣膜的组成为：含有1‑40％的缓释材料、1‑5％的增塑剂、10‑60％的致孔剂和1‑5％的抗粘剂，所述含药速释层的组成为：含有0.01‑1％的盐酸坦洛新、1‑95％的速释材料和1‑10％的粘合剂。具有快速、平稳、持续、药物作用持久、副作用低、质量可控、适合大规模生产等优点。

Description

一种盐酸坦洛新缓释制剂及其制备方法和其应用

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种盐酸坦洛新缓释制剂及其制备方法和其应用。

背景技术

盐酸坦洛新(结构如式I所示，又称盐酸坦索罗辛)是一种强效、高选择性的α1-肾上腺素受体抑制剂(阻断剂)，临床用于治疗良性***增生(BPH)和***肥大引起的排尿障碍。体外试验表明，与同类药物盐酸特拉唑嗪相比，盐酸坦洛新具有更好地疗效。但盐酸坦洛新的口服制剂存在吸收迅速、起效快，可能引起低血压和眩晕等不良反应，故临床多采用盐酸坦洛新缓释制剂。

目前，盐酸坦洛新缓释制剂包括骨架型缓释制剂和膜控型缓释制剂两种。其中，骨架型缓释制剂采用溶蚀型(如亲水凝胶)高分子材料、不溶型高分子材料与药物混合制备缓释骨架，以控制药物释放；膜控型缓释制剂在片芯和小丸的表面包被适宜的衣层，使药物在一定条件下溶解或部分溶解而释出，以控制药物的缓慢释放。

缓释微丸易于制成缓释制剂、控释制剂或定位释放制剂，并具有流动性好、不易破碎等特点，且可提高药物与胃肠道的接触面积，促进药物吸收完全，提高生物利用度，减少甚至避免胃黏膜刺激等不良反应。

盐酸坦洛新缓释微丸由药物与阻滞剂混合制成，或者先将常释微丸包被控释膜而成，但这些单一控释模式制剂存在产品批次间的药物释放波动大、操作可控性相对较差等缺陷。

文献1(盐酸坦洛新缓释滴丸的处方工艺研究，《河北师范大学学报》(自然科学版)，2011年第35卷第3期，第279-282页)公开了一种盐酸坦洛新骨架型缓释滴丸制剂，该制剂采用聚乙二醇6000(PEG6000)和聚乙二醇4000(PEG4000)为速释性固体分散载体材料，硬脂酸甘油酯及单硬脂酸甘油酯为缓释骨架材料，并采用熔融法制备而成。

文献2(盐酸坦洛新渗透泵片的研制及释药影响因素考察；《浙江海洋学院学报》(自然科学版)，2007年12月第26卷4期，第435-438页)公开了一种盐酸坦洛新单室渗透泵型控释片，该片剂以羟丙甲基纤维素(HPMC)为亲水凝胶型骨架材料，采用湿法制粒制备而成，其中，氯化钠、衣膜厚度及致孔剂用量成为影响释药的主要因素。

文献3(盐酸坦洛新处方工艺的探讨；《河南大学学报》(医学版)，2011年第30卷第04期，第250-254、263页)公开了一种盐酸坦洛新亲水凝胶骨架缓释片，该片剂以海藻酸钠和羟丙基甲基纤维素(HPMC)为骨架材料。

文献4(盐酸坦洛新缓释制剂的制备及体外释放度考察；《中国医药指南》，2012年第10卷25期，第46-48页)公开了以羟丙基甲基纤维素(HPMC)为骨架材料制备而成的坦洛新缓释片。

文献5(离心造粒法制备盐酸坦索罗辛缓释微丸胶囊的工艺影响因素及体外释放度考察；《中国药房》，2011年第22卷第13期，第1196-1199页)公开了制备微晶纤维素空白微丸和盐酸坦洛新含药微丸，再将其进行丙烯酸树脂水分散体包衣。

文献6(盐酸坦索罗辛缓释微丸胶囊的制备及处方工艺考察：《上海医药》，2012年第33卷第21期，第45-49页)公开了采用苏丽丝、雅克宜、欧巴代II作为包衣材料，用流化床底喷溶液上药法进行缓释包衣，制备载药微丸。

前述文献公开的盐酸坦洛新骨架型缓释制剂或者为单一释放体系或者为膜控微丸释放体系，其中，单一释放体系中的骨架制粒大小、压片压力波动、膜控微丸包衣膜及释药孔变化等，均会明显影响药物释放行为，进而导致小剂量盐酸坦洛新缓释制剂存在批间药物释放差异大、重现性差等缺陷，而膜控微丸释放体系存在初始药物释放度不足等缺陷。为此，急要研究一种起效快、重现性高、批间释放差异小、释放持续的盐酸坦洛新缓释释药制剂，以提高药物的安全性和有效性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种盐酸坦洛新缓释制剂，该制剂由骨架型含药缓释微丸、膜控型缓释衣膜和含药速释层组成，其中，制剂中骨架型含药缓释微丸的重量百分比为5-95％、膜控型缓释衣膜的重量百分比为1-20％、含药速释层的重量百分比为1-10％，所述骨架型含药缓释微丸的组成为：含有0.01-1％的盐酸坦洛新、5-50％的缓释材料、1-10％的粘合剂和5-50％的致孔剂，所述膜控型缓释衣膜的组成为：含有1-40％的缓释材料、1-5％的增塑剂、10-60％的致孔剂和1-5％的抗粘剂，所述含药速释层的组成为：含有0.01-1％的盐酸坦洛新、1-95％的速释材料和1-10％的粘合剂。

本发明的优选技术方案中，缓释制剂中骨架型含药缓释微丸的重量百分比为10-90％，优选为20-80％。

本发明的优选技术方案中，缓释制剂中膜控型缓释衣膜的重量百分比为5-15％，优选为8-12％。

本发明的优选技术方案中，缓释制剂中含药速释层的重量百分比为4-8％，优选为5-7％。

本发明的优选技术方案中，缓释制剂中骨架型含药缓释微丸中所含盐酸坦洛新：含药速释层中所含盐酸坦洛新的质量比为60-95：5-40，优选为70-90：10-30。

本发明的优选技术方案中，缓释制剂中骨架型含药缓释微丸的组成为：含有0.02-0.5％的盐酸坦洛新、10-35％的缓释材料、2-8％的粘合剂和10-40％的致孔剂，优选骨架型含药缓释微丸的组成为：含有0.05-0.3％的盐酸坦洛新、15-30％的缓释材料、3-6％的粘合剂和15-30％的致孔剂。

本发明的优选技术方案中，缓释制剂中膜控型缓释衣膜的组成为：含有5-35％的缓释材料、2-4％的增塑剂、15-50％的致孔剂和2-4％的抗粘剂，优选膜控型缓释衣膜的组成为：含有10-30％的缓释材料、2.5-3.5％的增塑剂、20-40％的致孔剂和2.5-3.5％的抗粘剂。

本发明的优选技术方案中，缓释制剂中含药速释层的组成为：含有0.05-0.8％的盐酸坦洛新、5-90％的速释材料和2-8％的粘合剂，优选含药速释层的组成为：含有0.1-0.6％的盐酸坦洛新、10-80％的速释材料和3-6％的粘合剂。

本发明的优选技术方案中，本发明的缓释制剂中盐酸坦洛新的含量为0.1-1.2mg，优选为0.2-1.0mg，更优选为0.2-0.8mg。

本发明在盐酸坦洛新制剂中加入适宜的药学上可接受的载体，按照缓释制剂的制备技术[唐星主编《口服缓控释制剂》，人民卫生出版社，2007年，第1版；《药用辅料应用技术》，中国医药科技出版社，2002年，第2版]，将盐酸坦洛新制成由骨架型含药缓释微丸、膜控型缓释衣膜和含药速释层组成的缓释制剂，其中，含药速释层实现盐酸坦洛新的快速释放和快速起效，骨架型含药缓释微丸和膜控型缓释衣膜则控制盐酸坦洛新的平稳长效释放，并通过控制包衣厚度和/或添加致孔剂，以控制活性成分的释放速度，以降低或消除其不良反应，增加制剂的安全性和有效性，提高患者用药的顺应性。

本发明的优选技术方案中，所述的骨架型缓释材料选自亲水型凝胶骨架材料，溶蚀性骨架材料、不溶性骨架材料的任一种或其组合，优选为果胶、海藻酸钠、纤维素衍生物(如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、微晶纤维素等)或其盐、非纤维素多糖(如甲壳素、壳聚糖等)或其盐、聚乙烯醇、卡波普、蜂蜡、硬脂酸、蓖麻蜡、十八烷醇、巴西棕榈蜡、聚乙二醇(优选为PEG₄₀₀₀或PEG₆₀₀₀)、丙烯酸树脂、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、藻酸或其盐、聚羧乙烯、改性淀粉的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，本发明的缓释制剂中盐酸坦洛新的含量为0.1-1.2mg，优选为0.2-1.0mg，更优选为0.2-0.8mg。

本发明的优选技术方案中，所述的膜控型缓释材料选自肠溶性材料、水不溶型高分子材料的任一种或其组合，优选为邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯(HPMCP)、聚丙烯酸树脂型肠溶材料、乙基纤维素的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述的致孔剂选自蔗糖、乳糖、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮、PEG₄₀₀₀、PEG₆₀₀₀、淀粉、滑石粉、二氧化硅、微粉硅胶的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素或其盐、淀粉、蔗糖、糊精的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述的抗粘剂选自滑石粉、微粉硅胶、二氧化钛、硬脂酸镁、硬脂酸、淀粉、PEG₄₀₀₀、PEG₆₀₀₀、液体石蜡的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述的速释材料选自蔗糖、乳糖、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮、PEG₄₀₀₀、PEG₆₀₀₀的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述的缓释包衣材料选自纤维素类衍生物、胃溶性丙烯酸树脂、不溶性微孔薄膜包衣材料、肠溶性薄膜包衣材料的任一种或其组合，优选为甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、醋酸纤维素、乙基纤维素(EC)、苯二甲酸醋酸纤维素、苯二甲酸羟丙甲基纤维素、肠溶性丙烯酸树脂或其胶乳水分散体的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，在微丸中添加不溶性骨架材料、亲水性凝胶骨架材料、蜡质、致孔剂的任一种或其组合，以控制活性成分的释放速度。

本发明的优选技术方案中，所述蜡质选自含C₈-C₃₀的醇、酸、酯、盐或酰胺，优选为硬脂酸、蜂蜡、蓖麻蜡、十八烷醇、巴西棕榈蜡的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述的增塑剂选自邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇400、聚乙二醇600、苯甲酸酯、丙二醇的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，骨架膜控型缓释微丸：骨架膜控速释缓释微丸的包衣材料的质量比为4-8：3-6，优选为5-6：4-5。

本发明的优选技术方案中，所述的盐酸坦洛新缓释制剂选自颗粒剂、胶囊剂、丸剂、片剂的任一种或其组合。

本发明的另一目的在于提供一种盐酸坦洛新缓释制剂的制备方法，包括下述步骤：

1)将所需量的盐酸坦洛新与药学上可接受的载体均匀混合，采用挤压-滚圆成丸法、离心-流化造丸法、热溶挤压法的任一种，将其制成缓释骨架微丸；

2)将缓释骨架微丸包被控释衣膜，将其制成骨架膜控型微丸；

3)将骨架膜控型缓释丸包被含药速释层，即得。

本发明的优选技术方案中，将包被了含药速释层的骨架膜控型缓释丸制粒、装囊或压片，制得所需的缓释制剂。

本发明的优选技术方案中，骨架缓释微丸的制备方法，包括下述步骤：将处方量的缓释材料(如羟丙基甲基纤维素等)分散于水中，加热至70-90℃(优选为80℃)，搅拌条件下，加入总量60-80％(优选为70％)的盐酸坦洛新，在制得的浆料中加入致孔剂(如乳糖)及粘合剂(如聚乙烯吡咯烷酮)，混合均匀后，采用挤压-滚圆成丸法、离心-流化造丸法、热溶挤压法的任一种或其组合，将其制成小丸，干燥，制得骨架缓释微丸。

本发明的优选技术方案中，骨架膜控型缓释微丸的制备方法，包括下述步骤：1)将处方量的缓释材料(如乙基纤维素)制成2-5％(优选为3-4％)的乙醇溶液，再加入致孔剂、增塑剂、抗粘剂，搅拌混匀后，制成缓释衣膜包衣液；2)在40-60℃(优选为50-55℃)条件下，用缓释衣膜包衣液对骨架缓释微丸喷浆包衣，制得骨架膜控型缓释微丸，其中，包衣液的用量为(以干物质计)干微丸4-8％(优选为5-6％)。

本发明的优选技术方案中，缓释微丸的制备方法，包括下述步骤：1)将粘合剂(如聚乙烯吡咯烷酮K30)加水制成3-10％浆液(优选为5-8％)，加入余量盐酸坦洛新，搅拌，均匀混合后，制成含药速释包衣液；2)在40-60℃(优选为50-55℃)条件下，将骨架膜控型微丸用含药速释包衣液喷浆包衣，制得骨架膜控速释型缓释制剂，即得。

本发明的另一目的在于提供盐酸坦洛新缓释制剂用于制备治疗良性***增生(BPH)、***肥大引起的排尿障碍的药物中的应用。

为了清楚地表述本发明的保护范围，本发明对下述术语进行如下界定：

本发明所述的缓释微丸由骨架缓释的含药微丸、膜控型缓释衣膜和含药速释衣层组成。

本发明参照《中国药典》2010年版二部附录XD第一法检测盐酸坦洛新缓释制剂的体外释放度，包括下述步骤：以pH1.2的氯化钠盐酸溶液(人工胃液)为介质，转速为100转/分钟，取滤液，依法操作，经2h后，再以pH7.2磷酸盐缓冲液(人工肠液)为介质，取滤液，依法操作。照高效液相色谱法(《中国药典》2010年版二部附录VD)测定。色谱条件与***适用性试验条件为：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.18mol/L磷酸二氢钾溶液-0.2mol/L磷酸溶液-乙腈(6∶7∶6)为流动相，检测波长为225nm。理论板数按盐酸坦洛新峰计不低于1500。

除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。

与现有技术相比，本发明的盐酸坦洛新缓释制剂具有下述有益技术效果：

1、本发明的盐酸坦洛新缓释制剂采用骨架缓释、膜控缓释与速释有机结合的三重释放方式，并综合考虑药物溶解度、临床用药需要的释放度及释放曲线等因素，科学筛选了缓释材料、粘合剂、致孔剂、增塑剂、包衣材料的种类及其用量，并提高缓释衣膜层中致孔剂用量，降低缓释材料用量，使其以大孔膜扩散膜控方式来控制药物释放，达到体内6-36h保持平稳、持久释放的有益效果，降低了药物的毒副作用和不良反应，克服了药物释放度波动大、均一性差等缺陷，具有快速、平稳、持续、生物利用度高、药物作用持久、副作用低、质量可控、批间药物释放度重现性好、安全长效等优点。

2、本发明的盐酸坦洛新缓释制剂快速释放层2h内的药物释放量大于10％，且患者每天仅需服用本发明的缓释制剂一次，即可达到全天控制和缓解***增大所致的尿频的治疗效果，具有服用方便、经济、安全、长效等优点，增加了患者用药的顺应性。

3、本发明的盐酸坦洛新缓释制剂既达到快速起效的治疗目的，具有平稳持续长效释放的特点，又克服了骨架型微丸或膜控型微丸所存在的初时剂量小、药物释放波动较大、批间重现性差等缺陷，并降低心血管副作用的发生，极大地提高药物的安全性、有效性。

4、本发明的盐酸坦洛新缓释制剂节省了高分子包衣材料用量，显著降低了生产成本(成本下降5-15％)，且操作简便，易于实现工业化生产。

附图说明

图1本发明缓释微丸的结构示意图。

图2文献1(请标明文献来源)记载的盐酸坦洛新缓释制剂中主药释放曲线

图3实施例1制得的盐酸坦洛新缓释制剂12h释放曲线。

图4实施例2制得的盐酸坦洛新缓释制剂12h缓释曲线。

图5实施例3制得的盐酸坦洛新缓释制剂24h释放曲线。

图6实施例4制得的盐酸坦洛新缓释制剂24h缓释曲线。

图7实施例1制得的盐酸坦洛骨架型微丸12h释放曲线。

图8实施例1制得的盐酸坦洛新骨架膜控型微丸12h缓释曲线。

图9市售盐酸坦洛新缓释胶囊(哈乐)12h缓释曲线。

具体实施方式

以下将结合实施例具体说明本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。

实施例1盐酸坦洛新缓释胶囊的制备

1)骨架型缓释微丸的组成：

其中，羟丙基甲基纤维素为缓释材料，乳糖作为致孔剂，聚乙烯吡咯烷酮K30(PVPk30)为粘合剂，致孔剂在消化液中溶解后形成骨架微孔，活性成分从微孔中缓慢平稳释放。

2)膜控缓释衣膜的组成

3)含药速释层的组成

本实施例盐酸坦洛新缓释制剂的制备方法，包括下述步骤：

1)将所需量的羟丙基甲基纤维素分散在纯化水中，加热至约80℃，搅拌条件下，加入处方量的盐酸坦洛新，直至形成浆料；再在热浆料中加入乳糖、聚乙烯吡咯烷酮K30醇水溶液，搅拌混合20分钟，采用挤压-滚圆成丸法，将其挤压机挤压成，长2-6mm的挤出物，滚圆成小丸，40℃干燥，即得骨架型缓释微丸；

2)将所需量的乙基纤维素溶解在无水乙醇中，再加入致孔剂(聚乙二醇6000)、增塑剂(丙二醇)、抗粘剂(滑石粉)，搅拌混匀后，放置15小时以上，将其制成缓释衣膜包衣液；在55℃条件下，将骨架型缓释微丸用缓释衣膜包衣液喷浆包衣，待微丸增重5％后，制得骨架膜控型微丸；

3)将所需量的聚乙烯吡咯烷酮K30溶于纯化水中，再加入余量盐酸坦洛新，搅拌，使其溶于浆液后，制成含药速释层包衣液；在55℃条件下，将骨架膜控型微丸用含药速释层包衣液喷浆包衣，干燥，制成骨架膜控速释型缓释微丸；

4)将骨架膜控速释型缓释微丸充填到空心硬胶囊中，制得单位剂量为4mg的盐酸坦洛新缓释胶囊。

实施例2 盐酸坦洛新缓释胶囊的制备(12h缓释制剂)

1)骨架型含药缓释微丸的组成：

2)膜控型缓释衣膜的组成

3)含药速释层的组成

本实施例盐酸坦洛新缓释胶囊的制备方法同实施例1。

实施例3盐酸坦洛新缓释片剂的制备(24h缓释制剂)

1)骨架型含药缓释片芯的组成：

其中，羟丙基甲基纤维素为缓释材料，乳糖作为致孔剂，聚乙烯吡咯烷酮K30(PVPk30)为粘合剂，致孔剂在消化液中溶解后形成骨架微孔，活性成分从微孔中缓慢平稳释放。

2)膜控型缓释衣膜的组成

3)含药速释层的组成

本实施例盐酸坦洛新缓释制剂的制备方法，包括下述步骤：

1)将所需量的羟丙基甲基纤维素分散在纯水中，加热至约80℃，搅拌条件下，加入处方量的盐酸坦洛新，直至形成浆料；再在热浆料中加入乳糖、聚乙烯吡咯烷酮K30的醇水溶液，搅拌混合20分钟，采用挤压-滚圆成丸法，将其挤压成0.6-0.9mm，长2-6mm的挤出物，滚圆成小丸，40℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片，即得骨架型缓释片芯；

2)将所需量的乙基纤维素溶解在无水乙醇中，再加入致孔剂(聚乙二醇6000)、增塑剂(丙二醇)、抗粘剂(滑石粉)，搅拌混匀后，放置15小时以上，将其制成缓释衣膜包衣液；在55℃条件下，将骨架型缓释片芯用缓释衣膜包衣液喷浆包衣，待片芯增重6％后，制得骨架膜控型片芯；

3)将所需量的聚乙烯吡咯烷酮K30溶于纯化水中，再加入余量盐酸坦洛新，搅拌，使其溶于浆液后，制成含药速释层包衣液；在55℃条件下，将骨架膜控型片芯用含药速释层包衣液喷浆包衣，干燥，制成骨架膜控速释型缓释片。

实施例4盐酸坦洛新缓释的制备(24h缓释制剂)

1)骨架型含药缓释片芯组成：

其中，微晶纤维素为缓释材料，蔗糖作为致孔剂，聚乙烯吡咯烷酮K30(PVPk30)为粘合剂，微粉硅胶作为润滑剂，致孔剂在消化液中溶解后形成骨架微孔，活性成分从微孔中缓慢平稳释放。

2)膜控型缓释衣膜的组成

3)含药速释层的组成

本实施例盐酸坦洛新缓释制剂的制备方法同实施例3。

实施例5实施例1中制得微丸的药物体外释放度研究

采用本发明所述的体外释放度检测方法，按照表1所列检测条件，比较研究实施例1中制得的骨架型微丸、骨架膜控型微丸、骨架膜控速释微丸的体外释放度，结果见表l、图3、图7-图8。

表1实施例1不同释放模型的药物释放度比较研究结果

由表1、图3、图7-图8可见，本发明的骨架膜控速释微丸在人工胃液2h，可以释放25％的盐酸坦洛新，而骨架膜控型微丸仅释放9％，骨架型微丸释放高达32％；而其12h的释放度分别为98％、96％、80％。

由此可见，骨架型微丸在2h的释放度较高(32％)，但其12h释放度较低(80％)，难以满足临床用药有效性、平稳释放等需求；骨架膜控型微丸12h释放度达96％，但其2h释放度太低(仅9％)，难以满足临床快速起效的要求；本发明的骨架膜控速释微丸具有起效快、平稳释放、生物利用度高、安全有效、便于临床及患者使用等优点。

实施例6实施例3中制得缓释片芯的药物体外释放度研究

采用本发明所述的体外释放度检测方法，按照表2所列检测条件，比较研究实施例3中制得的骨架型片芯、骨架膜控型片芯、骨架膜控速释片的体外释放度，结果见表2。

表2实施例3不同释放模型的药物释放度比较研究结果

由表2可见，本发明的骨架膜控速释微丸在人工胃液2h，可以释放22％的盐酸坦洛新，而骨架膜控型微丸仅释放7％，骨架型微丸释放高达30％；而其12h的释放度分别为92％、86％、76％。

由此可见，骨架型微丸在2h的释放度较高(30％)，但其12h释放度较低(76％)，难以满足临床用药平稳释放的需求；骨架膜控型微丸12h释放度达86％，但其2h释放度太低(仅7％)，难以满足临床快速起效的要求；本发明的骨架膜控速释微丸具有起效快、平稳释放、生物利用度高、安全有效、便于临床及患者使用等优点。

实施例7盐酸坦洛新缓释制剂的体外释放度研究

以市售盐酸坦洛新缓释制剂(哈乐)为对照，采用本发明所述的体外释放度检测方法，比较研究实施例1-实施例4制得的盐酸坦洛新缓释制剂的体外释放度，结果见图3-图9。

由图3-图9可见，骨架型盐酸坦洛新缓释制剂释放较快，难以满足平稳释放的要求；骨架膜控型盐酸坦洛新缓释制剂释放太慢，无法达到快速起效的目的；本发明的骨架膜控速释型盐酸坦洛新缓释制剂具有起效快、平稳释放、生物利用度高、安全长效、便于临床及患者使用等优点。

实施例8盐酸坦洛新缓释制剂的稳定性研究

以市售盐酸坦洛新缓释制剂(哈乐)为对照，采用下述方法，比较本发明实施例1-4制备的盐酸坦洛新缓释制剂的稳定性，结果如下：

1)经4500LX光照10天，本发明实施例1-4制备的盐酸坦洛新缓释制剂的有关物质、释放度、含量均无明显变化；

2)经40℃、60℃高温10天，本发明实施例1-4制备的盐酸坦洛新缓释制剂的性状、有关物质、释放度、含量均无明显变化；

3)高湿10天，本发明实施例1-4制备的盐酸坦洛新缓释制剂的性状、有关物质、释放度、含量变化不大，性状略有影响；

4)在相对湿度75％、40℃条件下，在0、l、2、3月的加速试验中，盐酸坦洛新缓释制剂的外观色泽、有关物质、含量、释放度，均符合规定，且批次间释放度重现性非常良好。

可见，本发明的缓释制剂非常稳定。

Claims (22)

1.一种盐酸坦洛新缓释制剂，该制剂由骨架型含药缓释微丸、膜控型缓释衣膜和含药速释层组成，其中，制剂中骨架型含药缓释微丸的重量百分比为5-95％、膜控型缓释衣膜的重量百分比为1-20％、含药速释层的重量百分比为1-10％，骨架型含药缓释微丸、膜控型缓释衣膜和含药速释层的总量为100％，

所述骨架型含药缓释微丸的组成为：含有0.01-1％的盐酸坦洛新、5-50％的骨架型缓释材料、1-10％的粘合剂和5-50％的致孔剂，所述膜控型缓释衣膜的组成为：含有1-40％的膜控型缓释材料、1-5％的增塑剂、10-60％的致孔剂和1-5％的抗粘剂，所述含药速释层的组成为：含有0.01-1％的盐酸坦洛新、1-95％的速释材料和1-10％的粘合剂；

所述骨架型缓释材料选自果胶、海藻酸钠、纤维素衍生物或其盐、非纤维素多糖或其盐、聚乙烯醇、卡波普、蜂蜡、硬脂酸、蓖麻蜡、十八烷醇、巴西棕榈蜡、聚乙二醇、丙烯酸树脂、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、藻酸或其盐、聚羧乙烯、改性淀粉的任一种或其组合，所述纤维素衍生物为甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、微晶纤维素，所述非纤维素多糖为甲壳素、壳聚糖；

所述膜控型缓释材料选自邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯(HPMCP)、聚丙烯酸树脂型肠溶材料、乙基纤维素的任一种或其组合；所述的致孔剂选自蔗糖、乳糖、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇4000、淀粉、滑石粉、二氧化硅、聚乙二醇6000、微粉硅胶的任一种或其组合；

所述的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素或其盐、淀粉、蔗糖、糊精的任一种或其组合；

所述的抗粘剂选自滑石粉、微粉硅胶、二氧化钛、硬脂酸镁、硬脂酸、淀粉、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、液体石蜡的任一种或其组合；

所述的速释材料选自蔗糖、乳糖、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000的任一种或其组合；

所述的增塑剂选自邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇400、聚乙二醇600、苯甲酸酯、丙二醇的任一种或其组合。

2.根据权利要求1所述的盐酸坦洛新缓释制剂，所述缓释制剂中骨架型含药缓释微丸的重量百分比为10-90％，所述缓释制剂中膜控型缓释衣膜的重量百分比为8-12％，缓释制剂中含药速释层的重量百分比为4-8％，骨架型含药缓释微丸、膜控型缓释衣膜和含药速释层的总量为100％。

3.根据权利要求1所述的盐酸坦洛新缓释制剂，所述缓释制剂中骨架型含药缓释微丸的重量百分比为20-80％，所述缓释制剂中膜控型缓释衣膜的重量百分比为5-15％，缓释制剂中含药速释层的重量百分比为5-7％，骨架型含药缓释微丸、膜控型缓释衣膜和含药速释层的总量为100％。

4.根据权利要求1-3任意一项所述的盐酸坦洛新缓释制剂，所述缓释制剂中骨架型含药缓释微丸中所含盐酸坦洛新：含药速释层中所含盐酸坦洛新的质量比为60-95：5-40。

5.根据权利要求4所述的盐酸坦洛新缓释制剂，所述缓释制剂中骨架型含药缓释微丸中所含盐酸坦洛新：含药速释层中所含盐酸坦洛新的质量比为70-90：10-30。

6.根据权利要求1-3、5任一项所述的盐酸坦洛新缓释制剂，所述缓释制剂中骨架型含药缓释微丸的组成为：含有0.02-1％的盐酸坦洛新、10-50％的骨架型缓释材料、2-10％的粘合剂和10-50％的致孔剂。

7.根据权利要求6所述的盐酸坦洛新缓释制剂，所述缓释制剂中骨架型含药缓释微丸的组成为：含有0.05-1％的盐酸坦洛新、15-50％的骨架型缓释材料、3-10％的粘合剂和15-50％的致孔剂。

8.根据权利要求1-3任一项所述的盐酸坦洛新缓释制剂，所述缓释制剂中膜控型缓释衣膜的组成为：含有5-40％的膜控型缓释材料、2-5％的增塑剂、15-60％的致孔剂和2-5％的抗粘剂。

9.根据权利要求8所述的盐酸坦洛新缓释制剂，所述缓释制剂中膜控型缓释衣膜的组成为：含有10-40％的膜控型缓释材料、2.5-5％的增塑剂、20-60％的致孔剂和2.5-5％的抗粘剂。

10.根据权利要求1-3、5、9任一项所述的盐酸坦洛新缓释制剂，所述缓释制剂中含药速释层的组成为：含有0.05-1％的盐酸坦洛新、5-95％的速释材料和2-10％的粘合剂。

11.根据权利要求10所述的盐酸坦洛新缓释制剂，所述缓释制剂中含药速释层的组成为：含有0.1-1％的盐酸坦洛新、10-95％的速释材料和3-10％的粘合剂。

12.根据权利要求1-3、5、9、11任一项所述的盐酸坦洛新缓释制剂，所述缓释制剂中盐酸坦洛新的含量为0.1-1.2mg。

13.根据权利要求12所述的盐酸坦洛新缓释制剂，所述缓释制剂中盐酸坦洛新的含量为0.2-1.0mg。

14.根据权利要求12所述的盐酸坦洛新缓释制剂，所述缓释制剂中盐酸坦洛新的含量为0.2-0.8mg。

15.根据权利要求1-3、5、9、11、13-14任一项所述的盐酸坦洛新缓释制剂，所述的盐酸坦洛新缓释制剂选自颗粒剂、胶囊剂、丸剂、片剂的任一种。

16.一种制备权利要求1-15任一项所述盐酸坦洛新缓释制剂的方法，包括下述步骤：

1)将所需量的盐酸坦洛新与骨架型缓释材料、粘合剂和致孔剂均匀混合，采用挤压-滚圆成丸法、离心-流化造丸法、热溶挤压法的任一种，将其制成骨架型含药缓释微丸；

2)将骨架型含药缓释微丸包被膜控型缓释衣膜，将其制成骨架膜控型缓释微丸；

3)将骨架膜控型缓释丸包被含药速释层，制得骨架膜控速释型缓释微丸。

17.根据权利要求16所述的方法，将骨架膜控速释型缓释微丸制粒、装囊或压片，制得所需的缓释制剂。

18.根据权利要求16-17任一项所述的方法，其中，骨架型含药缓释微丸的制备方法包括下述步骤：将处方量的骨架型缓释材料分散于水中，加热至70-90℃，搅拌条件下，加入总量60-80％的盐酸坦洛新，在制得的浆料中加入致孔剂及粘合剂，混合均匀后，采用挤压-滚圆成丸法、离心-流化造丸法、热溶挤压法的任一种或其组合，将其制成小丸，干燥，制得骨架型含药缓释微丸。

19.根据权利要求18所述的方法，其中，骨架型含药缓释微丸的制备方法包括下述步骤：将处方量的骨架型缓释材料分散于水中，加热至80℃，搅拌条件下，加入总量70％的盐酸坦洛新，在制得的浆料中加入致孔剂及粘合剂，混合均匀后，采用挤压-滚圆成丸法、离心-流化造丸法、热溶挤压法的任一种或其组合，将其制成小丸，干燥，制得骨架型含药缓释微丸。

20.根据权利要求16-17、19任一项所述的方法，其中，骨架膜控型缓释微丸的制备方法，包括下述步骤：1)将处方量的膜控型缓释材料制成2-5％的乙醇溶液，再加入致孔剂、增塑剂、抗粘剂，搅拌混匀后，制成缓释衣膜包衣液；2)在40-60℃条件下，用缓释衣膜包衣液对骨架型含药缓释微丸喷浆包衣，制得骨架膜控型缓释微丸，其中，包衣液的用量以干物质计为干微丸4-8％。

21.根据权利要求20所述的方法，其中，骨架膜控型缓释微丸的制备方法，包括下述步骤：1)将处方量的膜控型缓释材料制成3-4％的乙醇溶液，再加入致孔剂、增塑剂、抗粘剂，搅拌混匀后，制成缓释衣膜包衣液；2)在50-55℃条件下，用缓释衣膜包衣液对骨架型含药缓释微丸喷浆包衣，制得骨架膜控型缓释微丸，其中，包衣液的用量为以干物质计为干微丸5-6％。

22.权利要求1-15任一项所述的盐酸坦洛新缓释制剂或者权利要求16-21任一项方法制备所得的盐酸坦洛新缓释制剂用于制备治疗良性***增生、***肥大引起的排尿障碍的药物中的应用。