CN104311870A - 一种医用止血多聚糖淀粉微球及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种医用止血多聚糖淀粉的制备及精制方法，以经过预处理工艺的马铃薯淀粉为原料，环氧氯丙烷为交联剂，采用乳化交联技术合成一种具有三维网状结构的微球。该止血淀粉生物相容性好，表面布满褶皱，增大颗粒表面积，吸水速率明显提高，大大缩短了止血时间，尤其适用于大面积渗血，深部出血及手术操作难以达到部位的出血。

Description

一种医用止血多聚糖淀粉微球及其制备方法

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种医用止血多聚糖淀粉微球及其制备方法。

背景技术

吸收性止血材料可以直接减少机体失血从而有效维持血容量，避免全身使用凝血药物所带来的不良反应，减少输血及手术时间；而且能够间接地缩短患者的住院时间从而降低开销。目前市场已开发出多种不同组成和不同机制的止血材料，这些材料因其各自的特性而被应用于不同场合。目前应用较普遍的止血材料有传统的藻酸盐、较远以及新近出现的胶原复合物、纤维蛋白产品、壳聚糖等。但是上述好多止血材料中有些成分为动物源性，这些材料在使用时可能由于免疫反应而引发严重的低血压、***性炎症以及过敏反应等，另外这些动物源性成分对于造成病毒感染亦存在一定风险。随着各国医学界对止血材料止血性能和安全性要求的提高，寻找大自然界中优良的生物材料开发出止血效果更佳、无毒副作用、无刺激性的止血材料，势在必行。

植物类多聚糖止血产品主要是通过对淀粉交联、变形等方式制备，主要作用是通过其良好的吸水性快速吸水使血液浓缩从而达到止血效果，因此吸水性是此类产品性能的重要评价指标。目前市场上有的微孔淀粉止血材料是美国的阿里斯泰止血粉，通过淀粉和表氯醇交联生成乙基丙乙醇，制成止血颗粒，产品具有很好的生物相容性，有一定的止血效果，但是吸水较慢，粘附性差，对于大面积渗血，仍达不到很好的止血效果。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种以淀粉为原料经糊化酸解、乳化交联制备的医用止血多聚糖淀粉微球，为临床提供一种原料低价易得、止血迅速有效、无毒副作用、无刺激性和过敏反应的天然止血材料。

为解决上述目的，本发明的技术方案为：

    一种医用止血多聚糖淀粉微球，其采用以下方法制备而成，步骤如下：

（1）预处理淀粉：淀粉加水混匀形成淀粉溶液，加热糊化，保温加酸酸解，降温，分离下层沉淀,用水洗涤，干燥即得预处理淀粉；

（2）碱化淀粉：将步骤（1）所得预处理淀粉加入碱液中溶解，得到淀粉钠盐溶液；

（3）乳化反应：在分散剂中加入乳化剂混匀，再加入步骤（2）所得的淀粉钠盐溶液，充分搅拌乳化，得淀粉微球乳化体系；

（4）交联反应：步骤（3）所得乳化体系中加入交联剂环氧氯丙烷，搅拌下反应使微球交联固化，静置分层，分离下层微球用有机溶剂洗涤，加水并调pH至5~8洗涤，离心或抽滤得到溶胀的交联淀粉微球；

（5）脱水干燥：步骤（4）所得的交联淀粉微球用无水乙醇脱水沉淀，并用乙醇洗涤三次，抽滤得到内部多孔径表面带有褶皱的交联淀粉微球，经干燥灭菌后得医用止血多聚糖淀粉微球。

进一步地，本发明所述的医用止血多聚糖淀粉微球，其中，步骤（1）中淀粉与水的重量体积比g/mL为1:5~1:20，糊化温度65~75℃，糊化时间1~10min。

进一步地，本发明所述的医用止血多聚糖淀粉微球，其中，步骤（1）所述酸解操作中，加入的酸选自盐酸或硫酸，酸解反应时间为1~8h，淀粉与所加入盐酸或硫酸的重量体积比g/mL为1：0.25~0.5，其中，所述盐酸优选为重量百分含量18~33%的盐酸，所述硫酸优选为重量百分含量10~50%的硫酸。

进一步地，本发明所述的医用止血多聚糖淀粉微球，其中，步骤（2）所述碱化操作中：所述碱性溶液为氢氧化钠溶液，所述预处理淀粉与氢氧化钠溶液的质量体积比g/mL为1:8~12，其中，所述氢氧化钠溶液为重量百分含量5~20%的氢氧化钠溶液。

进一步优选地，本发明所述的医用止血多聚糖淀粉微球，其中，步骤（1）所得预处理淀粉分子量为5万~15万。

优选地，本发明所述的医用止血多聚糖淀粉微球，其中，步骤（3）中所述分散剂为液体石蜡、石油醚和航空煤油中的一种或多种，淀粉钠盐溶液与所述分散剂的体积比为1:2~1:5，乳化反应温度为40~60℃。

优选地，本发明所述的医用止血多聚糖淀粉微球，其中，步骤（3）中所述乳化剂为司盘系列表面活性剂，优选Span80或Span60；所述乳化剂与分散剂的质量体积比g/ml为1:100~1:300，优选1:150~1:200。

优选地，本发明所述的医用止血多聚糖淀粉微球，其中，步骤（4）所述的交联剂与步骤（2）所述预处理淀粉的体积质量比ml/g为（0.05~0.4）/1，所述交联反应时间为24h~120h，优选36h~60h。

优选地，本发明所述的医用止血多聚糖淀粉微球，其中，步骤（4）中的有机溶剂洗涤的具体操作为：微球采用乙酸乙酯洗涤1~5次，再用无水乙醇洗涤1~5次。

进一步优选地，本发明所述的医用止血多聚糖淀粉微球，其中，所述医用止血多聚糖淀粉微球粒径为30~100μm。

本发明所使用的淀粉可以采用玉米淀粉、马铃薯淀粉、稻米淀粉、绿豆淀粉、高粱淀粉、小麦淀粉、木薯淀粉或其他植物来源淀粉。

优选地，本发明所述的医用止血多聚糖淀粉微球，其中，步骤（1）和步骤（5）中干燥的温度不超过55℃。

本发明的另一目的为提供所述医用止血多聚糖淀粉微球的制备方法。

具体技术方案为：

一种本发明所述的医用止血多聚糖淀粉微球的制备方法，其步骤如下：

（1）预处理淀粉：淀粉加水混匀形成淀粉溶液，加热糊化，保温加酸酸解，降温，分离下层沉淀,用水洗涤，干燥即得预处理淀粉；

（2）碱化淀粉：将步骤（1）所得预处理淀粉加入碱液中溶解，得到淀粉钠盐溶液；

（3）乳化反应：在分散剂中加入乳化剂混匀，再加入步骤（2）所得的淀粉钠盐溶液，充分搅拌乳化，得淀粉微球乳化体系；

（4）交联反应：步骤（3）所得乳化体系中加入交联剂环氧氯丙烷，搅拌下反应使微球交联固化，静置分层，分离下层微球用有机溶剂洗涤，加水并调pH至5~8洗涤，离心或抽滤得到溶胀的交联淀粉微球；

（5）脱水干燥：步骤（4）所得的交联淀粉微球用无水乙醇脱水沉淀，并用乙醇洗涤三次，抽滤得到内部多孔径表面带有褶皱的交联淀粉微球，经干燥灭菌后得医用止血多聚糖淀粉微球。

进一步地，本发明所述的医用止血多聚糖淀粉微球的制备方法，其中，步骤（1）中淀粉与水的重量体积比g/mL为1:5~1:20，糊化温度65~75℃，糊化时间1~10min。

进一步地，本发明所述的医用止血多聚糖淀粉微球的制备方法，其中，步骤（1）所述酸解操作中，加入的酸选自盐酸或硫酸，酸解反应时间为1~8h，淀粉与所加入盐酸或硫酸的重量体积比g/mL为1：0.25~0.5，其中，所述盐酸优选为重量百分含量18~33%的盐酸，所述硫酸优选为重量百分含量10~50%的硫酸。

进一步地，本发明所述的医用止血多聚糖淀粉微球的制备方法，其中，步骤（2）所述碱化操作中：所述碱性溶液为氢氧化钠溶液，所述预处理淀粉与氢氧化钠溶液的质量体积比g/mL为1:8~12，其中，所述氢氧化钠溶液为重量百分含量5~20%的氢氧化钠溶液。

进一步优选地，本发明所述的医用止血多聚糖淀粉微球的制备方法，其中，步骤（1）所得预处理淀粉分子量为5万~15万。

优选地，本发明所述的医用止血多聚糖淀粉微球的制备方法，其中，步骤（3）中所述分散剂为液体石蜡、石油醚和航空煤油中的一种或多种，淀粉钠盐溶液与所述分散剂的体积比为1:2~1:5，乳化反应温度为40~60℃。

优选地，本发明所述的医用止血多聚糖淀粉微球的制备方法，其中，步骤（3）中所述乳化剂为司盘系列表面活性剂，优选Span80或Span60；所述乳化剂与分散剂的质量体积比g/ml为1:100~1:300，优选1:150~1:200。

优选地，本发明所述的医用止血多聚糖淀粉微球的制备方法，其中，步骤（4）所述的交联剂与步骤（2）所述预处理淀粉的体积质量比ml/g为（0.05~0.4）/1，所述交联反应时间为24h~120h，优选36h~60h。

优选地，本发明所述的医用止血多聚糖淀粉微球的制备方法，其中，步骤（4）中的有机溶剂洗涤的具体操作为：微球采用乙酸乙酯洗涤1~5次，再用无水乙醇洗涤1~5次。

进一步优选地，本发明所述的医用止血多聚糖淀粉微球的制备方法，其中，所述医用止血多聚糖淀粉微球粒径为30~100μm。

优选地，本发明所述的医用止血多聚糖淀粉微球的制备方法，其中，步骤（1）和步骤（5）中干燥的温度不超过55℃。作为本领域所公知的技术，本发明中所使用的水为灭菌纯化水。

作为本领域所公知的技术，如必要，本发明的制得淀粉微球在包装后使用前进行照射灭菌。

以下是对本发明技术方案的发明过程及原理的阐述：

本发明采用酸化方法将淀粉降解成所需大小分子量，然后反相乳化形成微球，再采用交联剂对其进行固化，然后洗涤干燥，最终形成表面遍布微孔的微球颗粒，从而达到止血的效果。

市售淀粉分子量差别很大，从5万到4千万不等，难以购得符合要求的淀粉原料，不经预处理的淀粉直接制备微球，会导致产品工艺不稳定，批间差异大，出现无法预期的问题，制得微球止血效果差，因此必须对市售淀粉原料进行预处理。对淀粉分子的预处理，现有技术中有多种方法，目前应用比较多的是酶解法，但是经过发明人试验对比，酶解反应缓慢，一般都在48h以上，且结果不容易控制。本发明的发明人经过反复研究，独创性地采用酸解法对淀粉进行预处理，只要1~16h即可反应完全，得到的淀粉分子量相对均一，且没有引入动物源性物质。

为了提高生产效率，发明人对反应条件进行了进一步优化，经过对比，本发明的发明人意外发现，淀粉糊化后分子间氢键遭到破坏，分子微晶束由原来的紧密结合状态变成疏松状态，此时加酸进行酸化，可以相对酸解完全，得到分子量更加均一的淀粉分子，其效果是，交联后能有效提高止血性能，另外，糊化还可进一步加速酸解反应的进行，使酸解反应时间缩短到1~8h。

本发明的淀粉微球的主要制备步骤为淀粉在反相乳化体系中进行交联形成新的空间网状结构微球，关键控制点在反相乳化体系的形成和交联程度，从而影响到淀粉微球的大小及性能。因此，本发明的发明人着重对乳化和交联步骤进行了筛选和优化。

反相乳液聚合重要的影响因素主要有以下两个方面：

（1）乳化剂的选择和用量：经试验筛选，反相乳液的乳化剂的亲水-亲油平衡值（HLB）一般为3-6，本发明试用了Span系列与Tween系列或OP系列复配，其中，Span 80效果最佳，另外，乳化剂的用量在一定范围内影响乳胶粒的大小和稳定性，应作出优化。

（2）分散介质：油相的性质对反相乳液聚合过程有非常显著的影响。油相与水相的比例及油相的粘度，也是影响乳液稳定性的重要因素。油水比例较大时，可防止粒子间的粘并，太小则无法形成稳定乳液。

多个淀粉分子通过交联反应可以达到固化成球的目的，可以与淀粉发生交联反应的交联剂有多种，例如环氧氯丙烷、三偏磷酸钠、戊二醛等，经过试验对比，本发明的发明人发现，采用环氧氯丙烷活泼度适中，进行的交联反应速度和缓，反应条件温和，易于控制。

本发明产品是作用于手术创面或开放性伤口的止血材料，产品的安全性至关重要，要通过洗涤干燥去除反应正副产物及杂质残留和刺激性物质。另外，淀粉微球表面的微孔要经充分清洁，才能最大发挥止血效果。因此，本发明的发明人又对产品的洗涤干燥做了考察。由于乳化用的液体石蜡为强脂溶性，因此选择一种有机溶剂对其去除效果不佳，本发明选择了两种有机溶剂先后洗涤，能够有效去除液体石蜡，此外，为了去除体系中的无机杂质，还需控制pH在5~8范围内。

本发明能实现的技术效果为：

1、本发明的医用止血多聚糖淀粉微球能迅速强效止血（1-3分钟），吸收完全迅速（24-48小时之内完全降解），无组织反应，无抗原性，确保手术视野清晰，操作简便易行。

2、本发明的医用止血多聚糖淀粉微球无毒、无副作用，生物相容性好，不含有任何动物源或人源性的成分，无免疫原性和局部刺激性，使用安全性高，可广泛推广。

3、用糊化酸解处理的淀粉为原料，一方面保证了以合适均一分子量的淀粉交联反应，反应更均匀；另一方面淀粉酸水解断链后分子量变小，经交联反应后在体内能迅速降解，极大了缩短了降解时间，避免了不良反应发生，提高了产品的安全性。

4、水洗精制过程能使多聚糖微球充分分散，防止微球粘连，成品率高；同时使微球表面布满微孔和褶皱，有效增大了颗粒的表面积，使吸水效果更好；通过调节pH值和多次水洗，可以尽可能除去反应过程中的杂质和水溶性副产物，有效降低了细胞毒性，保证了产品的安全性。

5、淀粉糊化过程中后，淀粉分子间结合的氢键遭到破坏，分子微晶束由原来的紧密结合状态变成疏松状态，糊化后加酸，可以相对溶解完全，得到更加均一的分子量，从而选取合适分子量的淀粉原料，交联后能有效提高吸水性能，并且可大幅缩短反应时间。

6、本发明工艺设计合理，反应条件温和，原料廉价易得，工艺步骤简单易行，适合工业化放大生产。

具体实施方式

以下采用具体实施例对本发明技术方案进行阐述，但所列举实施例不作为对本发明保护范围的限制。

实施例1

采用以下方法制备医用止血多聚糖淀粉微球：

（1）预处理淀粉：称取200g食品级马铃薯淀粉（生粉）加2L水混匀，70℃水浴中加热至糊化，量80mL 32%盐酸溶液加入到糊化5min淀粉液中，酸解反应5h，反应结束后降温，静置分层后将沉淀水洗3次，离心干燥得到酸解淀粉；

（2）碱化淀粉：称取100g酸解淀粉加入到1000ml 10%氢氧化钠溶液中溶解至澄清；

（3）乳化反应：调整反应釜温度45℃，将20g Span80加入到4L液体石蜡中分散，反应釜温度恒定后，将淀粉钠盐溶液加入液体石蜡中，调整转速搅拌得稳定的乳化体系；

（4）交联反应：分批次共加入5ml交联剂环氧氯丙烷，反应时间为48h，反应完毕后，停止搅拌，出料，料液分层后，倾出上层油相，下层微球用乙酸乙酯洗涤2次，再用无水乙醇洗涤2次，然后加入5倍的纯化水，用体积百分含量为40%的醋酸溶液调节pH值为7.1，水洗除去氯化钠和其它水溶性杂质，重复水洗操作3次，离心得溶胀的交联淀粉微球；

（5）脱水干燥：向溶胀的微球中加4倍无水乙醇沉淀脱水，多次洗涤后得到内部多孔径表面带有褶皱的交联淀粉微球，放入鼓风干燥箱50℃干燥24h，过筛选取30-100μm微球，收率71%，包装灭菌即得。

经检测粒径分布在50±15μm，5min内微球吸水溶胀率为720%，吸水率为13倍。细胞增值率为95%，为一级。按试验例1检测3min能止血。

实施例2

采用以下方法制备医用止血多聚糖淀粉微球：

（1）预处理淀粉：称取200g食品级马铃薯淀粉（生粉）加1L纯化水中，75℃水浴中加热至糊化，量80ml 18%盐酸溶液加入到糊化1min淀粉液中，酸解反应8h，反应结束后降温，静置分层后将沉淀水洗3次，离心干燥得到酸解淀粉；

（2）碱化淀粉：称取100g酸解淀粉加入到800ml 5%氢氧化钠溶液中溶解至澄清；

（3）乳化反应：调整反应釜温度40℃，将20g Span80加入到2L液体石蜡中分散，反应釜温度恒定后，将淀粉钠盐溶液加入液体石蜡中，调整转速搅拌得稳定的乳化体系；

 （4）交联反应：分批次共加入10ml交联剂环氧氯丙烷，反应时间为120h，反应完毕后，停止搅拌，出料，料液分层后，倾出上层油相，下层微球用乙酸乙酯洗涤5次，再用无水乙醇洗涤3次，然后加入5倍的纯化水，用体积百分含量为40%的醋酸溶液调节pH值为5.3，水洗除去盐类和其它水溶性杂质，重复水洗操作3次，离心得溶胀的交联淀粉微球；

 （5）脱水干燥：向溶胀的微球中加3倍无水乙醇沉淀脱水，多次洗涤后得到内部多孔径表面带有褶皱的交联淀粉微球，放入鼓风干燥箱50℃干燥24h，过筛选取30-100μm微球，收率79%，包装灭菌即得。

经检测粒径分布在35±15μm，5min内微球吸水溶胀率为830%，吸水率在15倍。细胞增值率为100%，为一级。按试验一检测3min能止血。

实施例3

采用以下方法制备医用止血多聚糖淀粉微球：

（1）预处理淀粉：称取200g食品级马铃薯淀粉（生粉）加4L纯化水中，65℃水浴中加热至糊化，量80ml 26%盐酸溶液加入到糊化10min淀粉液中，酸解反应1h，反应结束后降温，静置分层后将沉淀水洗3次，离心干燥得到酸解淀粉；

（2）碱化淀粉：称取100g酸解淀粉加入到1200ml 20%氢氧化钠溶液中溶解至澄清；

（3）乳化反应：调整反应釜温度60℃，将25g Span60加入到5L液体石蜡中分散，反应釜温度恒定后，将淀粉钠盐溶液加入液体石蜡中，调整转速搅拌得稳定的乳化体系；

（4）交联反应：分批次共加入10ml交联剂环氧氯丙烷，反应时间为24h，反应完毕后，停止搅拌，出料，料液分层后，倾出上层油相，下层微球用乙酸乙酯洗涤2次，再用无水乙醇洗涤2次，然后加入3倍的纯化水，用体积百分含量为40%的醋酸溶液调节pH值为7.7，水洗除去氯化钠和其它水溶性杂质，离心得溶胀的交联淀粉微球；

（5）脱水干燥：向溶胀的微球中加2倍无水乙醇沉淀脱水，多次洗涤后得到内部多孔径表面带有褶皱的交联淀粉微球，放入鼓风干燥箱50℃干燥24h，过筛选取30-100μm微球，收率78%，包装灭菌即得。

经检测粒径分布在70±15μm，5min内微球吸水溶胀率为890%，吸水率为15倍。细胞增值率为105%，为一级。按试验一检测3min能止血。

实施例4~5和对比例1~3

交联剂的种类和加入量对于产品的固化有较大影响，因此发明人进行了单项考察，最终优选交联剂为环氧氯丙烷。

操作方法：除交联剂种类和加入量见表1外，其他操作均与实施例1相同。

表1  交联剂种类和加入量

。

由交联结果看，因为环氧氯丙烷反应速率慢，反应比较温和，交联后形成的微球粒径在30-100μm之间，三偏磷酸钠反应较剧烈，快速反应会引起微球之间聚合，形成的微球粒径较大，粒径在200μm以上，止血效果下降。

交联剂的增加有助于交联反应进行，能有效提高交联度。但环氧氯丙烷用量过大会降低乳液稳定性，造成多个微球粘连，导致微球粒径增大。

因此选择环氧氯丙烷作为交联剂，其用量ml数控制在与淀粉质量g数比0.4:1以内。

实施例6~10  分散剂的选择

实施例6~10分别采用石油醚、二氯甲烷、花生油、大豆油及航空煤油作为分散剂代替液体石蜡，其他操作与实施例1相同，结果显示，淀粉在石油醚和航空煤油中分散良好，所得乳化体系稳定，交联反应顺利，所得粒径在30~100μm内的微球收率均在60%以上。采用二氯甲烷、花生油、大豆油试制，出现易粘连、收率低等问题。

试验例1  小型猪肝损伤止血效果研究

1、试验对象：实施例1方法制备的医用多聚糖微球

2、动物及材料：实验用西藏小型猪9头，雌、雄不限，体重25±3kg；试验组4头给予医用多聚糖止血微球，按实施例1方法准备，灭菌后使用；阳性对照组4头给予美国阿里斯泰止血粉（Arista），1头作为空白对照。

3、方法：本研究是以实验用西藏小型猪作为模式动物，以手术的方法暴露肝脏，在其右叶的前段、后段和左叶分别制造1cm×1cm，深度为3mm的创口，在创口部位血液以喷涌状态流出。创口完成后用常规方法压迫止血30’后，再用医用多聚糖止血粉止血，辅以适度压迫，观察3min，考察其止血效果。

4、结果：本发明实施例1制备的止血粉在3min内可有效止血，供试品组间无显著性差异。供试品与阳性对照品美国阿里斯泰止血粉（Arista）亦无明显差异。于实验的第15d和第30d解剖，腹腔未见组织粘连。

Claims (11)

1.一种医用止血多聚糖淀粉微球，其特征在于：采用以下方法制备而成，步骤如下：

（1）预处理淀粉：淀粉加水混匀形成淀粉溶液，加热糊化，保温加酸酸解，降温，分离下层沉淀，用水洗涤，干燥即得预处理淀粉；

（2）碱化淀粉：将步骤（1）所得预处理淀粉加入碱液中溶解，得到淀粉钠盐溶液；

（3）乳化反应：在分散剂中加入乳化剂混匀，再加入步骤（2）所得的淀粉钠盐溶液，充分搅拌乳化，得淀粉微球乳化体系；

（4）交联反应：步骤（3）所得乳化体系中加入交联剂环氧氯丙烷，搅拌下反应使微球交联固化，静置分层，分离下层微球用有机溶剂洗涤，加水并调pH至5~8洗涤，离心或抽滤得到溶胀的交联淀粉微球；

（5）脱水干燥：步骤（4）所得的交联淀粉微球用无水乙醇脱水沉淀，并用乙醇洗涤三次，抽滤得到内部多孔径表面带有褶皱的交联淀粉微球，经干燥灭菌后得医用止血多聚糖淀粉微球。

2.如权利要求1所述的医用止血多聚糖淀粉微球，其特征在于：步骤（1）中淀粉与水的重量体积比g/mL为1:5~1:20，糊化温度65~75℃，糊化时间1~10min。

3.如权利要求1所述的医用止血多聚糖淀粉微球，其特征在于：步骤（1）所述酸解操作中，加入的酸选自盐酸或硫酸，酸解反应时间为1~8h，淀粉与所加入盐酸或硫酸的重量体积比g/mL为1：0.25~0.5，其中，所述盐酸优选为重量百分含量18~33%的盐酸，所述硫酸优选为重量百分含量10~50%的硫酸。

4.如权利要求1所述的医用止血多聚糖淀粉微球，其特征在于：步骤（2）所述碱化操作中：所述碱性溶液为氢氧化钠溶液，所述预处理淀粉与氢氧化钠溶液的质量体积比g/mL为1:8~12，其中，所述氢氧化钠溶液为重量百分含量5~20%的氢氧化钠溶液。

5.如权利要求1~4中任一项所述的医用止血多聚糖淀粉微球，其特征在于：步骤（1）所得预处理淀粉分子量为5万~15万。

6.如权利要求1所述的医用止血多聚糖淀粉微球，其特征在于：步骤（3）中所述分散剂为液体石蜡、石油醚和航空煤油中的一种或多种，淀粉钠盐溶液与所述分散剂的体积比为1:2~1:5，乳化反应温度为40~60℃。

7.如权利要求1所述的医用止血多聚糖淀粉微球，其特征在于：步骤（3）中所述乳化剂为司盘系列表面活性剂，优选Span80或Span60；所述乳化剂与分散剂的质量体积比g/ml为1:100~1:300，优选1:150~1:200。

8.如权利要求1所述的医用止血多聚糖淀粉微球，其特征在于：步骤（4）所述的交联剂与步骤（2）所述预处理淀粉的体积质量比ml/g为（0.05~0.4）/1，交联反应时间为24h~120h，优选36h~60h。

9.如权利要求1所述的医用止血多聚糖淀粉微球，其特征在于：步骤（4）中的有机溶剂洗涤的具体操作为：微球采用乙酸乙酯洗涤1~5次，再用无水乙醇洗涤1~5次。

10.如权利要求1~7中任一项所述的医用止血多聚糖淀粉微球，其特征在于：所述医用止血多聚糖淀粉微球粒径为30~100μm。

11.如权利要求1所述的医用止血多聚糖淀粉微球的制备方法，其特征在于步骤如下：

（1）预处理淀粉：淀粉加水混匀形成淀粉溶液，加热糊化，保温加酸酸解，降温，分离下层沉淀,用水洗涤，干燥即得预处理淀粉；

（2）碱化淀粉：将步骤（1）所得预处理淀粉加入碱液中溶解，得到淀粉钠盐溶液；

（3）乳化反应：在分散剂中加入乳化剂混匀，再加入步骤（2）所得的淀粉钠盐溶液，充分搅拌乳化，得淀粉微球乳化体系；

（4）交联反应：步骤（3）所得乳化体系中加入交联剂环氧氯丙烷，搅拌下反应使微球交联固化，静置分层，分离下层微球用有机溶剂洗涤，加水并调pH至5~8洗涤，离心或抽滤得到溶胀的交联淀粉微球；

（5）脱水干燥：步骤（4）所得的交联淀粉微球用无水乙醇脱水沉淀，并用乙醇洗涤三次，抽滤得到内部多孔径表面带有褶皱的交联淀粉微球，经干燥灭菌后得医用止血多聚糖淀粉微球。