CN104288164A - 一种用于预防急性酒精性肝损伤的药物组合物 - Google Patents
一种用于预防急性酒精性肝损伤的药物组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种用于预防急性酒精性肝损伤的药物组合物,涉及医药技术领域,该药物组合物由主料和辅料经药物制剂技术加工制成常规剂型,主料由氨基葡萄糖和姜黄素组成,氨基葡萄糖与姜黄素的重量比为3~6:1。本发明利用氨基葡萄糖和姜黄素的清除自由基和抗氧化作用,利用氨基葡萄糖和姜黄素作为抗氧化剂,经动物实验证明两者具有协同增效保护酒精所致的酒精性肝损伤的作用,为临床提供了一种能够有效预防急性酒精性肝损伤的药物组合物,可用于制备预防急性酒精性肝损伤相关病症的药品、保健品以及膳食补充剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物组合物,具体是一种用于预防急性酒精性肝损伤的药物组合物,可应用于预防急性酒精性肝损伤病症。
背景技术
酒精性肝病(alcoholic liver disease,ALD)是由于长期大量饮酒而导致的肝脏损伤,是临床上一种极常见的肝脏疾患。根据病情和病程,酒精性肝病可分为酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化、酒精性肝硬化4个阶段,并常有重叠的现象存在。我国有悠久的饮酒文化,短时间内难以戒除,且随着生活条件提高,国民中酗酒时常发生,临床所见酒精性肝病也有逐年增多的趋势,因此,探索早期预防措施应该是目前酒精性肝损伤治疗的可行出路。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种用于预防急性酒精性肝损伤的药物组合物。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为:一种用于预防急性酒精性肝损伤的药物组合物,由主料和辅料经药物制剂技术加工制成常规剂型,所述的主料由氨基葡萄糖和姜黄素组成,所述的氨基葡萄糖与所述的姜黄素的重量比为3~6:1。
酒精性肝病的发病机制是多因素的,目前研究较多的主要集中在酒精及其代谢产物乙醛的直接肝毒性、氧化应激与活性氧自由基损伤、细胞因子与内毒素介导的免疫炎症机制等。其中酒精及其代谢过程中产生的大量活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)引起的氧化应激被认为是酒精性肝病最重要的早期发病机理。氨基葡萄糖是由甲壳素经降解与脱乙酰化得到,而甲壳素是自然界中生物合成的第二大可再生资源;姜黄素是从姜科、天南星科中的一些植物的根茎中提取的一种化学成分,其原料来源也十分广泛,因此,本发明药物组合物具有原料来源天然和广泛的特点。
经药理学实验发现,氨基葡萄糖分子上的氨基可以与酒精的代谢产物乙醛发生反应,减弱乙醛对人体细胞的危害,减少急性酒精性肝损伤,达到保护肝脏的目的,但单独使用氨基葡萄糖作为主料时,所需药物的剂量较大。姜黄是我国临床最常用的一味中药,姜黄素是其主要成分,姜黄素除了能提高酒精诱导的处于氧化应激的肝脏中各氧化酶的活性外,还能抑制一氧化氮合酶的形成,通过抑制IκB激酶的活性而抑制核炎症因子(NF-κB)的活化,进而抑制肝脏的炎症,对肝脏起到保护作用,但是姜黄素的肝脏首过作用大,且有一定的刺激性。在价格方面,姜黄素是氨基葡萄糖的8~12倍。因此使用氨基葡萄糖或姜黄素作为药物的主料单独用药,均存在一定的缺陷和不足。
本发明以氨基葡萄糖为主,采用姜黄素辅助氨基葡萄糖,利用氨基葡萄糖和姜黄素能捕捉脂质过氧化链式反应中产生的自由基、抑制脂质过氧化、并在某种程度上提高内源性抗氧化物酶的活性的特点,采用氨基葡萄糖和姜黄素作为抗氧化剂,通过两者的协同增效作用干预保护酒精所致的酒精性肝损伤,不仅可以降低氨基葡萄糖的剂量,还可以提高姜黄素的口服利用率,同时对酒精性肝损伤的预防效果优于同剂量的两者单独用药,获得了较好的护肝效果,为酒精性肝损伤的防治提供新依据,同时还具有成本低、刺激小等优点。
所述的剂型为口服液、颗粒剂、胶囊剂、片剂和滴丸剂中的任一种。本发明组合物中的主料配以药学上可接受的各种药用辅料,可制成各种普通制剂,如口服液、颗粒剂、胶囊剂、片剂、速崩片、滴丸剂等,也可制成缓释制剂,如缓释片、缓释胶囊剂等。
所述的辅料为淀粉、麦芽糊精、糊精、蔗糖、木糖醇、异麦芽糖醇、麦芽糖醇、甘露醇、微晶纤维素、聚乙二醇-6000、预胶化淀粉、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚维酮、微粉硅胶、硬脂酸、硬脂酸镁、水、甘油、淀粉浆、乙醇、尼泊金酯和香精中的一种或几种。辅料指的是药学上可接受的药用辅料,该辅料为药学领域常规的药物载体和附加剂,上述各个辅料的作用不尽相同:溶剂如水;填充剂如淀粉、麦芽糊精、糊精、蔗糖、木糖醇、异麦芽糖醇、麦芽糖醇、甘露醇、微晶纤维素、聚乙二醇-6000等;润湿剂与粘合剂如水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮等;崩解剂如干淀粉、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮等;润滑剂如微粉硅胶、硬脂酸镁等;矫味剂如香精、甜味剂等。
上述药物组合物的制备方法包括以下步骤:
1)准备氨基葡萄糖盐酸盐、姜黄素、辅料适量;
2)氨基葡萄糖的预处理:将氨基葡萄糖盐酸盐粉碎后过80~300目筛网,然后将过筛得到的氨基葡萄糖盐酸盐与三乙胺按0.6~1.2:1摩尔比混合得到混合物,再加入该混合物重量100~500%的95%的乙醇水溶液,于室温条件下搅拌3~8h脱盐酸,重复三次,抽滤得到固形物,对该固形物用95%乙醇洗涤3~5次至无味,得到氨基葡萄糖,将氨基葡萄糖置于真空干燥器中干燥,备用;
3)将得到的氨基葡萄糖以及预先准备的姜黄素和辅料按药物制剂技术加工制成所需剂型,该剂型的药物组合物的主料由氨基葡萄糖和姜黄素组成,氨基葡萄糖与姜黄素的重量比为3~6:1。
上述药物组合物在制备预防急性酒精性肝损伤相关病症的药品、保健品以及膳食补充剂中的应用。本发明的药物组合物可用于制备预防急性酒精性肝损伤相关病症的药品、保健品以及膳食补充剂。
与现有技术相比,本发明的优点在于:本发明公开的药物组合物的主料由氨基葡萄糖和姜黄素组成,氨基葡萄糖与姜黄素的重量比为3~6:1。本发明利用氨基葡萄糖和姜黄素具有清除自由基和抗氧化的作用,利用氨基葡萄糖和姜黄素作为抗氧化剂,经动物实验证明两者具有协同增效保护酒精所致的酒精性肝损伤的作用,为临床提供了一种能够有效预防急性酒精性肝损伤的药物组合物,可用于制备防治酒精性肝损伤的相关病症的药品、保健品以及膳食补充剂。
附图说明
图1为造模2周后正常组小鼠肝脏组织切片结果;
图2为造模2周后对照组小鼠肝脏组织切片结果;
图3为造模2周后氨基葡糖组小鼠肝脏组织切片结果;
图4为造模2周后姜黄素组小鼠肝脏组织切片结果;
图5为造模2周后给药组1小鼠肝脏组织切片结果;
图6为造模2周后给药组2小鼠肝脏组织切片结果。
具体实施方式
以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。
首先通过动物实验对氨基葡萄糖和姜黄素的协同增效保护酒精性肝损伤的作用进行实验验证:
选取购自浙江医学科学院实验动物中心的清洁级ICR小鼠,18~22g,雄性,48只,许可证号Scxk(浙)2008-0033。将48只雄性小白鼠随机分为6组:正常组、对照组、氨基葡萄糖组、姜黄素组、给药组1、给药组2。对于这6组小白鼠,每天给予正常饲料和饮水,除正常组外,其余组用56°红星二锅头按每天0.14mL/10g的剂量联系灌胃2周,利用小鼠模拟建立急性酒精性肝损伤模型。其中,对照组未使用任何预防肝损伤的药物,仅按每天0.14mL/10g的剂量给以生理盐水;氨基葡萄糖组按每天0.1mL/10g的剂量给70mg/mL的氨基葡萄糖溶液;姜黄素组按每天0.1mL/10g的剂量给30mg/mL姜黄素混悬液(用1%的羧甲基纤维素钠溶液配制而成);给药组1按每天0.1mL/10g的剂量给由25mg/mL的氨基葡萄糖溶液和5mg/mL姜黄素混悬液组成的药物混合物;给药组2按每天0.1mL/10g的剂量给由55mg/mL的氨基葡萄糖溶液和15mg/mL姜黄素混悬液组成的药物混合物。
每天观察各组小鼠的健康状况、摄食、饮水是否有异常,每天定时灌胃,并根据体重调整灌胃剂量。造模后进行以下各项观察和检测。
1、一般状态观察
造模2周过程中发现:正常组小鼠食欲旺盛,毛色光亮,两周后体重明显上升。对照组小鼠灌酒后20min内多数呈现正反射失调,心跳明显加快,醉酒时间延长,但是后期小鼠对酒精的抗性有所增加,正反射失调只数减少,2周后小鼠毛色呈粗糙状态,体重增加不大,且有2只在喂养过程中死亡。各药物组小鼠也有正反射失调现象,但是醉酒时间缩短,饮食比对照组活跃,2周后小鼠体重上升明显,没有死亡情况。
2、血清与肝组织生化指标检测
各组小鼠造模2周后,夜间禁食12h,眼球取血,血液在室温放置30min。待血液凝固后,于4℃、3000r·min-1离心15min,取上清液,按照试剂盒提供的方法检测血清ALT,AST。
称取小鼠肝脏2g,剪碎,用生理盐水20mL制成10%的肝匀浆液,于3000~4000r·min-1离心10min,取上清液备用,按照试剂盒提供方法检测肝组织SOD,MDA。
对上述ALT、AST、SOD、MDA测定数据以表示,采用SPSS17.0统计软件包对各组数据进行t检验,结果见表1,P<0.05视为有显著性差异,P<0.01视为有非常显著性差异。
表1 氨基葡萄糖、姜黄素对急性酒精性肝损伤小鼠各项肝脏指标的影响
组别 | ALT | AST | MDA | SOD |
正常组 | 15.82±2.74 | 24.80±5.71 | 6.80±0.85 | 141.29±19.95 |
对照组 | 24.4±4.58a | 38.4±8.14a | 11.97+2.4a | 99.69±11.5a |
氨基葡萄糖组 | 18.33±3.84b | 25.4±3.95c | 8.04±1.69b | 124.65±14.87c |
姜黄素组 | 17.27±4.20b | 27.34±4.53b | 8.34±1.81b | 120.68±15.97b |
给药组1 | 18.50±3.98b | 28.86±4.73b | 10.96±3.06 | 118.48±13.76b |
给药组2 | 17.0±3.06c | 25.84±6.80b | 7.56±2.34c | 131.24±17.17c |
ALT和AST是反映肝细胞受损伤程度的指标,研究表明乙醇及其代谢产物对肝脏产生的毒性,会使血清中ALT和AST的活性升高。由表1知,小鼠灌胃两周后,与正常组比较,a:P<0.01,对照组小鼠ALT、AST水平明显升高(P<0.01),说明酒精对小鼠肝损伤显著,急性酒精性肝损伤模型造模成功;与对照组比较,b:P<0.05,c:P<0.01,各给药组能显著降低小鼠血清中的ALT、AST含量(P<0.05),表明各给药组均能够减轻小鼠因酒精引起的急性肝细胞损伤。
SOD与MDA两者反映了机体内自由基的清除与产生,SOD/MDA的比值越大,越能明显减弱自由基对机体的损害。与正常组比较,对照组小鼠SOD酶活性明显降低,MDA含量明显升高(P<0.01)。与对照组比较,药物组能显著升高小鼠肝脏的SOD含量(P<0.05)和降低小鼠肝脏的MDA含量(P<0.05),其中给药组2与对照组相比SOD与MDA含量有极其显著性差异(P<0.01),疗效优于剂量相同的氨基葡萄糖组,表明少量姜黄素对氨基葡萄糖有很好的协同增效保护小鼠急性酒精性肝损伤的作用。
3、肝组织病理观察
脱颈处死小鼠,取小鼠肝左叶下缘组织,经4%甲醛溶液固定、石蜡包埋、切片、HE染色,通过XS-212型光学显微镜观察肝组织受损情况并拍照,实验各组小鼠肝脏组织切片结果(×400)见图1~图6,其中图1对应正常组,图2对应对照组,图3对应氨基葡糖组,图4对应姜黄素组,图5对应给药组1,图6对应给药组2。
对比图1~图6可见,正常小鼠肝小叶与胞核结构清晰,细胞质丰富,没有核固缩现象,周围炎症细胞很少。对照组肝细胞小叶结构模糊,肝细胞索变窄且紊乱,有核固缩,出现死亡细胞聚集形成的坏死病灶,由此说明急性酒精性肝损伤模型造模成功。各给药组小鼠肝小叶结构清晰,肝索正常,表明肝组织受损情况减轻。其中高剂量给药组2的小鼠肝小叶清晰,肝索排列整齐,细胞质丰富,与正常肝细胞组织差异不大,从肝组织结构看,少量姜黄素确实对氨基葡萄糖有很强的协同保护急性酒精性肝损伤的作用。
综上所述,与正常组比较,对照组小鼠的ALT、AST及MDA含量均有极其显著的升高(P<0.01),SOD含量显著的降低(P<0.01),急性酒精性肝损伤造模成功;与对照组比较,各给药组均能显著降低小鼠ALT、AST、MDA水平(P<0.05),提高SOD水平(P<0.05),组织学观察各给药组小鼠的肝组织受损程度均有所减轻。结论:各给药组对急性小鼠酒精性肝损伤有干预作用,给药组对酒精性肝损伤的预防效果优于同剂量的氨基葡糖组或姜黄素组,且给药组2优于给药组1,给药组中的姜黄素与氨基葡萄糖呈现一定的协同作用。
上述组别中所用氨基葡萄糖的预处理方法为:将氨基葡萄糖盐酸盐粉碎后过100目筛网,然后将过筛得到的氨基葡萄糖盐酸盐与三乙胺按1:1摩尔比混合得到混合物,再加入该混合物重量300%的95%乙醇蒸馏水,于室温条件下搅拌5h脱盐酸,重复三次,抽滤得到固形物,对该固形物用95%乙醇洗涤3~5次至无味,得到氨基葡萄糖,将氨基葡萄糖置于真空干燥器中干燥,备用。
上述组别中所用药剂及来源为:氨基葡萄糖盐酸盐(批号:H20110706,舟山市普陀新兴医药化工有限公司);姜黄素(纯度:99.99%,宁波中药制药有限公司提供);SOD试剂盒(批号:20110628,南京建成生物工程研究所);AST试剂盒(批号:20110620,南京建成生物工程研究所);ALT试剂盒(批号:20110624,南京建成生物工程研究所);MDA试剂盒(批号:20110629,南京建成生物工程研究所);考马斯亮蓝试剂盒(批号:20110701,南京建成生物工程研究所);组织透明剂(批号:20110520,上海源叶生物科技有限公司);HE染液(批号:20110701,南京建成生物工程研究所);羧甲基纤维素钠盐(批号:F20040419,国药集团化学试剂有限公司);白酒(56度红星二锅头)。
上述组别所用检测仪器为:UV-3200PCS型紫外分光光度计(上海美谱达仪器有限公司);EL204型电子分析天平(梅勒特-托利多仪器有限公司);6-16K型高速冷冻离心机(美国Sigma公司);DF-Ⅱ型集热式磁力搅拌器(江苏金城国胜实验仪器厂);XS-212型光学显微镜(南京江南光学仪器厂);动物解剖工具一套。
将本发明药物组合物制成下述实施例1-6所列各种剂型:
实施例1:复方姜黄素氨基葡萄糖口服液
1)复方姜黄素氨基葡萄糖口服液的处方组成:
姜黄素 | 15g |
氨基葡萄糖盐酸盐 | 55g |
蔗糖 | 200g |
羧甲基纤维素钠 | 5g |
甘油 | 5g |
香精 | 适量 |
水 | 加至1000mL |
2)制备:将姜黄素粉碎后过200目筛,备用。将姜黄素、羧甲基纤维素钠、甘油充分研磨均匀后,加入纯化水200mL制成姜黄素混悬液;另取600mL水于配药罐中加热至80℃,加入氨基葡萄糖盐酸盐溶解。然后将姜黄素混悬液缓慢加入到溶解的氨基葡萄糖盐酸盐溶液中,边加边搅拌,再加入蔗糖溶解,加热至100℃完全沸腾,再开始降温,降温至30℃时,补足全量水至1000mL,进行中间产品检验,合格后,加入香精搅拌,灌封,灭菌即得。
实施例2:复方姜黄素氨基葡萄糖口服冲剂
1)氨基葡萄糖的预处理:将氨基葡萄糖盐酸盐粉碎后过100目筛网,然后将过筛得到的氨基葡萄糖盐酸盐与三乙胺按1:1摩尔比混合得到混合物,再加入该混合物重量300%的95%的乙醇水溶液,于室温条件下搅拌4h脱盐酸,重复3次,抽滤得到固形物,对该固形物用95%乙醇洗涤5次至无味,得到氨基葡萄糖,将氨基葡萄糖置于真空干燥器中干燥,备用。
2)复方姜黄素氨基葡萄糖口服冲剂的处方组成:该剂型的重量份组成为:
姜黄素 | 100g |
氨基葡萄糖 | 500g |
麦芽糊精 | 200g |
木糖醇 | 100g |
异麦芽糖醇 | 100g |
15%淀粉浆 | 适量 |
制成 | 1000g |
3)制备:按上述配比将姜黄素、氨基葡萄糖、麦芽糊精、木糖醇、异麦芽糖醇,分别粉碎后过180目筛,混匀,加入适量15%淀粉浆制软材,过20目筛制粒,于70℃下干燥,干燥颗粒过18目筛网进行整粒,质量检查合格后,分装为5g/袋。
实施例3:复方姜黄素氨基葡萄糖胶囊
1)氨基葡萄糖的预处理:将氨基葡萄糖盐酸盐粉碎后过80目筛网,然后将过筛得到的氨基葡萄糖盐酸盐与三乙胺按0.8:1摩尔比混合得到混合物,再加入该混合物重量500%的95%的乙醇水溶液,于室温条件下搅拌3h脱盐酸,重复3次,抽滤得到固形物,对该固形物用95%乙醇洗涤5次至无味,得到氨基葡萄糖,将氨基葡萄糖置于真空干燥器中干燥,备用。
2)复方姜黄素氨基葡萄糖胶囊的处方组成:该剂型的重量份组成为:
姜黄素 | 48g |
氨基葡萄糖 | 288g |
糊精 | 135g |
微晶纤维素 | 120g |
微粉硅胶 | 9g |
13%淀粉浆 | 适量 |
制成 | 1000粒 |
3)制备:按上述配比将姜黄素、氨基葡萄糖、糊精、微晶纤维素,分别粉碎后过160目筛,混匀,加入适量13%淀粉浆制软材,过20目筛制粒,于70℃下干燥,干燥颗粒过18目筛网进行整粒,再加入微粉硅胶混合均匀,质量检查合格后,灌装于1号空心硬胶囊中。
实施例4:复方姜黄素氨基葡萄糖片剂
1)氨基葡萄糖的预处理:方法如实施例2或实施例3。
2)复方姜黄素氨基葡萄糖片剂的处方组成:该剂型的重量份组成为:
姜黄素 | 80g |
氨基葡萄糖 | 200g |
麦芽糖醇 | 20g |
微晶纤维素 | 145g |
预胶化淀粉 | 50g |
硬脂酸镁 | 5g |
制成 | 1000片 |
3)制备:按上述配比将姜黄素、氨基葡萄糖、麦芽糖醇、微晶纤维素、预胶化淀粉分别粉碎后过150目筛,混匀,加入适量60%乙醇制成软材,过20目筛制粒,于60~70℃下干燥,干燥颗粒过18目筛网进行整粒,加入硬脂酸镁,混匀,压片。
实施例5:复方姜黄素氨基葡萄糖速崩片
1)氨基葡萄糖的预处理:方法如实施例2或实施例3。
2)复方姜黄素氨基葡萄糖速崩片的处方组成:该剂型的重量份组成为:
姜黄素 | 60g |
氨基葡萄糖 | 240g |
甘露醇 | 180g |
交联羧甲基淀粉钠 | 30g |
5%聚乙烯吡咯烷酮溶液 | 适量 |
微粉硅胶 | 5g |
制成 | 1000粒 |
3)制备:按上述配比将姜黄素、氨基葡萄糖、甘露醇、交联羧甲基淀粉钠分别粉碎后过160目筛,混匀,加入适量5%聚乙烯毗咯烷酮溶液作粘合剂制成软材,过20目筛制粒,于60~70℃下干燥,干燥颗粒过18目筛网进行整粒,加入微粉硅胶混匀,得速崩片。
实施例6:复方姜黄素氨基葡萄糖滴丸剂
1)氨基葡萄糖的预处理:方法如实施例2或实施例3。
2)复方姜黄素氨基葡萄糖滴丸剂的处方组成:该剂型的重量份组成为:
姜黄素 | 25g |
氨基葡萄糖 | 80g |
异麦芽糖醇 | 15g |
聚乙二醇6000 | 125g |
硬脂酸 | 5g |
制成 | 1000粒 |
3)制备:按上述配比将分别姜黄素、氨基葡萄糖、异麦芽糖醇粉碎后过200目筛,混匀。将聚乙二醇6000和硬脂酸便加热边搅拌(60~85℃)待全部熔化后,将上述混合物加入,搅拌均匀。将料液在80~85℃保温条件下迅速滴入4~8℃的甲基硅油冷凝液中,冷凝成丸。
Claims (5)
1.一种用于预防急性酒精性肝损伤的药物组合物,由主料和辅料经药物制剂技术加工制成常规剂型,其特征在于所述的主料由氨基葡萄糖和姜黄素组成,所述的氨基葡萄糖与所述的姜黄素的重量比为3~6:1。
2.根据权利要求1所述的一种用于预防急性酒精性肝损伤的药物组合物,其特征在于所述的剂型为口服液、颗粒剂、胶囊剂、片剂和滴丸剂中的任一种。
3.根据权利要求1或2所述的一种用于预防急性酒精性肝损伤的药物组合物,其特征在于所述的辅料为淀粉、麦芽糊精、糊精、蔗糖、木糖醇、异麦芽糖醇、麦芽糖醇、甘露醇、微晶纤维素、聚乙二醇-6000、预胶化淀粉、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚维酮、微粉硅胶、硬脂酸、硬脂酸镁、水、甘油、淀粉浆、乙醇、尼泊金酯和香精中的一种或几种。
4.权利要求1所述的药物组合物的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
1)准备氨基葡萄糖盐酸盐、姜黄素、辅料适量;
2)氨基葡萄糖的预处理:将氨基葡萄糖盐酸盐粉碎后过80~300目筛网,然后将过筛得到的氨基葡萄糖盐酸盐与三乙胺按0.6~1.2:1摩尔比混合得到混合物,再加入该混合物重量100~500%的95%的乙醇水溶液,于室温条件下搅拌3~8h脱盐酸,重复三次,抽滤得到固形物,对该固形物用95%乙醇洗涤3~5次至无味,得到氨基葡萄糖,将氨基葡萄糖置于真空干燥器中干燥,备用;
3)将得到的氨基葡萄糖以及预先准备的姜黄素和辅料按药物制剂技术加工制成所需剂型,该剂型的药物组合物的主料由氨基葡萄糖和姜黄素组成,氨基葡萄糖与姜黄素的重量比为3~6:1。
5.权利要求1所述的药物组合物在制备预防急性酒精性肝损伤相关病症的药品、保健品以及膳食补充剂中的应用。
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