CN106397520A - 甲基***的制备方法 - Google Patents

Abstract

甲基***的制备方法，以4‑雄烯二酮（简称4AD）为原料，先合成醚化物，即将4AD与原甲酸三乙酯在低碳醇有机溶剂中，酸催化反应得醚化物3‑乙氧基‑雄甾‑3,5‑二烯‑17‑酮；次合成格氏物，是用格氏试剂甲基卤化镁与上述醚化物在有机溶剂中，使醚化物中的17位酮基与格氏试剂加成，并水解得格氏物3‑乙氧基‑17a‑甲基‑雄甾‑3,5‑二烯‑17‑醇；再将格氏物在有机溶剂中，酸催化水解得甲基***粗品；粗品在C4以下低碳醇中以活性炭脱色并重结晶，得甲基***产品，HPLC含量99.0‑99.5%，合成重量总收率75～78%。本发明方法原料来源广，工艺操作简便，产品收率高，纯度好，反应及工艺处理中，溶剂回收率高，经济环保。

Description

甲基***的制备方法

技术领域

本发明属于甾体激素药物中间体的制备工艺技术，具体涉及到一种雄性激素药物甲基***的制备方法。

背景技术

甲基***是一种雄性激素药物，临床上主要用于促进男性性器官及副性征的发育并维持其正常功能，也用于女性的功能性子宫出血与迁移性乳腺癌，同时也可用于合成丙酸甲基***等其他高级雄性激素药物，市场巨大。甲基***的传统生产方法，是从薯蓣植物中提取薯蓣皂素，经保护、氧化裂解、消除，获得的关键中间体—醋酸妊娠双烯醇酮（简称双烯）为原料，经肟化、贝克曼重排、酸水解、格氏反应、碱水解、奥氏氧化等六步反应制得，其合成路线见附图 1。其中薯蓣皂素的提取、氧化裂解、贝克曼重排、酸、碱水解反应等工艺，产生废水较多，不易处理，易污染环境；生产中采用的奥氏氧化工艺，需用水蒸汽蒸馏，耗水耗能大。更重要的是，随着野生薯蓣植物资源日益枯竭，而人工种植薯蓣植物，也因人工、化肥等种植成本的日益上升，导致皂素、双烯的生产成本成倍增长，致使甲基***的生产成本与市场价格大幅增长，业已对全球甲基***药物市场产生了重大影响。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的甲基***的制备方法，克服传统生产工艺合成原料贵、合成路线长、工艺操作复杂、环保处理难、生产成本高等诸多不足。改五步合成为三步合成，扩大原料来源，减少环境污染，降低生产成本。

本发明的技术方案是：甲基***的制备方法，即以4-雄烯二酮（简称4AD）为原料，先合成醚化物，次合成格氏物，再合成甲基***；

A、合成醚化物，是将4AD与原甲酸三乙酯在低碳醇有机溶剂中，酸催化反应得醚化物3-乙氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮；

B、合成格氏物，是用格氏试剂甲基卤化镁的有机溶液与溶入有机溶剂的醚化物中的17位酮基加成并水解得格氏物3-乙氧基-17a-甲基-雄甾-3,5-二烯-17-醇；

C、合成甲基***，是将格氏物在有机溶剂中，酸催化水解得甲基***。

进一步地，其合成的具体操作如下：

A、醚化物的合成：将4AD在有机溶剂中与原甲酸三乙酯在酸催化下，于20～50℃搅拌反应12～16小时，反应完后，加入0.02g弱碱中和至pH 7～7.5，进一步后处理，得醚化物3-乙氧基-雄甾-3,5二烯-17-酮，其HPLC含量98.5～99.5%，重量收率100～102%；

B、格氏物的合成： 将镁粉、有机溶剂加入至反应器中搅拌，控温至25-55℃，慢慢加入甲基卤代烷，反应4-6小时，直至镁粉完全消失，得格氏试剂备用；再将上述醚化物溶解于有机溶剂中，搅拌，控温至40-60℃，慢慢滴加上述备好的格氏试剂，约1-1.5小时滴完，再保温于40～60℃反应2～3小时，TLC确认反应终点，反应完后，再慢慢滴加酸，水解2-3小时，水解完后，分水，水洗，有机层减压浓缩回收有机溶剂，然后以酒精、活性炭脱色重结晶，得格氏物3乙氧基-17a甲基-雄甾3,5,-二烯-17-醇，HPLC含量99.0%以上，重量收率90～95%。

C、甲基***的合成： 将上述格氏物溶入有机溶剂中，搅拌，保温于40～80℃下慢慢滴加酸，反应10～12小时，TLC确认反应终点，反应完后，用液碱调pH至6.8~7.2，回收有机溶剂，降温水析，得甲基***粗品；HPLC含量97.0-98.5%，重量收率85.5-88.5%；粗品溶入C4以下低碳醇中，加入活性炭，加热回流1.5-2.0小时，稍冷却，趁热过滤，滤饼用相当于投料格氏物0.5-1份重量的低碳醇洗涤后收集处理，液和滤液合并，常压浓缩至回收88-90%的溶剂，然后停止浓缩，冷至-5-0℃，搅拌析晶3-4小时，过滤，滤液回收溶剂与母液料套用，滤饼100℃以下烘干，得甲基***产品，熔点162～167℃，HPLC含量99.0-99.5%，本步收率80-82%。

上述醚化物合成中所述有机溶剂，包括二氯甲烷、甲苯、C4以下低碳醇如甲醇、乙醇，最好是乙醇；反应所用的酸催化剂包括无机酸如盐酸、硫酸、磷酸，或有机酸如醋酸、对甲苯磺酸、草酸，最好是对甲苯磺酸，催化效果良好；中和所用弱碱包括碳酸钠或吡啶，反应温度20～50℃，最好20～30℃；反应物的重量配比是，4AD：原甲酸三乙酯：酸=1：0.5～1.0:0.01～0.05；最好是1：0.8：0.02；反应物与溶剂间的配比是，4AD：有机溶剂=1g：2～8ml，是好是1g::6～8ml。

格氏物合成所述格氏反应的有机溶剂，包括甲苯、苯、氯仿、四氢呋喃、二氧六环，最好是甲苯；格氏试剂制备的有机溶剂包括各种醚和环醚，如***，四氢呋喃，最好是四氢呋喃；格氏试剂制备的试剂甲基卤代烷，包括氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷，最好是溴甲烷；水解所用的酸包括有机酸如醋酸、对甲苯磺酸或无机酸如盐酸、硫酸，最好是盐酸，物美价廉；格氏试剂制备反应温度为25～55℃，最好40～45℃；格氏反应与水解反应的反应温度为40～60℃，最好是50～55℃，反应物间的重量配比是，醚化物：镁：卤代甲烷：格氏试剂溶剂=1：0.2～0.5: 0.8～1.5：2～5，最好是1：0.35：1.2:3.5；反应物与溶剂间的配比是：醚化物：反应有机溶剂=1g：4～8ml，最好是1g：5ml。

上述格氏物水解制备甲基***所用有机溶剂，包括甲苯、丙酮、C4以下一元脂肪酸如甲酸、醋酸，C4以下低碳醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇，最好是醋酸或酒精，反应效果好，方便回收；所述酸包括无机强酸如盐酸、硫酸等，或有机酸如三氟乙酸、对甲苯磺酸等，最好是盐酸，价廉环保；反应温度40～80℃，最好60～65℃；反应物间的重量配比是： 格氏物：酸=1：0.6～1.2，最好是1：0.8；反应物与溶剂间的配比是，格氏物：有机溶剂=1g：4-6ml，最好是1g：5ml。

本发明的有益效果是：相对以薯蓣皂素作原料的传统方法，以4AD为原料制备甲基***，原料来源广泛，工艺经济环保，生产成本大幅下降。合成路线短，工艺简便环保，产品收率高，三步反应合成总收率75-78%。质量好，以目前原材料价格计算，生产原料成本降低20-25%；工艺中使用的溶剂，可回收循环套用，既经济，又环保，十分利于工业化生产。

附图说明

图1 是传统甲基***合成路线图；

图2 是本发明甲基***合成路线图。

具体实施方式

为了更详细地说明本发明的要点与精神，下面举三个实施例予以说明：

实施例一：

A、醚化物的制备

在一个1000ml三口瓶中，加入100g 4AD，200ml乙醇，80ml原甲酸三乙酯，2g对甲苯磺酸，保温于20～25℃搅拌反应12～16小时，TLC检测反应终点，反应完后加入3ml 吡啶，搅拌20-25分钟中和酸，然后将体系冷却到-5～0℃，搅拌结晶2～3小时，抽滤，少量乙醇洗涤，洗液和滤液合并，回收溶剂和粗品套用；滤饼70℃以下烘干，得醚化物101.6g，HPLC含量99.2%，重量收率101.6%。

B、格氏物的制备

在一个1000ml三口瓶中，加入35g 镁粉，350ml四氢呋喃，搅拌，保温于45-50℃通入120g溴甲烷，通完后继续搅拌反应4～6小时，直至镁粉基本消失，得格氏试剂备用；在另一个1000ml三口瓶中，加入100g醚化物，500ml甲苯，搅拌升温至50～55℃，慢慢滴加上述备好的格氏试剂溶液，约1-1.5小时滴完，再继续保温搅拌反应2～3小时，TLC检测反应终点，反应完后慢慢滴加2N盐酸至pH为2-3，滴完后继续水解反应2-3小时，TLC检测水解完全，反应完后降温至20-25℃，分水，200x2自来水洗涤，减压浓缩至近干，回收溶剂并处理套用。再在上述残夜中加入600ml酒精，加热使其溶解，加入5g活性炭，回流脱色1～1.5小时，趁热过滤，滤饼用80ml酒精泡洗，合并滤液与洗液，常压浓缩至回收约85%酒精，然后加入500ml纯净水，继续蒸出约150ml含乙醇50-60%的溶剂，再将体系降温至5～10℃，搅拌析晶2～3小时，过滤，滤饼用少量 50%的乙醇溶液洗涤，70℃以下烘干，得格氏物94.6g，HPLC含量99.2%，重量收率94.6%。

C、甲基***的制备

在一个1000ml三口瓶中，加入100g 格氏物，500ml甲苯，搅拌，慢慢升温至60～65℃，滴加30%盐酸溶液240ml，约1.5～2小时滴完，滴完后保温反应4～5小时，反应完后，降温至20-25℃，分水，2x200ml自来水洗涤，然后减压蒸馏，回收约90~95%的甲苯，然后加入600 ml自来水，降温至10～15℃，搅拌析晶2-3小时，过滤，水洗至中性，滤饼70℃以下烘干，得甲基***粗品87.5g，HPLC含量98.5%，收率87.5%。将上述粗品溶入500ml酒精中，加入5g活性炭，加热回流1.5-2小时，降温至55-60℃，趁热过滤，滤饼用约80ml酒精泡洗，合并滤液与洗液，常压浓缩至回收约88-90%酒精，再将体系降温至-5～0℃，搅拌析晶2～3小时，过滤，滤液回收溶剂与母液料套用，滤饼用少量 50%的乙醇溶液洗涤，70℃以下烘干，得甲基***81.6g，HPLC含量99.2%，重量收率81.6%。

实施例二：

A、醚化物的制备

在一个1000ml三口瓶中，加入100g 4AD，600ml二氯甲烷，80ml原甲酸三乙酯，2g对甲苯磺酸，保温于20～25℃搅拌反应12～16小时，TLC检测反应终点，反应完后加入3ml 吡啶，搅拌20～25分钟中和酸，减压浓缩，回收二氯甲烷，降温，加入100ml乙醇，然后将体系冷却到-5～0℃，搅拌结晶2～3小时，抽滤，少量乙醇洗涤，洗液和滤液合并，回收溶剂和粗品套用；滤饼70℃以下烘干，得醚化物100.2g，HPLC含量99.4%，重量收率100.2%。

B、格氏物的制备

在一个1000ml三口瓶中，加入35g 镁粉，350ml***，搅拌，保温于35-40℃通入120g氯甲烷，通完后继续搅拌反应4～6小时，直至镁粉基本消失，得格氏试剂备用；在另一个1000ml三口瓶中，加入100g醚化物，500ml甲苯，搅拌升温至50～55℃，慢慢滴加上述备好的格氏试剂溶液，约1-1.5小时滴完，再继续保温搅拌反应2～3小时，TLC检测反应终点后，慢慢滴加2N盐酸至pH 2-3，滴完后继续水解反应2-3小时，TLC检测水解完全，反应完后按照实验例一相关内容的处理方法，得格氏物91.6g，HPLC含量99.5%，重量收率91.6%。

C、甲基***的制备

在一个1000ml三口瓶中，加入100g 格氏物、500ml酒精，搅拌，慢慢升温至60～65℃，滴加40%的氢溴酸溶液240ml，约1.5～2小时滴完，滴完后，保温反应4～5小时，反应完后，降温至20-25℃，加入液碱调pH至6.5-7.5，然后减压蒸馏，回收90-95%的酒精，然后加入600 ml自来水，降温至10～15℃，搅拌析晶2-3小时，过滤，水洗至中性，滤饼70℃以下烘干，得甲基***粗品87.0g，HPLC含量98.5%，收率87.0%。将上述粗品按照实验例一相关操作重结晶，得甲基***80.8g，HPLC含量99.4%，重量收率80.8%。

实施例三

A、醚化物的制备

在一个1000ml三口瓶中，加入100g 4AD,200ml乙醇，80ml原甲酸三乙酯，通入HCl气体2g，密闭，保温于20-25℃搅拌反应12～16小时，TLC检测反应终点，反应完后，加入3ml 吡啶，搅拌20～25分钟中和酸，然后将体系冷却到-5～0℃，搅拌结晶2～3小时，抽滤，少量乙醇洗涤，洗液和滤液合并，回收溶剂和粗品套用；滤饼70℃以下烘干，得醚化物103.2g，HPLC含量99.1%，重量收率103.2%。

B、格氏物的制备

在一个1000ml三口瓶中，加入35g 镁粉、350ml四氢呋喃，搅拌，保温于35-40℃通入120g溴甲烷，通完后，继续搅拌反应4～6小时，直至镁粉基本消失，得格氏试剂备用；在另一个1000ml三口瓶中，加入100g醚化物，500ml四氢呋喃，搅拌升温至50～55℃，慢慢滴加上述备好的格氏试剂溶液，约1-1.5小时滴完，再继续保温搅拌反应2～3小时，TLC检测反应终点后，慢慢滴加2N盐酸至pH 2-3，滴完后继续水解反应2-3小时，TLC检测水解完全，反应完后，降温至20-25℃，滴加液碱调pH7.0-7.5，然后减压浓缩回收90-95%的四氢呋喃，再降温至20-25℃，加入500ml自来水，搅拌析晶，得格氏物粗品，粗品用酒精重结晶，得格氏物94.6g，HPLC含量99.2%，重量收率94.6%。

C、甲基***的制备

在一个1000ml三口瓶中，加入100g 格氏物、500ml甲苯，搅拌，慢慢升温至60～65℃，滴加50%的对甲苯磺酸溶液240ml，约1.5～2小时滴完，滴完后，保温反应5～6小时，反应完后，按照实验例一相关内容的处理方法处理，得甲基***粗品87.2g，HPLC含量98.0%，收率87.2%。将上述粗品按照实验例一相同操作重结晶，得甲基***80.2g，HPLC含量99.5%，重量收率80.2%。

Claims (4)

1.甲基***的制备方法，即以4-雄烯二酮（简称4AD）为原料，其特征在于：经三步反应合成甲基***；

A、合成醚化物，是将4AD与原甲酸三乙酯在低碳醇有机溶剂中，酸催化反应得醚化物3-乙氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮；

B、合成格氏物，是用格氏试剂甲基卤化镁与上述醚化物溶入有机溶剂中，使醚化物中的17位酮基与格氏试剂加成，并水解得格氏物3-乙氧基-17a-甲基-雄甾-3,5-二烯-17-醇；

C、合成甲基***，是将格氏物在有机溶剂中，酸催化水解得甲基***。

2.根据权利要求1所述甲基***的制备方法，其特征是，三步合成的具体操作如下：

A、合成醚化物：将4AD在有机溶剂中与原甲酸三乙酯在酸催化下，于20～50℃搅拌反应12～16小时，反应完后加入0.02g弱碱中和至pH 7～7.5，进一步后处理，得醚化物3-乙氧基-雄甾-3,5二烯-17-酮，其HPLC含量98.5～99.5%，重量收率100～102%；

B、合成格氏物： 将镁粉、有机溶剂加入至反应器中搅拌，控温至25-55℃，慢慢加入甲基卤代烷，反应4-6小时，直至镁粉完全消失，得格氏试剂备用；再将上述醚化物溶解于有机溶剂中，搅拌，控温至40-60℃，慢慢滴加上述备好的格氏试剂，约1-1.5小时滴完，再保温于40～60℃反应2～3小时，TLC确认反应终点，再慢慢滴加酸，水解2-3小时，水解完后，分水，水洗，有机层减压浓缩回收有机溶剂，然后以酒精、活性炭脱色重结晶，得格氏物3乙氧基-17a甲基-雄甾3,5,-二烯-17-醇，HPLC含量99.0%以上，重量收率90～95%；

C、合成甲基***： 将上述格氏物溶入有机溶剂中，搅拌，保温于40～80℃下慢慢滴加酸，反应10～12小时，TLC确认反应终点，再用液碱调pH至6.8~7.2，回收有机溶剂，降温水析，得甲基***粗品；HPLC含量97.0-98.5%，重量收率85.5-88.5%；粗品溶入C4以下低碳醇中，加入活性炭，加热回流1.5-2.0小时，稍冷却，趁热过滤，滤饼用相当于投料格氏物0.5-1份重量的低碳醇洗涤后收集处理，洗液和滤液合并，常压浓缩至回收88-90%的溶剂，然后停止浓缩，冷至-5-0℃，搅拌析晶3-4小时，过滤，滤液回收溶剂与母液料套用，滤饼100℃以下烘干，得甲基***产品，熔点162～167℃，HPLC含量99.0-99.5%，本步收率80-82%。

3.根据权利要求1所述甲基***的制备方法，其特征是，上述醚化物合成中所述有机溶剂，包括二氯甲烷，甲苯，甲醇、乙醇；反应所用的酸催化剂包括盐酸，硫酸，磷酸，醋酸，对甲苯磺酸，草酸；中和所用弱碱包括碳酸钠或吡啶，反应温度20～50℃；反应物的重量配比是，4AD：原甲酸三乙酯：酸=1：0.5～1.0: 0.01～0.05；反应物与溶剂间的配比是，4AD：有机溶剂=1g：2～8ml；

上述格氏物合成所述格氏反应的有机溶剂，包括甲苯，苯，氯仿，四氢呋喃，二氧六环；格氏试剂制备的有机溶剂包括***，四氢呋喃；试剂甲基卤代烷包括氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷；水解所用的酸包括醋酸、对甲苯磺酸或盐酸、硫酸；格氏试剂制备反应温度为25～55℃，格氏反应与水解反应的反应温度为40～60℃；反应物间的重量配比是，醚化物：镁：卤代甲烷：格氏试剂溶剂=1：0.2～0.5: 0.8～1.5：2～5，反应物与溶剂间的配比是：醚化物：反应有机溶剂=1g：4～8ml；

上述格氏物水解制备甲基***所用有机溶剂，包括甲苯、丙酮、甲酸、醋酸，C4以下低碳醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇；所述酸包括盐酸、硫酸或三氟乙酸、对甲苯磺酸；反应温度40～80℃；反应物间的重量配比是： 格氏物：酸=1：0.6～1.2，反应物与溶剂间的配比是，格氏物：有机溶剂=1g：4-6ml。

4.根据权利要求2所述甲基***的制备方法，其特征是，

醚化物合成中所述有机溶剂是乙醇，反应所用的酸催化剂是对甲苯磺酸，中和反应温度20～30℃；反应物的重量配比是，4AD：原甲酸三乙酯：酸=1：0.8：0.02; 4AD：有机溶剂=1g::6～8ml；

格氏反应的有机溶剂是甲苯，格氏试剂制备的有机溶剂是四氢呋喃，试剂甲基卤代烷是溴甲烷；水解所用的酸是盐酸，格氏试剂制备反应温度40～45℃,格氏反应与水解反应的反应温度是50～55℃；反应物间的重量配比是，醚化物：镁：卤代甲烷：格氏试剂溶剂= 1：0.35：1.2:3.5，醚化物：反应有机溶剂=1g：5ml；

合成甲基***所用有机溶剂是醋酸或酒精，所述酸是盐酸；反应温度60～65℃；反应物间的重量配比是： 格氏物：酸=1：0.8；格氏物：有机溶剂=1g：5ml。