CN101891797A - 甾体化合物17α-酯的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种甾体化合物17α-酯的制备方法，以具有17α，21-双羟基甾体化合物为原料，将原料溶解于环酯溶媒中，加入酯类物质，再加入催化剂，使之反应制成环酯；将所制成的环酯溶解于水解溶剂中，加入定向试剂，再加入水解试剂，水解成17α-酯。所述甾体化合物为氢化可的松、***龙、***、***、或倍他米松。本发明的方法具有选择性水解的作用，能够有效提高产物的转化率，使产品收率大幅提高，从而使此类甾体药物的制备能力得到大大提升。

Description

甾体化合物17α-酯的制备方法

技术领域

本发明涉及一种化学物质的制备方法，具体涉及一种甾体化合物17α-酯的制备方法。

背景技术

丁酸氢化可的松，英文名为Hydrocortisone Butyrate，化学名为11β、17α、21-三羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮-17α-丁酸酯。结构式：

丁酸氢化可的松属于肾上腺皮质激素药物，具有抗炎、抗过敏和抑制免疫等多种药理作用。其药效中等，适合各种湿疹、皮炎、过敏性皮肤病，是一种适应性很广的外用药。

现有的丁酸氢化可的松的制备方法，大多通过17α、21-环酯，经水解得到产品，能达到很高的收率水平。但是，如果水解所采用的水解试剂不同，所得到的水解产物中17α-酯与21-酯的比例差别很大。例如，用硫酸水解可能造成17α-酯∶21-酯达到7∶3的水平。并且很多水解试剂都有10％左右的21-酯的产生，如日本专利JP60048998使用固态的硅胶做水解试剂，日本专利JP56040700使用阳离子交换树脂做水解试剂，都无法解决反应选择性差而产生的杂质问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种甾体化合物17α-酯的制备方法，它可以提高产物的转化率。

为解决上述技术问题，本发明甾体化合物17α-酯的制备方法的技术解决方案为：

以具有17α，21-双羟基甾体化合物为原料，将原料溶解于环酯溶媒中，加入酯类物质，再加入催化剂，使之反应制成环酯；将所制成的环酯溶解于水解溶剂中，加入定向试剂，再加入水解试剂，水解成17α-酯；

所述甾体化合物为氢化可的松、***龙、***、***、或倍他米松；

所述环酯溶媒为二氧六环、或苯、甲苯、DMF、乙腈、二甲基亚砜中的一种；

所述催化剂为对甲苯磺酸、萘磺酸、苯磺酸、或磺酸基水杨酸；

所述酯类物质为原丁酸三乙酯、原丁酸三甲酯、或七个碳以下原酯中的一种；

所述水解溶剂为甲醇、或DMF、THF、丙酮中的一种；

所述定向试剂为氯化铵水溶液；

所述水解试剂为三氯化铝水溶液、或稀盐酸、醋酸盐缓冲剂、草酸、冰醋酸、三甲基氯硅烷、PTS、PH值为3的缓冲剂中的一种。

进一步，本发明以氢化可的松为原料，经环酯化、水解反应制得17α-丁酸酯，制备丁酸氢化可的松的化学反应式如下：

制备步骤如下：

第一步，将氢化可的松溶解在二氧六环中、或苯、甲苯、DMF、乙腈、二甲基亚砜中的一种，加入原丁酸三乙酯、或原丁酸三甲酯、或七个碳以下原酯中的一种，再加入催化剂PTS、或萘磺酸、苯磺酸、磺酸基水杨酸中的一种，制成环酯；

第二步，将环酯用饱和碳酸氢钠溶液中和，再水析得环酯；

第三步，将环酯溶解于甲醇或DMF、THF、丙酮中，加入氯化铵水溶液，再加入水解试剂，使之进行选择性水解反应，制得17α-丁酸酯。

所述氯化铵水溶液为饱和水溶液。

本发明可以达到的技术效果是：

本发明采用二氧六环作环酯溶媒，反应条件温和，反应结束后可全部回收套用，弥补了环酯溶媒对环境的影响；同时氯化铵起到抑制剂的作用，使17α、21-环酯水解朝17α-酯水解转移，促进17α-酯的转化，减少21-酯的水解，从而提高水解转化率，同时减少了副产物的产生，最终能够有效提高产品的收率，按本发明生产可使17α-酯产品的总收率达到98％左右，21-酯杂质可控制在3％以内。

本发明的方法具有选择性水解的作用，能够有效提高产物的转化率，使产品收率大幅提高，从而使此类甾体药物的制备能力得到大大提升。

本发明成本低，效益高。

具体实施方式

本发明甾体化合物17α-酯的制备方法，以具有17α，21-双羟基甾体化合物(如氢化可的松、***龙、***、***、倍他米松等类似物)为原料，将原料溶解于环酯溶媒(如二氧六环)中，加入原丁酸三乙酯(或原丁酸三甲酯、或七个碳以下原酯中的一种)，再加入催化剂(如对甲苯磺酸、萘磺酸、苯磺酸、或磺酸基水杨酸等)，使之反应制成环酯；将所制成的环酯溶解于水解溶剂(如甲醇)中，加入定向试剂(如氯化铵水溶液)，再加入水解试剂(如三氯化铝水溶液)，水解成17α-酯。

采用本发明制备丁酸氢化可的松，以氢化可的松(化合物1)为原料，经环酯化、水解反应制得17α-丁酸酯(化合物3)，化学反应式如下：

第一步，将氢化可的松(化合物1)溶解于二氧六环中(或苯、甲苯、DMF、乙腈、二甲基亚砜中的一种)，加入原丁酸三乙酯(或原丁酸三甲酯、或七个碳以下原酯中的一种)，再加入催化剂对甲苯磺酸PTS(或萘磺酸、苯磺酸、磺酸基水杨酸中的一种)，制成环酯(化合物2)；

第二步，将环酯用饱和碳酸氢钠溶液中和，再水析得环酯；

第三步，将环酯溶解于甲醇(或二甲基甲酰胺DMF、四氢呋喃THF、丙酮中的一种溶剂)，加入氯化铵饱和水溶液，再加入水解试剂三氯化铝水溶液(或稀盐酸、醋酸盐缓冲剂、草酸、冰醋酸、三甲基氯硅烷、PTS、PH值为3的缓冲剂中的一种)，进行选择性水解反应，制得17α-丁酸酯(化合物3)。

以下的实施例可以进一步说明本发明：

实施例1

在200L环酯反应罐中投入40L二氧六环和4Kg氢化可的松，搅拌溶解10分钟，调温至20℃，加入4.4L原丁酸三乙酯，再加入40.0gPTS，搅拌2.5小时。TLC显示反应完全。

加热升温减压浓缩到近干，加入20L饱和碳酸氢钠溶液，搅拌10分钟再加入160L冰水，使充分搅拌硬化；待分散后看到细小灰白色固体时，再静置10小时左右。

离心自来水充分洗涤，甩干得湿品重量6.1Kg。将所得湿品投入300L水解罐中，加入180L工业甲醇，调温至20℃左右，搅拌溶清，加入20L氯化铵饱和水溶液，再将50L0.28％的三氯化铝水溶液加入，在20℃条件下搅拌1.5小时。TLC显示反应完全。

开蒸汽加热减压浓缩至50L，加入200L自来水搅拌冷却，静置2小时后离心，水充分洗涤，甩干后将料置于60℃烘干得粗品；用活性炭脱色精制后得丁酸氢化可的松3.92Kg，收率98.1％，主要杂质21-酯含量0.32％。

实施例2

在200L环酯反应罐中投入40L二氧六环和4Kg氢化可的松，搅拌溶解10分钟，调温至20℃，加入4.4L原丁酸三乙酯，再加入40.0gPTS，搅拌2.5小时。TLC显示反应完全。

加热升温减压浓缩到近干，加入20L饱和碳酸氢钠溶液，搅拌10分钟再加入160L冰水，使充分搅拌硬化；待分散后看到细小灰白色固体时，再静置10小时左右。

离心自来水充分洗涤，甩干得湿品重量6.2Kg。将所得湿品投入300L水解罐中，加入180L工业甲醇，调温至20℃左右，搅拌溶清，加入20L氯化铵饱和水溶液，再将50L0.28％的三氯化铝水溶液加入，在20℃条件下搅拌1.5小时。TLC显示反应完全。

开蒸汽加热减压浓缩至50L，加入200L自来水搅拌冷却，静置2小时后离心，水充分洗涤，甩干后将料置于60℃烘干得粗品；用活性炭脱色精制后得丁酸氢化可的松3.84Kg，收率96％，主要杂质21-酯含量0.27％。

实施例3

在200L环酯反应罐中投入40L二氧六环和4Kg氢化可的松，搅拌溶解10分钟，调温至20℃，加入4.4L原丁酸三乙酯，再加入40.0gPTS，搅拌2.5小时。TLC显示反应完全。

加热升温减压浓缩到近干，加入20L饱和碳酸氢钠溶液，搅拌10分钟再加入160L冰水，使充分搅拌硬化；待分散后看到细小灰白色固体时，再静置10小时左右。

离心自来水充分洗涤，甩干得湿品重量6.1Kg。将所得湿品投入300L水解罐中，加入180L工业甲醇，调温至20℃左右，搅拌溶清，加入20L氯化铵饱和水溶液，再将50L0.28％的三氯化铝水溶液加入，在20℃条件下搅拌1.5小时。TLC显示反应完全。

开蒸汽加热减压浓缩至50L，加入200L自来水搅拌冷却，静置2小时后离心，水充分洗涤，甩干后将料置于60℃烘干得粗品；用活性炭精制后得丁酸氢化可的松3.88Kg，收率97％，主要杂质21-酯含量0.21％。

本发明采用小倍量的二氧六环作闭环溶媒，在20℃左右条件下，与原丁酸三乙酯及催化剂PTS作用生成环酯；在回收二氧六环后，用饱和碳酸氢钠溶液中和，再水析得环酯，这样能够减小环酯在水析时水解的可能性。

本发明所制成的环酯物在甲醇中全溶后，加入氯化铵饱和水溶液，能够使环酯在水溶液中的稳定性大大提高，并且提高了17α-酯的转化率，抑制了21位酯的生成，同时氯化铵作为电解质可使小微粒的水解物在水析时充分析料，提高了粗品的产出率。

本发明采用合适的溶剂来纯化粗品，可有效隔除21-酯及其它杂质，提高精制效率。

本发明的方法中，环酯物溶解后，加入氯化铵饱和溶液，能够选择性抑制21位酯的产生，提高17α-酯的转化率和粗品的产率。

Claims (3)

1.一种甾体化合物17α-酯的制备方法，其特征在于：以具有17α，21-双羟基甾体化合物为原料，将原料溶解于环酯溶媒中，加入酯类物质，再加入催化剂，使之反应制成环酯；将所制成的环酯溶解于水解溶剂中，加入定向试剂，再加入水解试剂，水解成17α-酯；

所述甾体化合物为氢化可的松、***龙、***、***、或倍他米松；

所述环酯溶媒为二氧六环、或苯、甲苯、DMF、乙腈、二甲基亚砜中的一种；

所述催化剂为对甲苯磺酸、萘磺酸、苯磺酸、或磺酸基水杨酸；

所述酯类物质为原丁酸三乙酯、原丁酸三甲酯、或七个碳以下原酯中的一种；

所述水解溶剂为甲醇、或DMF、THF、丙酮中的一种；

所述定向试剂为氯化铵水溶液；

所述水解试剂为三氯化铝水溶液、或稀盐酸、醋酸盐缓冲剂、草酸、冰醋酸、三甲基氯硅烷、PTS、PH值为3的缓冲剂中的一种。

2.根据权利要求1所述的甾体化合物17α-酯的制备方法，其特征在于：以氢化可的松为原料，经环酯化、水解反应制得17α-丁酸酯，制备丁酸氢化可的松的化学反应式如下：

制备步骤如下：

第一步，将氢化可的松溶解于二氧六环、或苯、甲苯、DMF、乙腈、二甲基亚砜中的一种，加入原丁酸三乙酯、或原丁酸三甲酯、或七个碳以下原酯中的一种，再加入催化剂PTS、或萘磺酸、苯磺酸、磺酸基水杨酸中的一种，制成环酯；

第二步，将环酯用饱和碳酸氢钠溶液中和，再水析得环酯；

第三步，将环酯溶解于甲醇或DMF、THF、丙酮中，加入氯化铵水溶液，再加入水解试剂，使之进行选择性水解反应，制得17α-丁酸酯。

3.根据权利要求1或2所述的甾体化合物17α-酯的制备方法，其特征在于：所述氯化铵水溶液为饱和水溶液。