CN104254530B - 苯并噻吩化合物或其盐的二水合物及其制备方法 - Google Patents

苯并噻吩化合物或其盐的二水合物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104254530B
CN104254530B CN201380021622.6A CN201380021622A CN104254530B CN 104254530 B CN104254530 B CN 104254530B CN 201380021622 A CN201380021622 A CN 201380021622A CN 104254530 B CN104254530 B CN 104254530B
Authority
CN
China
Prior art keywords
dihydrate
base
disorder
quinoline
thiophene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201380021622.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104254530A (zh
Inventor
山下博司
佐藤哲也
箕轮卓也
星加裕亮
丰福秀
丰福秀一
山口达也
曾田正博
河野秀儿
中村贵之
江藤亮平
池渕巧真
森山圭
伊藤展明
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48428584&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN104254530(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Otsuka Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN104254530A publication Critical patent/CN104254530A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104254530B publication Critical patent/CN104254530B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

本发明的目的是提供一种能够用作针对中枢神经***疾病的更优异的治疗制剂的化合物。本发明提供了一种7‑[4‑(4‑苯并[b]噻吩‑4‑基‑哌嗪‑1‑基)丁氧基]‑1H‑喹啉‑2‑酮或其盐的二水合物，及其制备方法。

Description

苯并噻吩化合物或其盐的二水合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种苯并噻吩化合物或其盐的二水合物及其制备方法。
背景技术
具有一个(或多个)特定取代基的杂环化合物被认为是除具有D2多巴胺受体部分激动活性(D2受体部分激动活性)、血清素5-HT2A受体拮抗活性(5-HT2A受体拮抗活性)，以及α1肾上腺素受体拮抗活性(α1受体拮抗活性)(专利文献(PTL)1)以外，具有血清素摄取抑制活性(或者血清素再摄取抑制活性)的活性成分。该活性成分对中枢神经***疾病(特别是精神***症)具有广泛的治疗范围。
在制药领域，需要开发根据需治疗的不同患者的病情严重性、患者的易感性，以及其他因素的合适的药物制剂。尽管上述PTL1公开的杂环化合物被认为对神经疾病具有广泛的治疗范围，但目前需要开发一种更有效的治疗制剂。
引文列表
专利文献
PTL 1：JP2006-316052A
发明内容
技术问题
本发明的一个目的是提供一种能够用作针对中枢神经***疾病的更优异的治疗制剂的化合物。
技术方案
本发明人为了开发针对中枢神经***疾病的更优异的治疗制剂而进行了广泛的研究。作为结果，发明人发现，在PTL1中公开的杂环化合物中，一种以苯并噻吩化合物或其盐的二水合物形式的特定的苯并噻吩化合物(下文也指作“本发明的二水合物”)能够成为所需的治疗制剂。本发明人进而发现，当所述本发明的二水合物作为用于治疗中枢神经***疾病的肌内注射剂使用时，其充当了高效的药理学活性物质。
基于这个发现完成了本发明。本发明提供了一种式(I)所示的苯并噻吩化合物或其盐的新的二水合物，其是水合物形式，并进一步提供了制备该二水合物的工业上有利的方法。
本发明提供了项目1至14所示的新的二水合物，其制备方法，以及包含有该二水合物的苯并噻吩混合物(compound)。
项目1.7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其盐的二水合物。
项目2.根据项目1所述的二水合物，其在通过单色镜利用的铜辐射测量的X射线粉末衍射图中，在8.1°、8.9°、15.1°、15.6°和24.4°的衍射角(2θ)处有特征峰。
项目3.根据项目1或2所述的二水合物，其在通过溴化钾压片法测量的红外吸收光谱中，在3509cm-1、2934cm-1、2812cm-1、1651cm-1、1626cm-1、1447cm-1、1223cm-1和839cm-1处有特征峰。
项目4.根据项目1至3中任意一项所述的二水合物，其在拉曼光谱中，在1497cm-1、1376cm-1、1323cm-1、1311cm-1、1287cm-1、1223cm-1和781cm-1处有特征峰。
项目5.根据项目1至4中任意一项所述的二水合物，其含水量为6.5至8.8wt％。
项目6.根据项目1至5中任意一项所述的二水合物，其1H-NMR波谱在以下处有峰：
1.64ppm(tt,J＝7.4Hz,J＝7.4Hz,2H),
1.80ppm(tt,J＝7.0Hz,J＝7.0Hz,2H),
2.44ppm(t,J＝7.5Hz,2H),
2.62ppm(br,4H),
3.06ppm(br,4H),
3.32ppm(s,4H+H2O),
4.06ppm(t,J＝6.5Hz,2H),
6.29ppm(d,J＝9.5Hz,1H),
6.80ppm(d,J＝2.5Hz,1H),
6.80ppm(dd,J＝2.5Hz,J＝9.0Hz,1H),
6.88ppm(d,J＝7.5Hz,1H),
7.27ppm(dd,J＝7.8Hz,J＝7.8Hz,1H),
7.40ppm(dd,J＝0.5Hz,J＝5.5Hz,1H),
7.55ppm(d,J＝9.0Hz,1H),
7.61ppm(d,J＝8.0Hz,1H),
7.69ppm(d,J＝5.5Hz,1H),
7.80ppm(d,J＝9.5Hz,1H),和
11.57ppm(s,1H)。
项目7.一种制备7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其盐的二水合物的方法，
该方法包括：
(1)混合选自乙酸和乳酸中的至少一种有机酸、乙醇-水混合溶液和7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮以制备酸溶液；
(2)将步骤(1)得到的溶液冷却至5℃或更低；以及
(3)将步骤(2)中冷却了的溶液和碱混合以调节溶液的pH至7或更高。
项目8.用根据项目7的方法得到的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其盐的二水合物。
项目9.用于治疗和/或预防中枢神经***疾病的苯并噻吩混合物(compound)，该混合物包含根据项目1至6和8中任意一项所述的二水合物，以及7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其盐的无水物，并且在所述混合物中所述二水合物的含量占60wt％或更高。
项目10.用于预防和/或治疗中枢神经***疾病的方法，包括根据项目1至6和8中任意一项所述的二水合物作为活性成分。
项目11.根据项目10所述的方法，该方法用于预防或治疗中枢神经***疾病的，该疾病选自精神***症、治疗耐受的、顽固及慢性的精神***症、情绪紊乱、精神障碍、情感障碍、双向障碍、躁狂症、抑郁症、内因性抑郁症、重型抑郁症、忧郁及治疗耐受型抑郁症、心境恶劣障碍、循环型情感障碍、焦虑性障碍、躯体形式障碍、造作性障碍、分离性障碍、性功能障碍、进食障碍、睡眠障碍、适应障碍、物质滥用障碍(substance-related disorder)、兴趣缺失、谵妄、认知损害、伴随阿尔茨海默病的认知损害、帕金森病和其他神经变性疾病、认知损害引起的痴呆行为和精神症状(BPSD)、精神***症中的认知损害、治疗耐受的、顽固或慢性的精神***症引起的认知损害、呕吐、晕动病、肥胖症、偏头痛、疼痛、智力低下、孤独症、图雷特综合症、抽动障碍、注意缺陷多动障碍、品行障碍，以及唐氏综合症。
项目12.D2多巴胺受体部分激动剂和/或5-HT2A受体拮抗剂和/或血清素摄取抑制剂和/或血清素再摄取抑制剂和/或α1受体拮抗剂，包含根据项目1至6和8中任意一项所述的二水合物作为活性成分。
项目13.一种药物组合物，包含根据项目1至6和8中任意一项所述的二水合物以及药学上接受的载体。
根据本发明的另一个实施方式，提供如下所述的苯并噻吩化合物的水合物。
项目14.一种7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮的水合物，其在通过单色镜利用的铜辐射测量的X射线粉末衍射图中，在7.7°、9.4°、11.8°、18.9°和24.0°的衍射角(2θ)处具有特征峰。
以下详细描述本发明的二水合物以及制备该二水合物的方法。
·根据本发明的苯并噻吩化合物或其盐的二水合物的制备方法
在根据本发明的苯并噻吩化合物或其盐的二水合物中涉及的苯并噻吩化合物为式(I)所示的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮。
根据本发明的式(I)所示的苯并噻吩化合物或其盐的二水合物可以由苯并噻吩化合物或其盐的无水物制备。
作为制备本发明的二水合物的来源的式(I)的苯并噻吩化合物(以无水物的形式)为已知化合物，并且能够通过JP2006-316052A的实施例1公开的制备方法或根据以下描述的参考例1和2得到。
根据本发明式(I)的苯并噻吩化合物或其盐的二水合物能通过上述步骤(1)至(3)制备。
在步骤(1)中，混合选自乙酸和乳酸中的至少一种有机酸、乙醇-水混合溶液和式(I)的苯并噻吩化合物(以无水物的形式)以制备酸溶液。
用作有机酸的乳酸可以为D型、L型或其混合。
在步骤(1)中使用的乙醇-水混合溶液优选制备成含乙醇的量为约95体积％或更低，更优选地为约70体积％或更低，更优选地为约60体积％或更低。当所述乙醇-水混合溶液含有95体积％或更低的量的乙醇时，能够得到式(I)所示的苯并噻吩化合物的二水合物。尽管溶液中乙醇含量的下限并不特别地限制，但优选为约20体积％，更优选地为约30体积％。
在所述乙醇-水混合溶液中的式(I)的苯并噻吩化合物的浓度优选为约0.1至30wt％(w/w％)，更优选地为约0.5至20wt％，更优选地为约1至10wt％。当式(I)的苯并噻吩化合物的浓度被设定为上述范围时，式(I)的苯并噻吩化合物能够在乙醇-水混合溶液中完全溶解，并且能够通过进行以下描述的随后步骤(步骤(2)和(3))而得到高纯度的二水合物。
在所述乙醇-水混合溶液中的有机酸的量并无特别地限制，只要***能够被调节至酸性环境即可。例如，有机酸含量优选为约0.1至20wt％，更优选地为约0.3至10wt％，更优选地为约0.5至5wt％。
有机酸的量并无特别地限制，只要***能够被调节至酸性环境即可。例如，基于100重量份式(I)的苯并噻吩化合物，有机酸的含量优选为约5至100重量份，更优选地为约20至80重量份。
步骤(1)中制备溶液的温度并无特别地限制，只要达到以下条件即可：式(I)的苯并噻吩化合物在包含上述有机酸和乙醇-水混合溶液的液体中溶解；乙醇、水或有机酸不蒸发；且苯并噻吩化合物不分解。具体地，该温度优选为约50至120℃，更优选地为约70至100℃。可以使用回流温度(约80℃)。
在步骤(2)中，将步骤(1)中得到的溶液冷却。
冷却温度为5℃或更低，优选为约0℃或更低，更优选地为约-2℃或更低。当在随后的步骤中利用碱调节所述溶液的pH时，会产生热量。因此，当冷却温度高于5℃时，本发明二水合物的产率趋于不足。步骤(2)中冷却温度的下限并无特别地限制。然而，考虑到在随后的步骤中温度必然被提高并且水可能被冻结的情况，该冷却温度的下限优选为约-20℃，更优选地为约-10℃。
在步骤(3)中，将步骤(2)中冷却了的溶液和碱混合以调节pH至7或更高。所述碱的例子包含氢氧化钠、氢氧化钾等。
为了将步骤(2)中冷却了的溶液和碱混合，可以使用预先制备的碱水溶液。所述碱水溶液的浓度为，例如，约0.1至25wt％，更优选地约0.5至10wt％。
为了避免由于上述碱(水溶液)的加入造成的***中混合溶液的迅速升温，所述碱(水溶液)优选为预冷的。所述碱(水溶液)的温度优选为约-5至15℃，更优选地为约-2至5℃。
碱的量并无特别地限制，只要***中的溶液能够被调节至pH为7或更高即可。例如，对于每重量份掺入到步骤(1)溶液中的有机酸，优选加入碱的量为约0.3至10重量份，更优选地为约0.5至3重量份。
在步骤(3)中，利用碱调节溶液至pH为7或更高，更优选地为约7.5或更高，更优选地为约8或更高。当pH小于7时，本发明二水合物的产率趋于不足。尽管pH的上限并无特别地限制，但优选地，例如，pH为约12，更优选地pH为约10，从而利于洗涤析出的本发明的二水合物，以及在强碱性条件下形成苯并噻吩化合物的盐。
通过进行步骤(1)至(3)，本发明的二水合物被析出。
利用已知方法将析出的本发明的二水合物分离为固相和液相并通过水洗纯化。
优选地，加热所得到的式(I)的苯并噻吩化合物或其盐的二水合物至约10℃或更高，更优选地，至约10到约50℃。
·式(I)的苯并噻吩化合物或其盐的二水合物
以下显示由上面的制备方法得到的本发明二水合物的理化性质。
由上面的制备方法得到的本发明二水合物的晶体形式可包含根据本发明另一个实施方式的由上面的制备方法得到的苯并噻吩化合物或其盐的水合物。
·X射线粉末衍射
本发明的二水合物通过单色镜利用的铜辐射测量的X射线粉末衍射图进行鉴定。本发明的二水合物在X射线粉末衍射图中具有图2所示的峰，并且在X射线粉末衍射图中的以下衍射角(2θ)处有特征峰。这些峰有别于已知的式(I)的苯并噻吩化合物(以无水物的形式)的峰。
衍射角(2θ)
8.1°
8.9°
15.1°
15.6°
24.4°
除上述峰以外，本发明的二水合物在如图2中所示的以下衍射角(2θ)处有峰。
衍射角(2θ)
11.6°、12.2°、14.0°、16.3°、18.1°、18.4°、18.9°、19.5°、20.5°、21.5°、22.6°、23.3°、25.0°、26.1°、26.4°、27.1°、28.1°、28.5°、28.9°、29.8°、30.4°、30.7°、31.6°、32.9°、33.9°、34.4°、35.2°、36.0°、36.7°、37.4°、38.3°。
尽管根据测量设备、测量条件等，上述衍射角(2θ)可能含有-0.2至+0.2°的误差，但这种水平的误差在本发明中处于可接受范围之内。
·红外吸收测量
本发明的二水合物通过溴化钾压片法测量的红外吸收光谱进行鉴定。在红外吸收光谱中，本发明的二水合物具有图3中所示的光谱，并且在以下波数(cm-1)处有峰：
波数
3509cm-1
2934cm-1
2812cm-1
1651cm-1
1626cm-1
1447cm-1
1223cm-1
839cm-1
除上述峰以外，本发明的二水合物在图3所示的波数处有峰。
尽管根据测量设备、测量条件等，所述波数(cm-1)可能含有-0.5至+0.5％的误差，但这种水平的误差在本发明中处于可接受范围之内。
本发明的二水合物通过拉曼光谱进行鉴定。本发明的二水合物具有图4中所示的光谱，并且在以下波数(cm-1)附近有峰：
波数
1497cm-1
1376cm-1
1323cm-1
1311cm-1
1287cm-1
1223cm-1
781cm-1
除上述峰以外，本发明的二水合物在如图4中所示的以下波数附近有峰：
波数
1656cm-1、1613cm-1、1563cm-1、1512cm-1、1468cm-1、1446cm-1、1241cm-1、1203cm-1、1145cm-1、1096cm-1、1070cm-1、971cm-1、822cm-1。
·含水量
本发明的二水合物包含6.5至8.8wt％的量的水，更具体地说为7.3至8.1wt％。含水量通过卡尔费休法(Karl Fischer method)测量。
·1H-NMR测量
本发明的二水合物通过1H-NMR波谱法测量的峰进行鉴定。本发明的二水合物具有图1中所示的1H-NMR波谱，并且在以下实施例1中测量的1H-NMR波谱中有质子峰。
在上述制备二水合物的方法期间得到了根据本发明的另一个实施方式的式(I)的苯并噻吩化合物的水合物。该水合物的理化性质如下所示。
·X射线粉末衍射
根据本发明的另一个实施方式的式(I)的苯并噻吩化合物的水合物在利用上述相同方法测量的X射线粉末衍射图中有图10所示的峰，并且在以下衍射角(2θ)处有特征峰。这些峰在X射线粉末衍射图中有别于已知的式(I)的苯并噻吩化合物(无水物的形式)的峰。
衍射角(2θ)
7.7°
9.4°
11.8°
18.9°
24.0°
除上述峰以外，根据本发明的另一个实施方式的式(I)的苯并噻吩化合物的水合物在如图10中所示的下述衍射角(2θ)处有峰.
衍射角(2θ)
5.7°、8.1°、8.8°、10.7°、12.6°、13.6°、13.9°、15.0°、15.6°、16.6°、17.2°、17.7°、19.8°、20.4°、21.2°、21.6°、22.2°、23.1°、25.2°、25.8°、26.7°、27.2°、27.9°、28.7°、29.3°、30.2°、31.2°、33.4°。
·包含本发明的二水合物的苯并噻吩混合物
本发明进一步提供了一种包含式(I)的苯并噻吩化合物或其盐的二水合物以及式(I)的苯并噻吩化合物或其盐的无水物的苯并噻吩混合物。该苯并噻吩混合物能够用作针对中枢神经***疾病的治疗和/或预防药物。
式(I)的苯并噻吩化合物或其盐的二水合物可以仅由本发明的二水合物组成，或者根据本发明的另一个实施方式以本发明的脱水物与式(I)的苯并噻吩化合物的水合物的混合物形式。
所述苯并噻吩混合物优选包含二水合物的量为60wt％或更高，优选为80wt％或更高，更优选为90wt％或更高。
本发明的二水合物可以进一步磨粉至所需的平均粒径。能够使用的磨粉方法包括干磨法和湿磨法。研磨处理中可用的研磨机的例子包括气磨机、球磨机(例如，Dyno研磨机)以及其他低能量研磨机(例如，滚筒式研磨机)，以及高能量研磨机。高能量研磨机的例子包括Netzsch研磨机、DC研磨机、行星研磨机等。经磨粉的本发明二水合物优选具有约1至10μm的平均粒径，更优选地为约2至8μm，更优选地为约2至6μm。经磨粉的二水合物包含在本发明的二水合物范围之内。
此处使用的术语“平均粒径”指的是通过激光散射(LLS)法测量的体积平均粒径。通过LLS法测量粒度分布，然后由粒度分布计算出平均粒径。
式(I)的苯并噻吩化合物或其盐的二水合物中提到的盐并无特别地限制，只要其为药学上可接受的盐即可。盐的例子包含碱金属盐(例如，钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如，钙盐和镁盐)、和类似的金属盐；铵盐、碱金属碳酸盐(例如，碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯)、碱金属碳酸氢盐(例如，碳酸氢锂、碳酸氢钠和碳酸氢钾)、碱金属氢氧化物(例如，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铯)、和类似的无机碱盐；三(低级)烷基胺(例如，三甲胺、三乙胺和N-乙基二异丙胺)、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、甲基吡啶、二甲氨基吡啶、二甲基苯胺、N-(低级)烷基吗啉(例如，N-甲基吗啉)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、和类似的有机碱盐；以及盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、和类似的无机酸盐；甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、碳酸盐、苦味酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、谷氨酸盐、和类似的有机酸盐。此处使用的术语“(低级)烷基”指的是“具有1至6个碳原子的烷基”。
式(I)的苯并噻吩化合物或其盐的二水合物可以为药学上接受的共结晶或共结晶盐。此处使用的术语“共结晶或共结晶盐”表示在室温下包含两个或多个特有的固体的结晶材料，每个固体包含特定的物理特征(如结构、熔点以及熔化热)。共结晶和共结晶盐可根据已知的共结晶方法制备。
·包含有本发明的二水合物的药物制剂
本发明的二水合物可用作治疗中枢神经***疾病的药物制剂。
所述药物制剂使用普通药物制剂的形式，并且使用不同的一般用稀释剂和辅药制备，如填充剂、增充剂、粘合剂、补水剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂等。这种药物制剂的形式可以根据治疗目的选择。典型的例子包含片剂、丸剂、粉剂、溶液剂、悬液剂、乳状剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂、注射剂(溶液、悬液等)等。
为了形成片剂，可以使用任意不同的本领域通常已知的载体。其例子包含乳糖、精制糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、晶状纤维素、硅酸，以及其他辅药；水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮，以及其他粘合剂；干淀粉、海藻酸钠、琼脂粉末、昆布多糖粉末、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯山梨聚糖的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、淀粉、乳糖，以及其他崩解剂；精制糖、硬脂、可可脂、氢化油，以及其他崩解抑制剂；季铵碱、十二烷基硫酸钠，以及其他吸收促进剂；甘油、淀粉，以及其他补水剂；淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、胶状硅酸，以及其他吸附剂；精制滑石、硬脂酸盐、硼酸粉、聚乙二醇，以及其他润滑剂；等等。进一步地，这种片剂可以根据需要而包覆典型的包衣材料以制备，例如，糖衣片、明胶衣片、肠溶衣片、薄膜衣片、双或多层片剂等。
为了形成丸剂，可以使用任意不同的本领域通常已知的载体。其例子包含葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、高岭土、滑石，以及其他辅药；***胶粉、黄蓍胶粉、明胶、乙醇，以及其他粘合剂；昆布多糖、琼脂，以及其他崩解剂；等等。
为了形成栓剂，可以使用任意不同的本领域通常已知的载体。其例子包含聚乙二醇、可可脂、高级醇、高级醇酯、明胶、半合成甘油酯等。
胶囊可以通过将活性成分与上述载体混合并将混合物密封在硬胶囊、软胶囊等中来制备。
为了形成注射剂，将溶液、乳液或悬液灭菌，并优选制成与血液等渗。可以使用本领域任何广泛用于此种形式的稀释剂来形成注射剂。这样的稀释剂的例子包括水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、乙氧化异硬脂醇、聚氧化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨聚糖的脂肪酸酯等。
在这种情况下，所述药物制剂可以包含足够量的氯化钠、葡萄糖或甘油以制备等渗溶液，并且可以包含常规的助溶剂、缓冲剂、镇痛剂等。进一步地，如果需要，所述药物制剂可以包含着色剂、防腐剂、香味剂、香料、甜味剂等，和/或其他药物。
所述药物制剂中包含的本发明的二水合物的量并无限制，并且可以在宽范围内合理地选择。所述量一般为药物制剂的约1至70重量％，优选为约1至30重量％。
所述本发明药物制剂的给药途径并无特别地限制，只要该制剂通过适合于制剂的形式、患者的年龄、性别及其他条件、以及病情的途径给药即可。例如，片剂、丸剂、溶液剂、悬液剂、乳液剂、颗粒剂和胶囊剂为口服给药。根据需要，注射制剂为单独静脉给药或者与标准的注射输送液混合给药，如葡萄糖溶液、氨基酸溶液等，或者单独肌内、皮内、皮下或腹膜内给药。栓剂为直肠内给药。
本发明的药物制剂的剂量根据使用方法、患者的年龄、性别及其他条件，以及疾病的严重性适当地选择。活性成分的量通常约为0.1至10mg/kg体重/天。进一步地，每单位给药形式中的药物制剂包含约1至200mg量的活性成分是可取的。
利用含有本发明的二水合物的所述药物制剂治疗的中枢神经***疾病的具体例子包含精神***症，如治疗耐受的、顽固及慢性的精神***症、情绪紊乱、精神障碍、情感障碍、双向障碍(例如，I型双向障碍、II型双向障碍)、躁狂症、抑郁症、内因性抑郁症、重型抑郁症、忧郁及治疗耐受型抑郁症、心境恶劣障碍、循环型情感障碍、焦虑性障碍(例如，惊恐发作、惊恐障碍、广场恐惧症、社交恐惧症、强迫症、创后精神紧张性障碍、广泛性焦虑症，以及急性应激障碍)、躯体形式障碍(例如，歇斯底里症、躯体化障碍、转换障碍、疼痛障碍，以及疑病症)、造作性障碍、分离性障碍、性功能障碍(例如，性无能、***、性唤起障碍，以及***功能障碍)、进食障碍(例如，神经性厌食症和神经性贪食症)、睡眠障碍、适应障碍、物质滥用障碍(substance-related disorder)(例如，酒精滥用、酒精中毒以及药物成瘾、***成瘾和麻醉剂成瘾)、兴趣缺失(例如，医源性兴趣缺失、精神或智力引起的兴趣缺失、伴随抑郁的兴趣缺失、伴随精神***症的兴趣缺失)、谵妄、认知损害、伴随阿尔茨海默病的认知损害、帕金森病和其他神经变性疾病、认知损害引起的痴呆行为和精神症状(BPSD)、精神***症中的认知损害、由治疗耐受的、顽固或慢性得精神***症引起的认知损害、呕吐、晕动病、肥胖症、偏头痛、疼痛、智力低下、孤独性障碍(孤独症)、图雷特综合症、抽动障碍、注意缺陷多动障碍、品行障碍、唐氏综合症等；以及其他各种中枢神经***疾病。所述包含有苯并噻吩化合物的二水合物的药物制剂对改善这些中枢神经***疾病非常有效。
发明有益效果
本发明提供了一种新的式(I)所示的苯并噻吩化合物或其盐的二水合物。本发明也通过使用式(I)所示苯并噻吩化合物或其盐的特定的制备方法使所需的二水合物能够以工业上有利的方式制备。
此外，本发明有利之处在于当所述二水合物用作药物时，能够在对患者给药后显著地保持其药效。
当本发明的二水合物用作肌内注射剂的活性成分时，肌内注射后的刺激低，且因此有效。
附图说明
图1为实施例1制备的式(I)所示的苯并噻吩化合物的二水合物的1H-NMR波谱。
图2为实施例1制备的式(I)所示的苯并噻吩化合物的二水合物的X射线粉末衍射图。
图3为实施例1制备的式(I)所示的苯并噻吩化合物的二水合物的红外吸收光谱。
图4为实施例1制备的式(I)所示的苯并噻吩化合物的二水合物的拉曼光谱。
图5为实施例2制备的式(I)所示的苯并噻吩化合物的1H-NMR波谱。
图6为实施例2制备的式(I)所示的苯并噻吩化合物的二水合物的X射线粉末衍射图。
图7为实施例2制备的式(I)所示的苯并噻吩化合物的二水合物的红外吸收光谱。
图8为实施例2制备的式(I)所示的苯并噻吩化合物的二水合物的拉曼光谱。
图9为实施例3制备的式(I)所示的苯并噻吩化合物的二水合物的拉曼光谱。
图10为参考例3制备的式(I)所示的苯并噻吩化合物的二水合物的X射线粉末衍射图。
图11为对比例1制备的式(I)所示的苯并噻吩化合物的无水物的1H-NMR波谱。
图12为对比例1制备的苯并噻吩化合物的无水物的X射线粉末衍射图。
图13为对比例1制备的苯并噻吩化合物的无水物的红外吸收光谱。
图14为在注射入狗的大腿肌肉后化合物(I)的平均血药浓度-时间曲线图。
具体实施方式
实施例
参照实施例及试验例进一步详细描述本发明。然而，本发明的范围并不限定于这些例子。
参考例1:7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮的合成
混合并搅拌甲醇(149L)、7-羟基-1H-喹啉-2-酮(14.87kg)和氢氧化钾(6.21kg)。溶解后，进一步向其中加入1-溴-4-氯丁烷(47.46kg)，并在回流下搅拌所得混合物七小时。然后，将混合物在10℃搅拌一小时。将析出的晶体离心并用甲醇(15L)洗涤。收集湿晶体并装入罐中。向其中加入水(149L)，然后在室温下搅拌。离心分离后，所得固体用水(30L)洗涤。收集湿晶并装入罐中。加入甲醇(74L)之后，所述混合物在回流下搅拌一小时，冷却至10℃，之后搅拌。将析出的晶体离心并用甲醇(15L)洗涤。分离的晶体在60℃下干燥，以得到7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(15.07kg)。
参考例2：7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮的合成
将水(20L)、碳酸钾(1.84kg)、1-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪盐酸盐(3.12kg)和乙醇(8L)混合，在50℃下搅拌。向混合物中加入由参考例1得到的7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(2.80kg)，并在回流下搅拌九小时。在常压下浓缩溶剂(8L)后，在90℃下搅拌混合物一小时，之后冷却至9℃。离心析出的晶体，随后用水(8L)和乙醇(6L)连续洗涤。分离的晶体在60℃下干燥，得到粗制品。将粗制品(4.82kg)和乙醇(96L)在反应器中混合，并向所述反应器中加入乙酸(4.8L)。将混合物在回流下搅拌一小时，以溶解所述粗制品。在加入盐酸(1.29kg)后，将混合物冷却至10℃。将混合物再次加热，回流一小时，并冷却至7℃。将析出的晶体离心分离并用乙醇(4.8L)洗涤。分离的晶体在60℃下干燥，以得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮的盐酸盐(5.09kg)。将所得的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮的盐酸盐(5.00kg)、乙醇(45L)和水(30L)在反应器中混合。将混合物在回流下搅拌，以使7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮的盐酸盐溶解。向其中加入活性炭(500g)和水(5L)，在回流下进行30分钟活性碳处理。进行热过滤后，在回流下搅拌滤液的同时，向反应器中流入包含有溶于水(1.5L)的氢氧化钠(511g)的溶液。在回流下搅拌30分钟后，向其中加入水(10L)并将混合物冷却至大约40℃。将析出的晶体离心分离并用水(125L)洗涤。分离的晶体在80℃下干燥，得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(3.76kg)。
实施例1：7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮二水合物 的制备
将参考例2中得到的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(3.2kg)、乙醇(64L)、水(74L)和乙酸(1.77kg)在反应器中混合以制备酸性液体混合物。将混合物在回流下搅拌，使7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮溶解(回流温度：84℃)。在冷却至-5℃后，将上述得到的溶液在30分钟内加入到冷却至0℃的含有25％的氢氧化钠(5.9kg)和水(54L)的溶液中，以制备pH为10的液体混合物。在5℃或以下搅拌一小时后，将混合物加热至20到30℃并继续搅拌七小时。过滤析出的晶体，并用水(320L)洗涤直至固体组分上的碱消失(即，直至滤液的pH值变为7)。然后将固体组分风干直至其重量恒定，从而得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮二水合物的白色固体(未磨，3.21kg)。
图1显示了由上述方法制备的二水合物的1H-NMR波谱(二甲基亚砜-d6，四甲基硅烷)。如图1所示，在1H-NMR波谱(二甲基亚砜-d6，四甲基硅烷)中，在1.64ppm(tt,J＝7.4Hz,J＝7.4Hz,2H)、1.80ppm(tt,J＝7.0Hz,J＝7.0Hz,2H)、2.44ppm(t,J＝7.5Hz,2H)、2.62ppm(br,4H)、3.06ppm(br,4H)、3.32ppm(s,4H+H2O)、4.06ppm(t,J＝6.5Hz,2H)、6.29ppm(d,J＝9.5Hz,1H)、6.80ppm(d,J＝2.5Hz,1H)、6.80ppm(dd,J＝2.5Hz,J＝9.0Hz,1H)、6.88ppm(d,J＝7.5Hz,1H)、7.27ppm(dd,J＝7.8Hz,J＝7.8Hz,1H)、7.40ppm(dd,J＝0.5Hz,J＝5.5Hz,1H)、7.55ppm(d,J＝9.0Hz,1H)、7.61ppm(d,J＝8.0Hz,1H)、7.69ppm(d,J＝5.5Hz,1H)、7.80ppm(d,J＝9.5Hz,1H)和11.57ppm(s,1H)处观测到峰。
利用X射线衍射仪(D8ADVANCE，由Bruker AXS购得)测量上述方法制备的二水合物的X射线粉末衍射光谱。图2显示了该X射线粉末衍射光谱。如图2所示，在X射线粉末衍射光谱中，在2θ＝8.1°、8.9°、15.1°、15.6°和24.4°处观测到衍射峰。除上述峰以外，还在2θ＝11.6°、12.2°、14.0°、16.3°、18.1°、18.4°、18.9°、19.5°、20.5°、21.5°、22.6°、23.3°、25.0°、26.1°、26.4°、27.1°、28.1°、28.5°、28.9°、29.8°、30.4°、30.7°、31.6°、32.9°、33.9°、34.4°、35.2°、36.0°、36.7°、37.4°和38.3°处观测到衍射峰。
测量上述方法制备的二水合物的红外吸收(溴化钾)光谱。图3显示了该红外吸收(溴化钾)光谱。如图3所示，在红外吸收(溴化钾)光谱中，在波数3509cm-1、2934cm-1、2812cm-1、1651cm-1、1626cm-1、1447cm-1、1223cm-1和839cm-1附近观测到吸收带。
测量上述方法制备的二水合物的拉曼光谱。图4显示了该拉曼光谱。如图4所示，在拉曼光谱中，在波数1497cm-1、1376cm-1、1323cm-1、1311cm-1、1287cm-1、1223cm-1和781cm-1附近观测到吸收带。
除上述波数以外，还在波数1656cm-1、1613cm-1、1563cm-1、1512cm-1、1468cm-1、1446cm-1、1241cm-1、1203cm-1、1145cm-1、1096cm-1、1070cm-1、971cm-1和822cm-1附近观测到吸收。
利用湿度计(CA-100，由Mitsubishi Chemical Analytech有限公司购得)通过卡尔费休法(Karl Fischer method)测量上述方法制备的二水合物的含水量。作为结果，该二水合物的含水量为7.79重量％。
实施例2：细磨二水合物的制备
使用气磨机研磨由实施例1得到的二水合物晶体(2.73kg)。此处，气压被设置为5kgf/cm2，给料机的旋转速度设置在20rpm。作为结果，得到了细磨的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮二水合物(2.61kg，95.6％)。
这样得到的二水合物(细磨产物)具有5.5μm平均粒径。该平均粒径使用Nikkiso有限公司制造的Microtrack HRA测量。
图5显示了由上述方法制备的二水合物的1H-NMR波谱(二甲基亚砜-d6，四甲基硅烷)。如图5所示，在1H-NMR波谱(二甲基亚砜-d6，四甲基硅烷)中，在1.64ppm(tt,J＝7.3Hz,J＝7.3Hz,2H)、1.80ppm(tt,J＝6.9Hz,J＝6.9Hz,2H)、2.44ppm(t,J＝7.3Hz,2H)、2.62ppm(br,4H)、3.06ppm(br,4H)、3.32ppm(s,4H+H2O)、4.06ppm(t,J＝6.5Hz,2H)、6.29ppm(d,J＝9.5Hz,1H)、6.80ppm(d,J＝2.5Hz,1H)、6.80ppm(dd,J＝2.3Hz,J＝9.3Hz,1H)、6.88ppm(d,J＝7.5Hz,1H)、7.27ppm(dd,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz,1H)、7.40ppm(d,J＝5.5Hz,1H)、7.55ppm(d,J＝9.5Hz,1H)、7.61ppm(d,J＝8.0Hz,1H)、7.69ppm(d,J＝5.5Hz,1H)、7.80ppm(d,J＝9.5Hz,1H)和11.57ppm(s,1H)处观测到峰。
利用与实施例1相同的方式测量上述方法制备的二水合物的X射线粉末衍射光谱。图6显示了该X射线粉末衍射光谱。如图6所示，在该X射线粉末衍射光谱中，在2θ＝8.2°、8.9°、15.2°、15.7°和24.4°处观测到衍射峰。
除上述峰以外，还在2θ＝6.8°、12.2°、14.0°、14.5°、17.4°、18.1°、18.5°、19.0°、19.2°、19.6°、20.3°、20.6°、21.5°、22.7°、23.4°、25.0°、26.1°、27.1°、28.6°、29.0°、30.4°、34.0°、34.5°、35.3°和36.7°处观测到衍射峰。
利用与实施例1相同的方式测量上述方法制备的二水合物的红外吸收(溴化钾)光谱。图7显示了该红外吸收(溴化钾)光谱。如图7所示，在该红外吸收(溴化钾)光谱中，在波数3507cm-1、2936cm-1、2812cm-1、1651cm-1、1626cm-1、1447cm-1、1223cm-1和839cm-1附近观测到吸收带。
测量上述方法制备的二水合物的拉曼光谱。图8显示了该拉曼光谱。如图8所示，在该拉曼光谱中，在波数1496cm-1、1376cm-1、1323cm-1、1311cm-1、1286cm-1、1223cm-1和781cm-1附近观测到吸收带。
除上述波数以外，还在波数1656cm-1、1614cm-1、1563cm-1、1512cm-1、1467cm-1、1446cm-1、1241cm-1、1203cm-1、1145cm-1、1095cm-1、1069cm-1、971cm-1和822cm-1附近观测到吸收。
利用湿度计(CA-100，由Mitsubishi Chemical Analytech有限公司购得)通过卡尔费休法(Karl Fischer method)测量上述方法制备的二水合物的含水量。作为结果，该二水合物的含水量为6.74重量％。
实施例3：7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮二水合物 的制备
将7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(5.0kg)、乙醇(100L)、水(115L)和DL-乳酸(2.29kg)混合以制备酸性混合液。在回流下搅拌混合液，以使7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮溶解(回流温度：82℃)。在冷却至-5℃后，将上述得到的溶液在约15分钟内加入到冷却至1℃的含有氢氧化钠(1.48kg)和水(135L)的溶液中，以制备pH为11的混合液。在大约2至5℃下温度搅拌三小时后，将混合物加热至45℃并继续在45至50℃搅拌二小时。过滤析出的晶体，并用水(200L)洗涤直至固体组分上的碱消失(即，直至滤液的pH值变为7)。继续用乙醇(15L)和水(20L)的混合液洗涤固体组分。然后将固体组分在室温下干燥直至其重量恒定，从而得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮二水合物的白色固体(未磨，5.11kg)。
这样得到的二水合物与实施例1得到的相同。
测量上述方法制备的二水合物的拉曼光谱。图9显示了该拉曼光谱。如图9所示，在该拉曼光谱中，在波数1497cm-1、1376cm-1、1323cm-1、1311cm-1、1287cm-1、1223cm-1和782cm-1附近观测到吸收带。
除上述波数以外，还在波数1656cm-1、1614cm-1、1563cm-1、1512cm-1、1468cm-1、1446cm-1、1241cm-1、1203cm-1、1145cm-1、1126cm-1、1096cm-1、1070cm-1、972cm-1和822cm-1附近观测到吸收。
参考例3
将7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮无水物(7g)、乙醇(140mL)、水(161mL)和乳酸(2.7mL)在反应器中混合。在搅拌的同时将混合物加热至回流，以使7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮无水物溶解。在冷却至大约-10℃后，将上述得到的溶液在搅拌的同时加入到冷却至大约0℃的含有氢氧化钠(2.1g)和水(189mL)的溶液中。在大约0℃搅拌3小时后，进行固-液分离。
利用与实施例1相同的方式测量上述方法制备的水合物的X射线粉末衍射光谱。图10显示了该X射线粉末衍射光谱。在该X射线粉末衍射光谱中，在2θ＝7.7°、9.4°、11.8°、18.9°和24.0°处观测到衍射峰。除上述峰以外，还在2θ＝5.7°、8.1°、8.8°、10.7°、12.6°、13.6°、13.9°、15.0°、15.6°、16.6°、17.2°、17.7°、19.8°、20.4°、21.2°、21.6°、22.2°、23.1°、25.2°、25.8°、26.7°、27.2°、27.9°、28.7°、29.3°、30.2°、31.2°和33.4°处观测到衍射峰。
对比例1：7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮无水物的 制备
将参考例2中制备的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(700g)、乙醇(14L)和乙酸(1.4L)在反应器中混合。将混合物加热至回流温度(76℃)，以使7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮溶解。向其中进一步加入浓盐酸(158mL)，并在搅拌的同时冷却至10℃。此后，将混合物再次加热，在回流下搅拌一小时，然后冷却至8℃。将析出的固体抽滤并用乙醇(0.7L)洗涤。然后在60℃干燥固体组分直至其重量恒定，从而得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮的盐酸盐的白色固体(814g)。将7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮的盐酸盐(800g)、乙醇(7.2L)和水(4.8L)在反应器中混合，并将混合物在搅拌的同时加热至回流温度(80℃)。进行热过滤后再次将混合物加热至78℃，使滤液中析出的晶体溶解。将包含有溶于水(240mL)中的氢氧化钠(81.6g)的溶液流入上面得到的溶液中，并将混合物在回流下搅拌30分钟。向该混合物加水(2.4L)，然后在搅拌的同时冷却至40℃。过滤析出的晶体并用水(16L)洗涤。固体在80℃干燥，从而得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮的无水物的白色固体(637g)。
利用与实施例1相同的方式测量以上制备的无水物的1H-NMR波谱。图11显示了该1H-NMR波谱(二甲基亚砜-d6，四甲基硅烷)。如图11所示，在该1H-NMR波谱(二甲基亚砜-d6，四甲基硅烷)中，在1.63ppm(tt,J＝7.3Hz,J＝7.1Hz,2H)、1.80ppm(tt,J＝7.3Hz,J＝6.3Hz,2H)、2.44ppm(t,J＝7.1Hz,2H)、2.61ppm(m,4H)、3.05ppm(m,4H)、4.05ppm(t,J＝6.3Hz,2H)、6.29ppm(d,J＝9.5Hz,1H)、6.80ppm(d,J＝2.5Hz,1H)、6.80(dd,J＝9.4Hz,J＝2.5Hz,1H)、6.88ppm(dd,J＝7.8Hz,0.8Hz,1H)、7.27ppm(dd,J＝7.8Hz,J＝7.8Hz,1H)、7.39ppm(dd,J＝5.6Hz,0.8Hz,1H)、7.55ppm(d,J＝9.4Hz,1H)、7.61ppm(d,J＝7.8Hz,1H)、7.69ppm(d,J＝5.6Hz,1H)、7.80ppm(d,J＝9.5Hz,1H)和11.60(s,1H)处观测到峰。
利用与实施例1相同的方式测量以上制备的无水物的X射线粉末衍射光谱。图12显示了该X射线粉末衍射光谱。如图12所示，在该X射线粉末衍射光谱中，在2θ＝14.4°、19.1°、20.2°、21.3°和23.2°处观测到衍射峰。
利用与实施例2相同的方式测量以上制备的无水物的红外吸收(溴化钾)光谱。图13显示了该红外吸收(溴化钾)光谱。如图13所示，在红外吸收(溴化钾)光谱中，7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮在波数2941cm-1、2818cm-1、1655cm-1、1624cm-1、1449cm-1、1221cm-1和833cm-1附近有吸收带。
利用与实施例2相同的方式测量上述方法制备的无水物的含水量。结果显示，所述得到的无水物的含水量为0.04重量％。
试验例1：肌肉中药物残留的测量
将本发明的二水合物(150mg)分散于如下所述的悬浮介质(1mL)，在用搅拌器搅拌的同时，用5mm氧化锆珠(1.2g，研磨时间：30分钟)研磨。用于研磨的悬浮介质为含有0.832％(w/v)羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、4.16％(w/v)甘露醇和0.074％(w/v)磷酸二氢钠一水合物的溶液。通过加入适当量的氢氧化钠来调节其pH至7.0。用这种介质将每种制剂的浓度调节至100mg/mL。
如此得到的二水合物(细磨产物)具有3.5μm的平均粒径。无水物以同样的方式进行研磨，从而得到具有3.5μm平均粒径的无水物(细磨产物)。使用激光衍射粒度分析仪(SALD-3000J或SALD-3100，岛津公司制造)测量该平均粒径。
由上述方法得到每种包含本发明的二水合物(细磨产物，平均粒径：3.5μm)或无水物(细磨产物，平均粒径：3.5μm)的注射制剂。表1显示了其配方。
所得到的每种注射制剂以25mg/kg的剂量肌内注射于大鼠。每种注射制剂注射于三只大鼠内。注射56天后解剖大鼠，计算肌肉内存在药物残留的大鼠数。结果于表2显示。
[表1]
[表2]
试验例2：用狗进行的药代动力学检测
含有本发明二水合物作为活性成分的注射制剂如表3所示配制。将每种注射制剂以这样的剂量注射入狗的大腿肌肉：含有10mg/kg的以本发明的无水物计算的活性成分。图14为注射后的平均血药浓度-时间曲线图。由图14清楚地看到，从注射开始，能够稳定维持30天以上的持续释放性能。在注射7天后观测注射位置的刺激，结果显示该刺激低。
[表3]

Claims (17)

1.7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮的二水合物。
2.根据权利要求1所述的二水合物，其在通过单色镜利用的铜辐射测量的X射线粉末衍射图中，具有图2或图10所示的特征峰。
3.根据权利要求1所述的二水合物，其在通过溴化钾压片法测量的红外吸收光谱中，在3509cm-1、2934cm-1、2812cm-1、1651cm-1、1626cm-1、1447cm-1、1223cm-1和839cm-1处有特征峰。
4.根据权利要求1所述的二水合物，其在拉曼光谱中，在1497cm-1、1376cm-1、1323cm-1、1311cm-1、1287cm-1、1223cm-1和781cm-1处有特征峰。
5.根据权利要求1所述的二水合物，其含水量为6.5至8.8wt％。
6.根据权利要求1所述的二水合物，其1H-NMR波谱在以下处有峰：
1.64ppm(tt,J＝7.4Hz,J＝7.4Hz,2H)、
1.80ppm(tt,J＝7.0Hz,J＝7.0Hz,2H)、
2.44ppm(t,J＝7.5Hz,2H)、
2.62ppm(br,4H)、
3.06ppm(br,4H)、
3.32ppm(s,4H+H2O)、
4.06ppm(t,J＝6.5Hz,2H)、
6.29ppm(d,J＝9.5Hz,1H)、
6.80ppm(d,J＝2.5Hz,1H)、
6.80ppm(dd,J＝2.5Hz,J＝9.0Hz,1H)、
6.88ppm(d,J＝7.5Hz,1H)、
7.27ppm(dd,J＝7.8Hz,J＝7.8Hz,1H)、
7.40ppm(dd,J＝0.5Hz,J＝5.5Hz,1H)、
7.55ppm(d,J＝9.0Hz,1H)、
7.61ppm(d,J＝8.0Hz,1H)、
7.69ppm(d,J＝5.5Hz,1H)、
7.80ppm(d,J＝9.5Hz,1H)，和
11.57ppm(s,1H)。
7.一种制备7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮的二水合物的方法，
所述方法包括：
(1)混合选自乙酸和乳酸中的至少一种有机酸、乙醇-水混合溶液和7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮以制备酸溶液；
(2)将步骤(1)得到的溶液冷却至5℃或更低；以及
(3)将步骤(2)中冷却了的溶液和碱混合以调节溶液的pH至7或更高。
8.用根据权利要求7所述的方法得到的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮的二水合物。
9.一种用于治疗和/或预防中枢神经***疾病的苯并噻吩混合物，所述混合物包含根据权利要求1至6和8任意一项所述的二水合物，以及7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮的无水物，并且在所述混合物中所述二水合物的含量占60wt％或更高。
10.根据权利要求1至6和8任意一项所述的二水合物用于制备预防和/或治疗中枢神经***疾病的药物的用途。
11.根据权利要求10所述的用途，所述中枢神经***疾病选自精神***症、情绪紊乱、精神障碍、情感障碍、双向障碍、躁狂症、抑郁症、心境恶劣障碍、焦虑性障碍、躯体形式障碍、造作性障碍、分离性障碍、性功能障碍、进食障碍、睡眠障碍、适应障碍、物质滥用障碍、兴趣缺失、谵妄、认知损害、伴随阿尔茨海默病的认知损害、帕金森病和其他神经变性疾病、认知损害引起的痴呆行为和精神症状、呕吐、晕动病、肥胖症、偏头痛、疼痛、智力低下、孤独症、图雷特综合症、抽动障碍、注意缺陷多动障碍、品行障碍，以及唐氏综合症。
12.根据权利要求11所述的用途，所述精神***症选自治疗耐受的、顽固及慢性的精神***症。
13.根据权利要求11所述的用途，所述抑郁症选自内因性抑郁症、重型抑郁症、忧郁及治疗耐受型抑郁症。
14.根据权利要求11所述的用途，所述情感障碍为循环型情感障碍。
15.根据权利要求11所述的用途，所述认知损害选自精神***症中的认知损害和治疗耐受的、顽固或慢性的精神***症引起的认知损害。
16.D2多巴胺受体部分激动剂和/或5-HT2A受体拮抗剂和/或血清素摄取抑制剂和/或血清素再摄取抑制剂和/或α1受体拮抗剂，包含根据权利要求1至6和8任意一项所述的二水合物作为活性成分。
17.一种药物组合物，包含根据权利要求1至6和8任意一项所述的二水合物以及药学上接受的载体。
CN201380021622.6A 2012-04-23 2013-04-23 苯并噻吩化合物或其盐的二水合物及其制备方法 Active CN104254530B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261636920P 2012-04-23 2012-04-23
US61/636,920 2012-04-23
US201361791378P 2013-03-15 2013-03-15
US61/791,378 2013-03-15
PCT/JP2013/062681 WO2013162046A1 (en) 2012-04-23 2013-04-23 Dihydrate of benzothiophene compound or of a salt thereof, and process for producing the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104254530A CN104254530A (zh) 2014-12-31
CN104254530B true CN104254530B (zh) 2016-09-21

Family

ID=48428584

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380021622.6A Active CN104254530B (zh) 2012-04-23 2013-04-23 苯并噻吩化合物或其盐的二水合物及其制备方法

Country Status (37)

Country Link
US (5) US9499525B2 (zh)
EP (1) EP2841431B2 (zh)
JP (1) JP5952917B2 (zh)
KR (1) KR102160395B1 (zh)
CN (1) CN104254530B (zh)
AR (1) AR090774A1 (zh)
AU (1) AU2013253372B2 (zh)
BR (1) BR112014026424B1 (zh)
CA (1) CA2870000C (zh)
CO (1) CO7111315A2 (zh)
CY (1) CY1119103T1 (zh)
DK (1) DK2841431T4 (zh)
EA (1) EA026541B1 (zh)
ES (1) ES2617881T5 (zh)
FI (1) FI2841431T4 (zh)
HK (1) HK1203073A1 (zh)
HR (1) HRP20170242T4 (zh)
HU (1) HUE031997T2 (zh)
IL (1) IL235044B (zh)
IN (1) IN2014DN08867A (zh)
JO (1) JO3325B1 (zh)
LT (1) LT2841431T (zh)
ME (1) ME02619B (zh)
MX (1) MX361723B (zh)
MY (1) MY170220A (zh)
NZ (1) NZ630260A (zh)
PH (1) PH12014502324A1 (zh)
PL (1) PL2841431T3 (zh)
PT (1) PT2841431T (zh)
RS (1) RS55742B2 (zh)
SG (1) SG11201406790VA (zh)
SI (1) SI2841431T2 (zh)
SM (1) SMT201700130B (zh)
TW (1) TWI562991B (zh)
UA (1) UA117456C2 (zh)
WO (1) WO2013162046A1 (zh)
ZA (1) ZA201407477B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106699745A (zh) * 2016-12-14 2017-05-24 上海博志研新药物技术有限公司 一种依匹哌唑甲醇合物、晶型a、及其制备方法和应用

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI320783B (en) * 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
JOP20200109A1 (ar) 2012-04-23 2017-06-16 Otsuka Pharma Co Ltd مستحضر قابل للحقن
AR090775A1 (es) * 2012-04-23 2014-12-03 Otsuka Pharma Co Ltd Preparado inyectable
TWI562991B (en) * 2012-04-23 2016-12-21 Otsuka Pharma Co Ltd Dihydrate of benzothiophene compound or of a salt thereof, and process for producing the same
JOP20210047A1 (ar) * 2012-10-25 2017-06-16 Otsuka Pharma Co Ltd عامل وقائي و/أو علاجي للأعراض السلوكية والنفسية المصحوبة بمرض تنكسي عصبي أو الأعراض الإندفاعية المصحوبة بمرض ذهني، يحتوي على بريكسبيرازول أو ملحه
SG10201809280PA (en) 2014-04-22 2018-11-29 Otsuka Pharma Co Ltd Combination of brexpiprazole and nalmefene and use thereof for treating substance-related disorders
CN104447723A (zh) * 2014-11-28 2015-03-25 瑞阳制药有限公司 7-(4-(4-(苯并[b]噻吩基)-1-哌嗪基)丁氧基)-2(1H)-喹啉酮的制备方法
CN104829603A (zh) * 2015-05-19 2015-08-12 杭州新博思生物医药有限公司 A晶型依匹唑派盐酸盐及其制备方法
CN106883223B (zh) * 2015-12-16 2021-11-23 北京福元医药股份有限公司 一种Brexpiprazole盐酸盐的纯化方法
WO2017106641A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of brexpiprazole
US10464931B2 (en) 2015-12-28 2019-11-05 Honour (R&D) Process for the preparation of Quinolin-2(1H)-one derivatives
JP2019059672A (ja) * 2015-12-28 2019-04-18 大日本住友製薬株式会社 治療抵抗性うつ病等の治療薬
US10501450B2 (en) 2016-02-01 2019-12-10 Hexal Ag Anhydrate-free polymorphically pure micronized crystalline brexpiprazole di-hydrate for use in intramuscular injectable sustained release formulations
US20170320862A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of brexpiprazole and intermediates thereof
CN107365305A (zh) * 2016-05-12 2017-11-21 上海奥博生物医药技术有限公司 一种依匹哌唑新晶型及其制备方法
WO2017208251A1 (en) * 2016-05-31 2017-12-07 Cipla Limited A new stable polymorph of brexpiprazole and process for preparation thereof
CN106188023A (zh) * 2016-07-04 2016-12-07 山东川成医药股份有限公司 一种依匹唑派的精制方法
PL233778B1 (pl) 2016-07-19 2019-11-29 Adamed Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Sposob wytwarzania brekspiprazolu oraz zastosowanie zwiazkow posrednich w sposobie wytwarzania brekspiprazolu
US11123300B2 (en) 2016-08-16 2021-09-21 Hexal Ag Immediate release tablet of a benzothiophene compound
EP3500249A1 (en) 2016-08-16 2019-06-26 Hexal Aktiengesellschaft Pharmaceutical compositions of a benzothiophene compound
CN107936005A (zh) * 2016-10-13 2018-04-20 上海科胜药物研发有限公司 一种依匹哌唑新晶型ii及其制备方法
EP3577111A1 (en) 2017-02-02 2019-12-11 Hexal Aktiengesellschaft Crystalline brexpiprazole
EP3501506B1 (en) 2017-12-19 2019-10-09 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmaceutical tablet composition comprising brexpiprazole
CN111440158A (zh) * 2020-03-24 2020-07-24 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种盐酸依匹哌唑新晶型及其制备方法
US11229644B1 (en) * 2020-12-31 2022-01-25 Lake O'hara Llc Methods of treating psychiatric disorders in obese patients with brexpiprazole
WO2022176017A1 (ja) * 2021-02-16 2022-08-25 大塚製薬株式会社 非晶質体及び当該非晶質体を含む組成物
WO2023067664A1 (ja) * 2021-10-18 2023-04-27 大塚製薬株式会社 ベンゾチオフェン化合物の新規結晶形及びその製造方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101155804A (zh) * 2005-04-14 2008-04-02 大塚制药株式会社 用于治疗精神疾病的哌嗪取代的苯并噻吩

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR033485A1 (es) * 2001-09-25 2003-12-26 Otsuka Pharma Co Ltd Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma
ATE411797T2 (de) 2003-10-23 2008-11-15 Otsuka Pharma Co Ltd Sterile injizierbare aripiprazol-formulierung mit kontrollierter freisetzung und verfahren
EP1797039A1 (en) 2004-09-13 2007-06-20 Matrix Laboratories Ltd Process for the preparation of polymorphs, solvates of aripiprazole using aripiprazole acid salts
DE102005001989A1 (de) * 2005-01-15 2006-07-20 Bayer Healthcare Ag Intravenöse Formulierungen von PDE-Inhibitoren
JP4315393B2 (ja) 2005-04-14 2009-08-19 大塚製薬株式会社 複素環化合物
PE20090387A1 (es) * 2007-05-24 2009-04-28 Novartis Ag Formulacion de pasireotida
JP2011500090A (ja) * 2007-10-26 2011-01-06 レプリジェン コーポレイション 神経障害に役立つヒストンデアセチラーゼ・インヒビターを確認する方法
AU2009209594A1 (en) * 2008-01-30 2009-08-06 Novartis Ag Sustained release formulation comprising octreotide and three linear polylactide-co-glycolide polymers
AR082494A1 (es) 2010-08-24 2012-12-12 Otsuka Pharma Co Ltd Composicion en torta y en suspension con contenido de derivado de carbostirilo y derivado de aceite de silicona y/o aceite de silicona
JP2012232958A (ja) * 2011-05-09 2012-11-29 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 注射製剤
EP2736894B1 (en) * 2011-07-28 2016-08-31 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing benzo[b] thiophene compounds
JO3227B1 (ar) * 2011-09-08 2018-03-08 Otsuka Pharma Co Ltd مشتقات بنزو ثيوفين بها استبدال ببرازين كعوامل مضادة للذهان
TWI562991B (en) * 2012-04-23 2016-12-21 Otsuka Pharma Co Ltd Dihydrate of benzothiophene compound or of a salt thereof, and process for producing the same
JOP20200109A1 (ar) * 2012-04-23 2017-06-16 Otsuka Pharma Co Ltd مستحضر قابل للحقن
AR090775A1 (es) * 2012-04-23 2014-12-03 Otsuka Pharma Co Ltd Preparado inyectable

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101155804A (zh) * 2005-04-14 2008-04-02 大塚制药株式会社 用于治疗精神疾病的哌嗪取代的苯并噻吩

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106699745A (zh) * 2016-12-14 2017-05-24 上海博志研新药物技术有限公司 一种依匹哌唑甲醇合物、晶型a、及其制备方法和应用
CN111233848A (zh) * 2016-12-14 2020-06-05 上海博志研新药物技术有限公司 一种依匹哌唑甲醇合物、晶型a、及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
SG11201406790VA (en) 2014-11-27
PL2841431T3 (pl) 2017-06-30
AU2013253372A1 (en) 2014-10-30
KR20150013189A (ko) 2015-02-04
DK2841431T3 (en) 2017-03-06
IN2014DN08867A (zh) 2015-05-22
CA2870000A1 (en) 2013-10-31
ME02619B (me) 2017-06-20
MX361723B (es) 2018-12-14
PH12014502324B1 (en) 2015-01-12
CO7111315A2 (es) 2014-11-10
US20150087655A1 (en) 2015-03-26
HRP20170242T1 (hr) 2017-04-07
EP2841431B1 (en) 2017-01-04
TWI562991B (en) 2016-12-21
AR090774A1 (es) 2014-12-03
HUE031997T2 (en) 2017-08-28
RS55742B1 (sr) 2017-07-31
CA2870000C (en) 2021-02-16
JP2015514677A (ja) 2015-05-21
HRP20170242T8 (hr) 2017-09-22
PH12014502324A1 (en) 2015-01-12
AU2013253372B2 (en) 2016-12-08
WO2013162046A1 (en) 2013-10-31
HRP20170242T4 (hr) 2024-03-01
US20230049327A1 (en) 2023-02-16
UA117456C2 (uk) 2018-08-10
TW201348229A (zh) 2013-12-01
EP2841431A1 (en) 2015-03-04
FI2841431T4 (fi) 2024-04-18
NZ630260A (en) 2015-09-25
KR102160395B1 (ko) 2020-09-28
BR112014026424B1 (pt) 2022-09-13
US9499525B2 (en) 2016-11-22
CN104254530A (zh) 2014-12-31
US20170066752A1 (en) 2017-03-09
HK1203073A1 (zh) 2015-10-16
US10407415B2 (en) 2019-09-10
RS55742B2 (sr) 2024-04-30
IL235044B (en) 2019-05-30
SI2841431T2 (sl) 2024-03-29
EA201491933A1 (ru) 2015-03-31
BR112014026424A2 (pt) 2017-06-27
EP2841431B2 (en) 2024-01-24
SMT201700130B (it) 2017-03-08
ZA201407477B (en) 2015-12-23
MY170220A (en) 2019-07-10
DK2841431T4 (da) 2024-02-12
US20210115030A1 (en) 2021-04-22
ES2617881T3 (es) 2017-06-20
ES2617881T5 (es) 2024-05-22
US20200140424A1 (en) 2020-05-07
PT2841431T (pt) 2017-03-07
JO3325B1 (ar) 2019-03-13
LT2841431T (lt) 2017-03-27
JP5952917B2 (ja) 2016-07-13
EA026541B1 (ru) 2017-04-28
CY1119103T1 (el) 2018-02-14
IL235044A0 (en) 2014-12-31
SI2841431T1 (sl) 2017-03-31
MX2014012527A (es) 2015-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104254530B (zh) 苯并噻吩化合物或其盐的二水合物及其制备方法
CN104470902B (zh) N‑(3‑杂芳基芳基)‑4‑芳基芳基甲酰胺和类似物作为Hedgehog通路抑制剂及其应用
AU2012328164B2 (en) Quinolines as FGFR kinase modulators
AU2012328170B2 (en) Anticancer pyridopyrazines via the inhibition of FGFR kinases
MX2014014110A (es) Pteridinas como inhibidores del receptor del factor de crecimiento de fribroblasto (fgfr).
MX2014004859A (es) Nuevos compuestos.
CA2853401A1 (en) Anticancer benzopyrazines via the inhibition of fgfr kinases
AU2013269317A1 (en) New compounds
WO2012073017A1 (en) Substituted benzopyrazin derivatives as fgfr kinase inhibitors for the treatment of cancer diseases
CN105814046A (zh) 作为tnf活性调节剂的咪唑并吡啶衍生物
GB2563642A (en) Small molecule modulators of human STING
CA2905751A1 (en) Novel compounds and compositions for inhibition of fasn
CN101541753B (zh) 作为5-ht(5a)受体拮抗剂的2-氨基喹啉类化合物
CN104363912A (zh) 注射剂
BR112019019157A2 (pt) antagonistas de receptor de capa-opiode e produtos e métodos relacionados aos mesmos
CN107787319A (zh) 作为tnf活性的调节剂的吲唑衍生物
CN106795152A (zh) 蛋白激酶抑制剂
CN105985330A (zh) 一类杂环化合物、其制备方法和用途
JP2005239578A (ja) ５−ｈｔ１ａ作動作用と５−ｈｔ３拮抗作用を併有する薬剤

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant