CN104208704B - 一种pH敏感的碳纳米管靶向递药体系的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种pH敏感的碳纳米管靶向递药体系的制备方法。本发明采用混酸氧化后的碳纳米管为载体,抗肿瘤药物通过π‑π作用负载在碳纳米管表面,接着采用RGD偶联的壳聚糖对碳纳米管表面进一步修饰制备得到pH敏感型的碳纳米管靶向递药载体。碳纳米管载体载药量高,通过壳聚糖的修饰和RGD靶向导引的双重作用将药物传递肿瘤细胞,促进药物在低pH的肿瘤细胞环境中的释放,使药物在肿瘤组织浓度增加,杀伤肿瘤细胞,增加抗肿瘤效果,降低毒副作用。本发明公开的制备方法操作简单、制备条件温和,产物易得、可靠,后处理简单,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,涉及一种药物靶向传递体系的制备,具体涉及一种pH敏感的碳纳米管靶向递药体系的制备方法。
背景技术
恶性肿瘤是当今世界严重威胁人类生命健康的常见疾病之一。目前主要的治疗方法包括手术、化疗和放疗,化学药物治疗是目前肿瘤的常用治疗方法。由于大多数抗肿瘤药物缺少对肿瘤细胞的特异性,在化疗杀死肿瘤细胞的同时也会杀伤正常细胞,毒副作用较大。化疗药物通过注射途径进入全身血液循环后要经过同蛋白结合、代谢、***等步骤,药物到达肿瘤部位的药物较少。要提高肿瘤组织内化疗药物浓度就必须提高达到肿瘤细胞药物的浓度,肿瘤靶向给药体系可以解决这一问题。利用制剂新技术,研究一种新型抗肿瘤药物的递药体系,可以提高对靶细胞的指向性,增加肿瘤细胞内的药物浓度,同时减小对正常细胞的毒副作用。
碳纳米管(CNT)从发现以来就以其独特的性质吸引广大研究者的目光,近十年来CNT在生物医药领域的研究越来越多。人们利用CNT特殊的物理化学性质研究其作为药物载体的应用。碳纳米管作为全新而有效的药物释放体系有利于提高各种药物疗效。单壁碳纳米管(SWCNT)具有纳米尺度的圆柱形孔洞,有很强的吸附能力,其空腔管体或者表面可容纳生物特异性分子及药物,SWCNT可以穿透细胞膜载送生物活性分子及药物到达细胞。但是由于碳纳米管之间的范德华力很强易团聚成束,使其分散性较差,影响其生物相容性,因而提高SWCNT的分散性和生物相容性是研究其作为药物载体的前提。
壳聚糖(CS)是一种天然多糖,以其良好的生物相容性、体内可降解性以及与肿瘤组织的亲和性,已成为抗肿瘤药物新制剂的理想辅料。壳聚糖中存在可供反应的氨基适于修饰CNT,也可以与药物靶向配体连接;壳聚糖的亲水性和阳离子电荷可以增加CNT在水中的稳定性;壳聚糖是天然高分子中少有的碱性多糖,不溶于水和有机溶剂。采用壳聚糖修饰CNT能增加递药体系的生物相容性,不过作为一种肿瘤用药体系,还需具有较好的靶向性。
RGD肽是一种含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(Arg-Gly-Asp)的短肽,作为整合素αvβ3和其配体相互作用的识别位点,介导外源物与细胞之间的相互作用。肿瘤细胞或者新生血管可以特异表达某些整合素如αvβ3,能以一定的亲和力结合RGD肽,成为肿瘤治疗的新靶点。
至今未见将RGD肽用于碳纳米管递药体系的报道,同时作为肿瘤递药体系,还需具有pH响应性与优异的生物相容性。
发明内容
本发明的目的是提供一种pH敏感的碳纳米管靶向递药体系的制备方法,由此制备的递药体系在水中分散性较好,生物相容性好,药物负载能力高;该递药体系抗肿瘤效果好,具有明显的肿瘤细胞靶向能力和控制药物释放的能力,且其制备方法操作简单、易得、可靠。
本发明的目的是这样实现的:
一种pH敏感的碳纳米管靶向递药体系的制备方法,包括如下步骤:
(1)将碳纳米管加入浓硫酸和浓硝酸的混合酸溶液中,超声分散后在80℃条件下搅拌得到混合物,将混合物过滤,再将得到的滤饼洗涤后真空干燥,制得氧化的碳纳米管;
(2)将氧化的碳纳米管加入抗癌药物溶液中,超声分散后加入pH值为7.0-7.5的磷酸盐缓冲液形成混合液;混合液经超声处理后离心分离,再将得到的固体洗涤后干燥,得到载药的碳纳米管;
(3)将RGD肽和醋酸处理后的壳聚糖溶于醇中得到混合溶液;混合溶液于60℃旋转蒸发10-30分钟,然后加入蒸馏水,再透析48h后得到RGD偶联壳聚糖的接枝物溶液;
(4)将载药的碳纳米管加入RGD偶联壳聚糖的接枝物溶液中形成混合物;混合物超声分散后,于搅拌条件下过夜;然后将混合物离心分离,得到的固体经洗涤、冷冻干燥得到RGD偶联壳聚糖修饰的载药碳纳米管,即pH敏感的碳纳米管靶向递药体系。
上述技术方案中,步骤(1)中,碳纳米管为单壁碳纳米管,其直径为1-10nm,长度为1-5µm。
上述技术方案中,步骤(1)的混合酸溶液中,浓硫酸和浓硝酸的体积比为1∶(1-3)。可以选用浓度为98% 的H2SO4 和65 % 的HNO3 。
上述技术方案中,步骤(2)中,抗癌药物为多西紫杉醇、紫杉醇、阿霉素、柔红霉素中的一种;抗癌药物与氧化碳纳米管的质量比为1∶(2-4);抗癌药物溶液中,溶剂为甲醇。
上述技术方案中,步骤(2)中,超声处理混合溶液的条件是超声功率为200-400W;处理时间为1-5min。
上述技术方案中,步骤(3)中,壳聚糖的分子量为5-6万;醇为甲醇。
上述技术方案中,步骤(4)中,载药碳纳米管和RGD偶联壳聚糖的接枝物的质量比为1∶(2-4)。
上述技术方案中,所述pH敏感的碳纳米管靶向递药体系的直径为10-20 nm,长度为200-500 nm。
本发明首先制得表面带有羧基的碳纳米管,然后通过物理吸附及π-π作用成功将具有芳环类结构的抗肿瘤药物负载到SWCNT上,随后将RGD偶联的壳聚糖修饰在碳纳米管的表面,使碳纳米管的分散性和生物相容性增加,并具有较好的靶向作用,该制备方法操作简单可行可靠,原料易得。所得到的碳纳米管载体载药量高,药物具有明显的pH相应性释放,具有明显的肿瘤细胞靶向能力,体内外抗肿瘤效果好,为新型碳纳米管靶向递药体系的研究提供理论依据。
由于上述技术方案运用,本发明与现有技术相比具有下列优点:
(1)本发明将RGD偶联的壳聚糖修饰在负载抗肿瘤药物的碳纳米管的表面,首次公开了碳纳米管/壳聚糖/RGD递药体系,其在水中分散性较好,生物相容性好,药物负载能力高;并且该递药体系具有pH敏感性,抗肿瘤效果好,具有明显的肿瘤细胞靶向能力和控制药物释放的能力。
(2)本发明公开的pH敏感的碳纳米管靶向递药体系中,碳纳米管具有大π共轭体系,可以很容易负载,结构中存在芳环的抗肿瘤药物,且载药量高。
(3)本发明公开的pH敏感的碳纳米管靶向递药体系中,壳聚糖改善了CNT的分散性和生物相容性;同时使得递药体系具有pH响应性,药物释放具有pH依赖性,可以提高肿瘤胞内的有效药物浓度,改善药物的治疗效果。
(3)本发明公开的pH敏感的碳纳米管靶向递药体系中,碳纳米管递药载体上修饰RGD肽作为靶向分子,RGD肽提高了载体对肿瘤细胞的靶向性,能实现碳纳米管递药体系的主动靶向,从而提高肿瘤组织药物浓度。
(4)本发明首先将药物负载至碳纳米管,未经过壳聚糖修饰的碳纳米管比表面积更大,并且无其他相互作用力的影响,能增加药物的负载量;再利用RGD偶联的壳聚糖修饰载药的碳纳米管,RGD偶联壳聚糖的后修饰能使靶向分子充分裸露发挥作用,也能增加壳聚糖对药物释放行为的影响。
(5)本发明制备的pH敏感的碳纳米管靶向递药体系利用强的穿透细胞的能力和主动靶向性将药物的带入癌细胞中,利用pH敏感性促进药物在低pH的肿瘤细胞环境中的释放,使药物在肿瘤组织浓度增加,提高了载体向肿瘤细胞内的特异性转运和胞内药物的高浓度释放,增加了体内外的抗肿瘤作用,从而提高药物的治疗效果,并能减少对正常组织的毒性。
(6)本发明公开的制备方法操作简单、制备条件温和,产物易得、可靠,后处理简单,适合工业化生产。
附图说明
图1为实施例一中单壁碳纳米管,多西他赛和载药碳纳米管的红外谱图;
图2为实施例一中氧化的碳纳米管、载药碳纳米管SWCNT-DTX、pH敏感型载药碳纳米管RGD-CS-SWCNT-DTX的透射电镜图;
图3为实施例二中碳纳米管靶向递药体系中药物在不同pH条件的释放曲线图;
图4为实施例三中碳纳米管靶向递药体系对A549和MCF-7肿瘤细胞毒性结果图;
图5为实施例三中肿瘤细胞A549和MCF-7对碳纳米管靶向递药体系摄取的定量分析结果图;
图6为实施例四中碳纳米管靶向递药体系在裸鼠体内的抗肿瘤试验结果图。
具体实施方式
下面结合附图及实施例对本发明作进一步描述:
实施例一:pH敏感的碳纳米管靶向递药体系的制备
(1)将长度为1-5µm的单壁碳纳米管加入强酸混合溶液中( 98% H2SO4 和65 %HNO3 体积比为 1:1 ) ,超声分散30 min, 80℃油浴中机械搅拌下冷凝回流8 h,反应结束后冷却静置一段时间,去除上层酸液并用蒸馏水稀释,经0.22 μm混合纤维素滤膜真空抽滤,滤饼用大量去离子水洗涤至滤液pH值为中性,50℃真空干燥,得到截短的氧化的单壁碳纳米管(SWCNT);
(2)将氧化的单臂碳纳米管分散于多西他赛(DTX)甲醇溶液中,药物和氧化的单臂碳纳米管的质量比例为1:3;混合物溶液超声30 min,随后逐滴加入pH7.4的磷酸盐缓冲液(PBS),然后采用细胞粉碎机超声400W超声2min,复合物溶液继续磁力搅拌过夜,将混合物经10000 rpm离心10 min,移除上层清液,加入PBS或者甲醇洗涤,再此以相同条件离心。用PBS(pH 7.4)和甲醇各洗涤2次,以除去游离的多西他赛,产物置于真空干燥箱40℃烘干,得到载药的单壁碳纳米管(SWCNT-DTX);
(3)将1%的醋酸处理过的壳聚糖(CS)和RGD肽溶于甲醇溶液中,两者质量比例为5:1,60℃旋转蒸发20 min,加入10 mL蒸馏水水化,所得溶液注入截留相对分子量为10KD的透析袋中,在蒸馏水溶液中透析48 h,内部溶液离心分离(3000g×30 min),得到RGD偶联壳聚糖的接枝物溶液,溶液冻干后置于4℃保存;
(4)将步骤2中制得的载药的碳纳米管(10mg)分别分散于20 mL的RGD壳聚糖的接枝物(1 mg/mL)溶液以及壳聚糖溶液(1 mg/mL)中,在室温避光搅拌过夜,离心(10000 rpm)水洗3-5次,冷冻干燥,制备得到RGD-CS-SWCNT-DTX,即pH敏感的碳纳米管靶向递药体系和不含RGD的递药体系CS-SWCNT-DTX,称为递药复合物。
附图1为上述单壁碳纳米管,多西他赛和载药碳纳米管的红外图谱,红外图谱说明是药物多西他赛成功负载到单壁碳纳米管上。
附图2为上述氧化的碳纳米管(a)、载药碳纳米管SWCNT-DTX(b)、pH敏感型载药碳纳米管RGD-CS-SWCNT-DTX(c)的透射电镜图,TEM图表明壳聚糖成功的修饰SWCNT,也可以看出pH敏感的碳纳米管靶向递药体系的直径在10-20 nm。
实施例二:药物体外释放实验
将RGD-CS-SWCNT-DTX和DTX分别分散于 pH 7.4 和 pH 5.0 的 PBS 含0.5%吐温溶液中,使上述四种样品中DTX浓度均保持在一致(70μg/mL)。分别取2 mL的样品溶液置于截留分子量为8KD的透析袋中,将透析袋用透析夹夹紧后放入相应的40 mL PBS缓冲溶液中,置于37℃的水平恒温振荡器内进行动态透析(频率为100 r/min),并开始计时,每隔一定时间后取 0.5 mL透析液,同时补充0.5 mL 新鲜 PBS 溶液,样品平行3份并计算累积释放度。样品离心后采用HPLC测定DTX的含量,附图3为功能化SWCNT载药体系中药物的释放曲线,释放曲线中可以看出原料药在pH 7.4和pH5.0 条件下释放较一致,在72 h时累积释放达到18%左右,表明药物本身不是pH依赖性的,而制备的RGD-CS-SWCNT-DTX递药复合物在生理中性条件下药物释放49%,在弱酸性条件下药物释放达到了68%,表明载药复合物中药物的释放具有pH依赖性。
实施例三:肿瘤细胞体外试验
(1)细胞培养:选用整合素受体高表达的非小细胞肺癌A549和低表达的乳腺癌MCF-7细胞,A549细胞用含10%胎牛血清(FBS)的PRMI-1640培养液培养,而MCF-7细胞用含有10%FBS高糖 DMEM 培养液培养,置于37℃,5% CO2的培养箱中培养。
(2)肿瘤细胞存活率的检测:取对数生长期的A549和MCF-7细胞,按每孔 8×104个/mL 的细胞密度接种于 96 孔培养板,将制备得到的碳纳米管递药复合物(SWCNT-DTX,CS-SWCNT-DTX, RGD-CS-SWCNT-DTX)和原料药DTX分别加入对数生长期的A549和MCF-7细胞中,在37℃,5% CO2条件下培养48h。培养中止时用PBS洗2次,每孔加入 90 μl 的培养基和10 μl MTT继续培养4h,弃去上清液,每孔加入 100 μl DMSO,于微型振荡器上震荡10 min,30 min内用酶联免疫检测仪于570nm处测定其吸光度值,计算得到肿瘤细胞的存活率。附图4是药物浓度为10 µg/mL的碳纳米管递药复合物与原料药对两种细胞毒性的比较,由图中可以看出载药的SWCNT对A549、MCF-7的细胞毒性均有所增加,特别是带有RGD的碳纳米管递药复合物能更有效的抑制肿瘤细胞;尤其RGD-CS-SWCNT-DTX对A549细胞的抑制率达到66%,说明RGD能选择性的将DTX输送入整合素受体高表达的A549细胞内部的能力,从而抑制细胞的生长。
(3)递药载体复合物靶向性的检测:取对数生长期的A549细胞以2×105/mL接种于6 孔板内,每孔2 mL,培养24h,去除培养基,分别加入2 mL含CS-SWCNT-DTX(40 μg/mL)、RGD-CS-SWCNT-DTX(40 μg/mL)的培养基以及空白培养基(阴性对照)共同孵育1,2,4h,然后弃去培养基,用冷的PBS洗三次,用0.25%的胰酶消化,1000rpm离心5min,收集细胞,再用PBS洗2次后,用流式细胞仪测定细胞对功能化载药碳纳米管的摄取率。流式细胞定量分析的结果如附图5,A549与RGD-CS-SWCNT-DTX载药体系共培养1h,2h,4h后的摄取率分别为54%、88.8%、98.8%,而与CS-SWCNT-DTX共培养后的摄取率分别为44.1%、64.2%、75.1%,可以看出A549细胞对RGD修饰的CS-SWCNT-DTX的摄取显著强于未用RGD修饰的CS-SWCNT-DTX,RGD能使功能化SWCNT递药体系识别细胞表面的整合素受体,进而增加细胞的对其的摄取,说明RGD能特异性的识别A549细胞,增加载药复合物对A549细胞的特异性。
实施例四:体内抗肿瘤活性的检测
(1)荷瘤裸鼠模型的建立:健康雌性BALB/c 裸小鼠26只,3-4周龄裸鼠分笼饲养,自由饮食,于SPF环境下饲养。裸鼠适应饲养环境7天后,取对数生长期人非小细胞肺癌A549细胞接种,细胞用生理盐水调成悬液浓度为 1x107cells/mL。在4-5周龄的BALB/c裸鼠的腋窝处皮下注射100μL细胞悬液,共接种BALB/c裸鼠26只。接种后BALB/c裸鼠饲养于SPF环境中;
(2)抗肿瘤试验:接种2-3周后裸鼠的肿瘤形成,待皮下瘤组织长至50-80 mm3大小时入组进行实验。随机选取 24只荷瘤裸鼠分为4 组,每组分别依次为 CS-SWCNT-DTX、RGD-CS-SWCNT-DTX、DTX 及生理盐水(NS对照组)。尾静脉每隔两天分别注射4组药物,DTX的给药量为10 mg/kg。对照组注射等体积的生理盐水。治疗当天开始隔日用游标卡尺测量裸鼠肿瘤最长直径 a 和最短直径 b,称体重,直到第 14 天结束试验。按下列公式计算肿瘤体积:V= a×b2×0.5 ,根据测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumor volume,RTV),计算公式为:RTV=Vd/V0,其中Vt为给药后测得肿瘤体积,V0为d0时测量所得肿瘤体积,Vd为给药后测量所得肿瘤体积。肿瘤抑制率计算公式:抑瘤率= (对照组平均肿瘤体积-治疗组平均肿瘤体积) /对照组平均肿瘤体积×100%。根据测得肿瘤体积分别绘制肿瘤体积生长曲线,见附图6;从图可以发现NS组肿瘤生长较快,而DTX、CS-SWCNT-DTX和RGD-CS-SWCNT-DTX给药组肿瘤生长得到抑制,各给药组的抑瘤率分别为34.5%、60%和79%。在给药14天时,NS组肿瘤的相对体积为4.33±0.66,DTX、CS-SWCNT-DTX和RGD-CS-SWCNT-DTX组的RTV分别为2.47± 1.03(P = 0.014 vs NS),1.58± 1.10(P = 0.002 vs NS,P = 0.127 vs DTX),0.79± 0.35(P = 0.0004 vs NS,P = 0.004 vs DTX)。各组肿瘤体积与生理盐水组有显著性差异(P<0.05),荷瘤裸鼠给予DTX后能有效抑制A549肿瘤的生长,且RGD-CS-SWCNT-DTX复合物比 DTX组具有更好的抑瘤效果(P<0.01)。
本发明制备的RGD-CS-SWCNT-DTX递药复合物进入肿瘤细胞后药物由于壳聚糖修饰呈现pH依赖性的增加释放,使药物在肿瘤组织浓度增加,杀伤肿瘤细胞,提高了药物的治疗效果。对给药14天后各组的裸鼠的脏器和肿瘤组织进行切片观察。NS组肿瘤细胞长势良好,细胞组织多而密,DTX和CS-SWCNT-DTX组中有部分细胞坏死出现空泡,而RGD-CS-SWCNT-DTX组中大部分肿瘤细胞核皱缩,细胞的空泡比较多,有明显的坏死,说明RGD-CS-SWCNT-DTX能有效的杀死A549肿瘤细胞。给药组的心脏切片中的心肌细胞呈短柱状,且均具有明显横纹,与对照组结构相似,未发生明显的病变。肝脏组织的切片显示给药组和生理盐水组干细胞的细胞质细胞核均清晰可见,未出现明显的肿胀和空泡性病变。同样其他的脾脏,肺和肾脏组织也均未发生明显的病变。
Claims (7)
1.一种pH 敏感的碳纳米管靶向递药体系的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)将碳纳米管加入浓硫酸和浓硝酸的混合酸溶液中,超声分散后在80℃条件下搅拌得到混合物,将混合物过滤,再将得到的滤饼洗涤后真空干燥,制得氧化的碳纳米管;
(2)将氧化的碳纳米管加入抗癌药物溶液中,超声分散后加入pH 值为7.0-7.5 的磷酸盐缓冲液形成混合液;混合液经超声处理后离心分离,再将得到的固体洗涤后干燥,得到载药的碳纳米管;
(3)将RGD 肽和醋酸处理后的壳聚糖溶于醇中得到混合溶液;混合溶液于60℃旋转蒸发10-30 分钟,然后加入蒸馏水,再透析48h 后得到RGD 偶联壳聚糖的接枝物溶液;
(4)将载药的碳纳米管加入RGD 偶联壳聚糖的接枝物溶液中形成混合物;混合物超声分散后,于搅拌条件下过夜;然后将混合物离心分离,得到的固体经洗涤、冷冻干燥得到RGD偶联壳聚糖修饰的载药碳纳米管,即pH 敏感的碳纳米管靶向递药体系;
步骤(1)的混合酸溶液中,浓硫酸和浓硝酸的体积比为1 ∶(1-3);
步骤(3)中,壳聚糖的分子量为5-6 万;
步骤(4)中,载药碳纳米管和RGD 偶联壳聚糖的接枝物的质量比为1 ∶(2-4)。
2.根据权利要求1 所述pH 敏感的碳纳米管靶向递药体系的制备方法,其特征在于:步骤(1)中,碳纳米管为单壁碳纳米管,其直径为1-10nm,长度为1-5μm。
3. 根据权利要求1 所述pH 敏感的碳纳米管靶向递药体系的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,抗癌药物为多西紫杉醇、紫杉醇、阿霉素、柔红霉素中的一种;抗癌药物溶液中,溶剂为甲醇。
4. 根据权利要求1 所述pH 敏感的碳纳米管靶向递药体系的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,抗癌药物与氧化碳纳米管的质量比为1 ∶(2-4)。
5. 根据权利要求1 所述pH 敏感的碳纳米管靶向递药体系的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,醇为甲醇。
6. 根据权利要求1 所述pH 敏感的碳纳米管靶向递药体系的制备方法,其特征在于:所述pH 敏感的碳纳米管靶向递药体系的直径为10-20 nm,长度为200-500 nm。
7. 根据权利要求1-6所述任意一种pH 敏感的碳纳米管靶向递药体系的制备方法制备得到的pH 敏感的碳纳米管靶向递药体系。
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Legal Events
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---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
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