CN104689334A - 一种载有盐酸阿霉素的肝癌靶向碳纳米管及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明设计一种载有盐酸阿霉素的肝癌靶向碳纳米管及其制备方法。本发明利用壳聚糖结构中的氨基与乳糖酸中的羧基进行酰胺化反应,将半乳糖基偶联至壳聚糖上,得到半乳糖化壳聚糖。并将半乳糖化壳聚糖修饰至碳纳米管上,增加碳纳米管的水溶性和生物相容性,同时利用肝实质细胞膜上的去唾液酸糖蛋白受体对非还原性半乳糖或N-乙酰基半乳糖的特异性识别和摄取,实现肝癌主动靶向的作用。同时,将盐酸阿霉素通过π-π堆积作用力非共价结合至上述载体上,制得载有盐酸阿霉素的肝癌靶向碳纳米管。本发明的制备过程简单,实验条件温和,易于操作;载药后的靶向碳纳米管释放具有pH依赖性,生物相容性好,体内抑瘤效果明显,具有很好的实用价值。
Description
技术领域
本发明涉及可用于肝癌靶向的纳米递药***,具体涉及一种载有盐酸阿霉素的肝癌靶向碳纳米管及其制备方法,属医药技术领域。
背景技术
肝癌是我国常见的消化***恶性肿瘤之一,发病率仅次于胃癌、食道癌,其恶性程度高、预后不佳、死亡率高。对于早期肝癌患者来说,手术切除治疗是首选。然而,对于中晚期肝癌患者,非手术治疗尤其是药物治疗就成为了综合治疗的重要手段之一。肝癌靶向递药***可将药物有效输送至肝脏病变部位,减少其全身分布,减少用药剂量和给药次数,降低其不良反应,积极推动了肝癌疾病的治疗。目前,肝癌靶向递药***主要是通过将靶向基团修饰到药物载体上,以期被肝癌细胞上特异性受体识别,达到肝癌靶向的作用。其中,主要研究的肝靶向受体有半乳糖受体、甘露醇受体等。半乳糖受体又称去唾液酸糖蛋白受体(Asialoglycoprotein Receptor,ASGPR),是目前较为常用的肝靶向受体之一。
碳纳米管(Carbon Nanotubes,CNTs)是一种新型纳米碳材料,可分为单壁碳纳米管(SWNTs)和多壁碳纳米管(MWNTs),在电子、光学、生物医学等领域的应用广泛,利用碳纳米管作为药物载体也成为国内外研究的热点。与其他的纳米载体材料相比,碳纳米管表现出很多明显的优势,如良好的结构稳定性、较高的载药率和良好的跨膜性等,这些特性可延长碳纳米管在生物体内的循环时间进而提高负载药物的生物利用度。然而,碳纳米管几乎不溶于水和其他溶剂,容易团聚,难以分散,限制了其作为药物载体的应用。研究表明,经过适当功能化改性后的碳纳米管不仅可以改善水分散性,而且可提高碳纳米管的生物相容性,降低对人体的毒性(文献C.Li,K.Yang,Y.Zhang,H.Tang,F.Yan,L.Tan,Q.Xie,S.Yao,Highly biocompatiblemulti-walled carbon nanotube-chitosan nanoparticle hybrids as protein carriers,Acta biomaterialia,7(2011)3070-3077.文献S.R.Datir,M.Das,R.P.Singh,S.Jain,Hyaluronate tethered,″smart″multiwalled carbonnanotubes for tumor-targeted delivery of doxorubicin,Bioconjugate chemistry,23(2012)2201-2213.)。
壳聚糖(Chitosan,CS)是一种天然多糖,具有良好生物可降解性、毒性较低、易于制备,且对药物的结合或包裹能力强等特点,是一种广泛应用的药物载体和修饰材料。壳聚糖结构中存在可与配体反应的氨基,利用壳聚糖结构中的氨基与乳糖酸(LactoseAcid,LA)中的羧基进行酰胺化反应,可将半乳糖基偶联至壳聚糖上,得到半乳糖化壳聚糖。将半乳糖化壳聚糖修饰至碳纳米管上,能增加碳纳米管的水溶性和生物相容性,同时利用肝实质细胞膜上的ASGPR对非还原性半乳糖或N-乙酰基半乳糖的特异性识别和摄取,达到肝癌主动靶向的作用。
盐酸阿霉素(Doxorubicin Hydrochloride,DOX),又称多柔比星,其作用机制主要是DOX分子嵌入DNA,抑制核酸的合成,是临床常用的蒽环类抗恶性肿瘤抗生素,具有抗肿瘤谱广、活性强及疗效好等特点但盐酸阿霉素严重的毒副作用大大限制了其在化疗中的应用。本发明选择能被半乳糖受体特异性识别的半乳糖残基为靶向基团,将半乳糖化的壳聚糖修饰到碳纳米管上,构建肝癌靶向递药***,并将盐酸阿霉素通过π-π堆积作用力非共价结合至上述载体上,制得载有盐酸阿霉素的肝癌靶向碳纳米管。该***中的半乳糖基作为靶向基团,可将载体主动靶向至肝癌部位,选择性地杀死肿瘤细胞,减少了盐酸阿霉素的全身分布从而降低对其他器官的毒副作用,在肝癌的靶向治疗中有良好的应用前景。
发明内容
本发明提供了一种可用于肝癌靶向治疗的半乳糖化壳聚糖修饰的碳纳米管新载体及其制备方法,即采用半乳糖化壳聚糖修饰羧基化碳纳米管,改善碳纳米管水溶性和生物相容性,并利用肝实质细胞膜上的ASGPR对壳聚糖上引入的半乳糖基特异性的识别,赋予其肝癌靶向的功能。
为实现以上目的,本发明提供以下技术方案,包括以下步骤:
(1)多壁碳纳米管的羧基化:多壁碳纳米管(MWNTs)2份重量加入到在H2SO4/HNO3(v∶v=3∶1)混合液1份重量中,超声5min。然后,混合物加热80℃回流同时磁力搅拌,持续4h。氧化反应后,混合物加入冰水中,静置过夜。混合液中MWNTs沉淀析出,将上层澄清棕色透明液体用滴管吸出,下层用砂芯漏斗抽滤,并不断用去离子水清洗,直至中性。少量去离子水超声溶解,冷冻干燥,得到羧基化碳纳米管(O-CNTs)。
(2)制备半乳糖化壳聚糖:将乳糖酸(LA)溶于去离子水,加EDC(EDC与LA的摩尔比为1∶11)活化,室温磁力搅拌,活化30min;另将壳聚糖(CS)溶于2%醋酸溶液中室温磁力搅拌。LA∶CS的质量比为5∶1。将活化的乳糖酸加入壳聚糖溶液中,室温继续搅拌,TEMED调pH至5~6,搅拌,室温反应72h后,过滤,滤液置于透析袋(MWCO 10000)中用去离子水透析3d,0.45μm滤膜过滤,滤液冷冻干燥,得到半乳糖化壳聚糖(LCH)。
(3)半乳糖化壳聚糖修饰的碳纳米管:将(1)制得的羧基化碳纳米管(O-CNTs)超声溶于(2)制得的半乳糖化壳聚糖(LCH)的去离子水溶液中O-CNTs∶LCH∶溶剂质量比为1∶2∶1,室温磁力搅拌24h。0.45μm滤膜抽滤,除去未反应的乳糖酰化壳聚糖,再用适量去离子水溶解后冷冻干燥得半乳糖化壳聚糖修饰的碳纳米管(O-CNTs-LCH)。
(4)半乳糖化壳聚糖修饰的碳纳米管负载抗肿瘤药物盐酸阿霉素:将(3)制得的O-CNTS-LCH复合物超声溶于去离子水,再加入盐酸阿霉素(DOX),O-CNTS-LCH∶DOX∶溶剂质量比为1∶1∶1,37℃磁力搅拌24h,12000rpm离心10min,除去未反应的盐酸阿霉素,产物冻干得载药的半乳糖化壳聚糖修饰的碳纳米管(O-CNTS-LCH-DOX),即载有盐酸阿霉素的肝癌靶向碳纳米管。
本发明的优点在于:
(1)本发明工艺路线简单,步骤简单,制剂生物相容性好,毒副作用小,制备成本低。
(2)该制剂释放呈pH依赖性,生理条件下较稳定,在肿瘤组织酸性条件释放较多。
(3)本发明可用于肝肿瘤靶向治疗,体内肿瘤治疗效果好。
附图说明
图1为实施例一中各步骤碳纳米管的电镜图:(a)是原始碳纳米管(CNTs),(b)为羧基化碳纳米管(O-CNTs),(c)为半乳糖化壳聚糖修饰的碳纳米管(O-CNTs-LCH),(d)为载有盐酸阿霉素的肝癌靶向碳纳米管(O-CNTs-LCH-DOX)
图2为实施例一中原始碳纳米管(CNTs)和羧基化碳纳米管(O-CNTs)的热重分析(TGA)光谱
图3为实施例一中的红外光谱图:(a)是原始碳纳米管(CNTs)和羧基化碳纳米管(O-CNTs);(b)是壳聚糖(CS)、乳糖酸(LA)和半乳糖化壳聚糖(LCH)
图4为实施例二载有盐酸阿霉素的肝癌靶向碳纳米管(O-CNTs-LCH-DOX)体外释放图,由图可知,酸性条件下释放量和释放速度明显多于中性和碱性条件的释放,呈pH依赖性。
图5为实施例三中半乳糖化壳聚糖修饰的碳纳米管(O-CNTs-LCH)、载有盐酸阿霉素的肝癌靶向碳纳米管(O-CNTs-LCH-DOX)和Tween80的溶血实验
图6为实施例四中盐酸阿霉素(DOX)和载有盐酸阿霉素的肝癌靶向碳纳米管(O-CNTs-LCH-DOX)治疗荷瘤小鼠,小鼠相对肿瘤体积、体重变化、血清生化指标及肿瘤照片。
具体实施方式
下面结合具体实施例,对本发明作进一步说明:
实施例一:载有盐酸阿霉素的肝癌靶向碳纳米管的制备
(1)碳纳米管的羧基化:MWNTs(长度1~2μm,直径10nm)200mg加入到在H2SO4/HNO3(v∶v=3∶1)混合液100mL中,超声5min。然后,混合物加热80℃回流同时磁力搅拌,持续4h。氧化反应后,混合物加入到150mL冰水中,静置过夜。混合液中碳管沉淀析出,将上层澄清棕色透明液体用滴管吸出,下层用砂芯漏斗抽滤,并不断用去离子水清洗,直至中性。少量去离子水超声溶解,冷冻干燥,得到O-CNTs。TEM表征碳纳米管经酸化后碳管长度变短,表面更光滑。红外表征产物带羧基。热重分析得羧基取代度为15%。
(2)半乳糖化壳聚糖的合成:实验采用碳二亚胺(EDC·HCl)作为催化剂,合成乳糖酰化壳聚糖。取1g乳糖酸(LA)溶于10mL去离子水,加EDC(EDC与LA的摩尔比为1∶11)45mg,室温磁力搅拌,活化30min;另取壳聚糖200mg溶于10mL的1%醋酸溶液中室温磁力搅拌。将活化的乳糖酸加入壳聚糖溶液中,室温继续搅拌,用TEMED调pH至5~6,搅拌,室温反应72h后,过滤,滤液置于透析袋(MWCO 10000)中用去离子水透析3d,0.45μm滤膜过滤,滤液冷冻干燥,得到乳糖酰化壳聚(LCH)。经红外表征产物为乳糖酰化壳聚(LCH),元素分析测试得乳糖酸取代度为37.5%。
(3)半乳糖化壳聚糖修饰碳纳米管:取乳糖酰化壳聚糖20mg,加10mL去离子水,磁力搅拌至完全溶解,再加酸化的纳米碳管10mg,超声溶解,室温磁力搅拌24h。0.45μm滤膜抽滤,除去未反应的乳糖酰化壳聚糖,再用适量去离子水溶解后冷冻干燥。TEM表征产物表面形成了一层疏松的覆盖层,为半乳糖化壳聚糖(LCH)。
(4)半乳糖化壳聚糖修饰的碳纳米管负载盐酸阿霉素:精密称取10mg O-CNTS-LCH复合物,超声溶于10mL去离子水,再加入10mg盐酸阿霉素,37℃磁力搅拌24h,12000rpm离心10min,除去未反应的盐酸阿霉素,并用pH7.4的PBS洗至上清液无色,收集全部上清液,定容至50mL,紫外分光光度计测吸光度,计算载药量和包封率。紫外分光光度法测定载药量为(25±2)%,包封率为(33±2)%。
实施例二:载有盐酸阿霉素的肝癌靶向碳纳米管(O-CNTs-LCH-DOX)的体外释放
精密称取本发明的载有盐酸阿霉素的肝癌靶向碳纳米管(O-CNTs-LCH-DOX)冻干粉末2mg分别分散在pH 7.4、pH 6.5和pH 5.5的磷酸盐缓冲液中,使其浓度为1mg/mL,分别取1mL样品溶液于截留分子量为3500的透析袋中,放入100mL的相应磷酸盐缓冲液中,置于37℃恒温振荡器中透析(频率100r/min),每隔一定时间取1mL,同时补充1mL相应磷酸盐缓冲液,平行3次。将取出的样品过滤都HPLC测定盐酸阿霉素含量,24h的累计释放曲线如附图4,载有盐酸阿霉素的肝癌靶向碳纳米管(O-CNTs-LCH-DOX)的体外释放呈pH依赖性,pH越小累计释放量和释放速度越高,这说明本发明在生理条件下相对较稳定,在肿瘤组织酸性条件下释放较多。
实施例三:体外安全性评价:溶血实验
取新鲜兔血10mL至于200mL含有玻璃珠的烧杯中,用玻璃珠轻轻搅动除去纤维蛋白原,得到脱纤血液。加入0.9%氯化钠注射液约10倍量,摇匀,1500rpm离心15min,出去上清液,沉淀的红细胞再用氯化钠注射液按上述方法洗涤2~3次,直至上清液不显红色为止。吸取3mL红细胞,用0.9%氯化钠注射液稀释至150mL,制得2%的红细胞混悬液,4℃冰箱中保存备用。取10mL离心管40只,分为三组,为载有盐酸阿霉素的肝癌靶向碳纳米管(O-CNTs-LCH-DOX)组,阴性对照管(0.9%生理盐水nc),阳性对照管(蒸馏水pc)。按下表所示依次加人2%红细胞悬液、0.9%氯化钠溶液、蒸馏水、载有盐酸阿霉素的肝癌靶向碳纳米管(O-CNTs-LCH-DOX)生理盐水溶液,摇匀后37℃孵育3h。1500rpm离心15min,取上清液用紫外可见光分光光度计测定在541nm处的吸光值。重复3次后计算平均值与SD。(对应聚合物浓度0.01、0.025、0.05、0.075、0.1、0.25、0.5、0.75、1、2.5、5mg/mL)。样品的溶血率(Haemolysisrate,HR%)按照下列公式计算:
其中,HR%为溶血率,Dx为材料组的吸光度值,Dnc为阴性对照组吸光度值,Dpc为阳性对照组吸光度值。按照国家标准,溶血率≤5%的医用材料可以安全使用。附图5为溶血率曲线,本发明的半乳糖修饰的碳纳米管(O-CNTs-LCH)和载有盐酸阿霉素的肝癌靶向碳纳米管(O-CNTs-LCH-DOX)几乎不溶血,溶血率符合国家标准,可安全使用。实验结果表明本发明使用的碳纳米管载体大大降低了盐酸阿霉素的毒性。
实施例四:载有盐酸阿霉素的肝癌靶向碳纳米管(O-CNTs-LCH-DOX)的体内药效学实验
将本发明的载有盐酸阿霉素的肝癌靶向碳纳米管(O-CNTs-LCH-DOX)、半乳糖化壳聚糖修饰的碳纳米管(O-CNTs-LCH)、盐酸阿霉素(DOX)的生理盐水溶液分别静脉注射到荷瘤小鼠体内,给药剂量10mg/kg,给药次数3d每次,共给药4次。每天测量荷瘤小鼠肿瘤体积大小。具体步骤如下:取小鼠H22腹水瘤,生理盐水稀释,皮下接种于小鼠左前肢上部。肿瘤长至100~300mm3时,取24只,分为4组,静脉注射给药,各组为:生理盐水组、空白载体组、制剂组、盐酸阿霉素组。各组盐酸阿霉素剂量一致,为10mg/kg,每3天给药一次,给药4次。每天测量小鼠体重及肿瘤体积。最后一次给药后的第二天处死小鼠,取血测生化指标,取出小鼠体内肿瘤比较。实验结果表明:如图6本发明的载有盐酸阿霉素的肝癌靶向碳纳米管(O-CNTs-LCH-DOX)显示了比盐酸阿霉素(DOX)更有效的肿瘤抑制效果,且小鼠血液生化指标显示O-CNTs-LCH-DOX降低了DOX对肝和肾的毒性,安全有效。
Claims (7)
1.一种载有盐酸阿霉素的肝癌靶向碳纳米管及其制备方法,包括:
(1)将多壁纳米碳管加入混酸中(H2SO4∶HNO3=3∶1)中,80℃加热回流并搅拌反应4h,0.22μm滤膜过滤,并用蒸馏水洗至近中性,真空干燥,得羧基化碳纳米管;
(2)将适量EDC·HCl活化过的乳糖酸水溶液加入壳聚糖的2%醋酸溶液中,TEMED调pH至5~6,室温搅拌反应72h后,0.45μm滤膜过滤,滤液蒸馏水透析,冻干,得到半乳糖化的壳聚糖;
(3)将步骤(1)得到的干燥羧基化碳纳米管超声分散到半乳糖化壳聚糖溶液中,室温搅拌反应16h后,离心,下层真空干燥,得到半乳糖化壳聚糖修饰的羧基化碳纳米管;
(4)将盐酸阿霉素溶于半乳糖化壳聚糖修饰的碳纳米管的水溶液中,室温避光搅拌16h后,重复离心,蒸馏水洗去未反应的盐酸阿霉素,下层冻干,得肝癌靶向的碳纳米管载盐酸阿霉素复合物。
2.根据权利要求1中所述的肝癌靶向的碳纳米管载盐酸阿霉素复合物的制备方法,其特征在于:所述步骤(1)中的碳纳米管为多壁碳纳米管,羧基化碳纳米管的羧基含量为15%。
3.根据权利要求1中所述的肝癌靶向的碳纳米管载盐酸阿霉素复合物的制备方法,其特征在于:所述步骤(1)中羧基化碳纳米管长度为100~300nm,直径为10~20nm。
4.根据权利要求1中所述的肝癌靶向的碳纳米管载盐酸阿霉素复合物的制备方法,其特征在于:所述步骤(2)中壳聚糖分子量为50kD,半乳糖取代度为37.5%。
5.根据权利要求1中所述的肝癌靶向的碳纳米管载盐酸阿霉素复合物的制备方法,其特征在于:所述步骤(2)中壳聚糖与乳糖酸的质量比为1∶5。
6.根据权利要求1中所述的肝癌靶向的碳纳米管载盐酸阿霉素复合物的制备方法,其特征在于:所述步骤(3)中所述的羧基化碳纳米管和半乳糖化壳聚糖的质量比为1∶2。
7.根据权利要求1中所述的肝癌靶向的碳纳米管载盐酸阿霉素复合物的制备方法,其特征在于:所述步骤(4)中所述的半乳糖化壳聚糖修饰的羧基化碳纳米管和盐酸阿霉素的质量比为1∶1。
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Legal Events
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---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20150610 |