CN104163777A - 一种合成甲腈化合物的方法及其在伊伐布雷定合成中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种合成甲腈化合物的方法及其在伊伐布雷定合成中的应用，更具体而言，本发明涉及下式(I)的化合物在伊伐布雷定、其与可药用的酸形成的加成盐及其水合物的合成中的应用。

Description

一种合成甲腈化合物的方法及其在伊伐布雷定合成中的应用
技术领域
本发明涉及药物合成领域。更具体而言，本发明涉及式(I)的3,4-二甲氧基双环并[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲腈的合成方法：
以及该化合物在伊伐布雷定及其与可药用的酸形成的加成盐的合成中的应用。
通过本发明方法获得的式(I)化合物可以用于合成式(II)的伊伐布雷定、其与可药用的酸形成的加成盐及其水合物：
即3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基双环并[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]-丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮。
背景技术
伊伐布雷定及其与可药用的酸形成的加成盐(更特别是其盐酸盐)具有非常有价值的药理学和治疗性能，特别是减慢心率性能，这可以使得这些化合物用于治疗或预防各种心肌缺血的临床疾病，例如心绞痛、心肌梗塞和相关的心率失常以及与心率失常有关的各种病理(特别是室上性心律失常)和心力衰竭。
伊伐布雷定及其与可药用的酸形成的加成盐(更特别是其盐酸盐)的制备和治疗用途描述于欧洲专利说明书(European patent specification)EP 0534 859。
该专利说明书描述了伊伐布雷定的制备，它采用式(I)的3,4-二甲氧基双环并[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲腈作为起始原料：
将其转化为式(III)化合物：
将该化合物拆分获得式(IV)化合物：
使该化合物与式(V)化合物反应：
获得式(VI)化合物：
将式(VI)化合物催化氢化获得伊伐布雷定，然后将其转化为其盐酸盐。
为了实现伊伐布雷定及其盐的工业利用价值，有必要寻找能够以较高收率获得式(I)化合物的有效方法。
专利申请WO 2011/138 625描述了在二乙基氨化锂或二异丙基氨化锂存在下通过3-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)丙腈的分子内环化而制备式(I)化合物的方法。
发明内容
本发明涉及式(I)化合物的合成方法：
其特征在于在碱存在下、在有机溶剂或有机溶剂混合物中使得式(VII)化合物：
经过1-(异氰基甲基磺酰基)-4-甲基苯(TosMIC)的作用从而获得式(I)化合物。
优选用于将式(VII)化合物转化形成式(I)化合物的1-(异氰基甲基磺酰基)-4-甲基苯的量为2－5个当量。
在可以用于将式(VII)化合物转化形成式(I)化合物的碱中，包括但不限于醇盐类的有机碱，例如叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钾、乙醇钠、甲醇钾和甲醇钠。
优选用于将式(VII)化合物转化形成式(I)化合物的碱为叔丁醇钾。
在可以用于将式(VII)化合物转化形成式(I)化合物的有机溶剂中，包括但不限于醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔-丁醇、四氢呋喃、乙二醇和二甲基亚砜。
用于将式(VII)化合物转化形成式(I)化合物的有机溶剂也可以由两种选自上述有机溶剂的溶剂的混合物组成。
优选用于将式(VII)化合物转化形成式(I)化合物的溶剂为四氢呋喃和甲醇的混合物。
将式(VII)化合物转化形成式(I)化合物的反应优选于-20℃至50℃的温度下进行。
本发明也涉及采用式(VII)化合物作为起始原料的式(I)化合物的合成方法，其特征在于所述式(VII)化合物采用式(VIII)化合物作为起始原料制备：
在1,1-二烷氧基乙烯(其中所述烷氧基具有1－4个碳原子)和有机金属化合物存在下、在有机溶剂中，将式(VIII)化合物转化为式(IX)化合物：
其中R代表(C1-C4)烷基，
通过水解反应，将式(IX)化合物转化为式(VII)化合物：
根据上文中所述方法，将式(VII)化合物转化为式(I)产物：
优选用于将式(VIII)化合物转化形成式(IX)化合物的1,1-二烷氧基乙烯为1,1-二乙氧基乙烯。
优选用于将式(VIII)化合物转化形成式(IX)化合物的1,1-二乙氧基乙烯的量为0.8－5个当量。
在用于将式(VIII)化合物转化形成式(IX)化合物的有机金属化合物中，包括但不限于正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、苯基锂和异丙基氯化镁。
优选用于将式(VIII)化合物转化形成式(IX)化合物的有机金属化合物为正丁基锂。
优选用于将式(VIII)化合物转化形成式(IX)化合物的正丁基锂量为1－3个当量。
在用于将式(VIII)化合物转化形成式(IX)化合物的有机溶剂中，包括但不限于甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷和氯代苯。
优选用于将式(VIII)化合物转化形成式(IX)化合物的溶剂为甲苯。
将式(VIII)化合物转化形成式(IX)化合物的反应优选于-20℃至30℃的温度下进行。
在式(IX)化合物形成式(VII)化合物时进行的水解反应可以在两亲性(organoaqueous)酸性介质中进行，该介质由下列混合物组成：
-有机溶剂，例如四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯或二氯甲烷，和
-过量的酸水溶液，例如盐酸(1N－12N)。
具体实施方式
下列实施例阐明了本发明。
采用Buchi B-545熔点型的毛细管熔点仪器测定熔点。
在Bruker设备上于400MHz质谱和于100MHz碳谱记录NMR谱。
化学位移(δ)以ppm表示(内标：TMS)。
采用下列缩写确定峰：单峰(s)，双峰(d)，双双重峰(dd)，三重峰(t)，四重峰(q)，多重峰(m)。
采用的缩写列表：
m.p.：熔点
THF：四氢呋喃
TosMIC：1-(异氰基甲基磺酰基)-4-甲基苯
制备A：1,2-二溴-4,5-二甲氧基苯
将16.16g的1,2-二甲氧基苯(117mmol)于0℃在CCl4(120mL)中搅拌。滴加溶于CCl4(25mL)的13.2mL的二溴(2.2eq；257.4mmol；41.13g)(30min)，同时监测温度(0－5℃)[配备接口，通过接口可以加入Na2CO3溶液以便于中和形成的氢溴酸]。于0℃搅拌2小时后，将反应混合物倾入冰水混合物中，有机相用10％的NaHSO3水溶液洗涤，然后用10％的NaOH水溶液洗涤。蒸发并干燥后，获得33.42g白色固体，为目标产物。
收率＝97％
m.p.92－93℃
1H NMR(CDCl3)：δ＝7.06(s；2H)；3.86(s；6H)。
13C NMR(CDCl3)：δ＝148.8；115.9；114.7；56.2。
制备B：1,1-二乙氧基乙烯
设备装配如下：50-ml烧瓶，配备一套蒸馏装置(柱20cm；冷凝器～20cm，蒸馏温度计)。向在冰浴中冷却的叔丁醇钾(102mmol；11.4g)中快速加入20g的2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(101.25mmol)(1分钟)。形成非常浓的白色烟雾。当反应完成时(5-10分钟)，将反应混合物加热至120－130℃(电热板读数)，在大气压下蒸馏出反应过程中形成的叔-丁醇。当所有的叔-丁醇蒸馏出来后，水喷射真空泵与蒸馏装置连接。以此方式，将目标产物真空蒸馏数分钟。获得8.5g无色液体，含有痕量的叔-丁醇。
收率＝72％
1H NMR(CDCl3)：δ＝3.78(q；4H)；3.03(s；2H)；1.25(t；6H)。
实施例1：7,7-二乙氧基-3,4-二甲氧基双环并[4.2.0]辛-1,3,5-三烯
将2.55g的1,2-二溴-4,5-二甲氧基苯(8.62mmol；2eq)和500mg的1,1-二乙氧基乙烯(4.31mmol；1eq)在25mL甲苯中于0℃、氩气环境中搅拌。于0℃滴加3.5mL正丁基锂(2.5M的己烷溶液,8.62mmol；2eq)。当加入完成后，将反应混合物于室温下搅拌22小时。然后水解反应混合物，采用乙酸乙酯萃取3次。将有机相干燥并蒸发，粗品产物通过柱色谱在硅胶柱上纯化(洗脱液：庚烷/乙酸乙酯90/10)。获得333mg黄色油状物，将其于室温下结晶。
收率＝31％
1H NMR(CDCl3)：δ＝6.86(s；1H)；6.79(s；1H)；3.84(s；6H)；3.72(q；4H)；3.30(s；2H)；1.25(t；6H)。
实施例2：3,4-二甲氧基双环并[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-酮
将7,7-二乙氧基-3,4-二甲氧基双环并[4.2.0]辛-1,3,5-三烯(1.76g,6.98mmol)在THF/水(6/1)混合物中于室温下搅拌。然后加入815mg的11NHCl水溶液(1.1eq,7.7mmol)。将反应混合物于室温下搅拌2小时。加入水以便于用乙酸乙酯萃取二次(2×30mL)。有机相经MgSO4干燥，然后干燥。获得1.01g目标产物，为灰色粉末。
收率＝81％
1H NMR(CDCl3)：δ7.02(s；2H)；6.82(s；2H)；3.99(s；3H)；3.87(s；5H).
13C NMR(CDCl3)：δ185.8；155.9；151.4；146.2；138.7；105.6；102.3；56.4；56.1；51.0。
m.p.＝146℃
实施例3：3,4-二甲氧基双环并[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲腈
20分钟内，向叔丁醇钾(1.22g；10.9mmol；5eq)的THF(7.5mL)溶液中加入TosMIC(0.98g,4.98mmol,2.3eq)的THF(3mL)溶液，于0℃、氮气环境中搅拌。然后向混合物中加入200μL甲醇，于0℃继续搅拌30分钟。同时，将3,4-二甲氧基双环并[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-酮(0.39g,2.17mmol,1eq)、溴化锂(0.19g,2.17mmol,1eq)和THF(2.5mL)加至第二个三颈烧瓶中。在氮气下冷却至0℃后，将TosMIC和叔丁醇钾的溶液加至反应混合物中。恢复至室温后，将溶液加热至40℃并于此温度下搅拌16小时。然后将混合物采用11N HCl(0.7mL,7.73mmol)的水(2mL)溶液水解。减压蒸发THF后，产物用5mL二氯甲烷萃取。有机相用2×5mL的水洗涤二次，然后干燥。粗品产物经硅胶柱色谱纯化，采用二元混合物甲基环己烷/乙酸乙酯75/25洗脱，获得目标产物，为乳白色粉末。
收率＝54％
1H NMR(CDCl3)：δ6.76(s；1H)；6.68(s；1H)；4.14(m；1H)；3.83(s；6H)；3.59-3.41(m；2H)。
13C NMR(CDCl3)：δ151.4；150.4；134.2；129.7；119.9；106.9；106.1；56.2；35.5；22.6。
实施例4：3,4-二甲氧基-N-甲基双环并[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-胺
根据EP0534859
步骤1：3,4-二甲氧基双环并[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-胺盐酸盐
于室温搅拌下，向25g的3,4-二甲氧基双环并[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲腈的250mL THF溶液中滴加312mL硼烷与THF复合物的摩尔溶液，使其接触12小时；然后加入200mL乙醇，继续搅拌1小时。滴加100mL的3.3N醚制HCl。获得27.7g目标产物。
收率＝90％
m.p.＝205℃
步骤2：(3,4-二甲氧基双环并[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)氨基甲酸乙酯
向步骤1获得的3.4g化合物的4.5mL三乙胺和50mL二氯甲烷的悬浮液中加入1.5mL氯代甲酸乙酯，放置过夜，同时于室温下搅拌；用水洗涤，然后用1N盐酸洗涤。干燥，将溶剂蒸发至干。获得3.2g为油状物的目标产物。
收率＝80％
步骤3：3,4-二甲氧基-N-甲基双环并[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-胺
将溶于30mL THF的步骤2获得的3.2g化合物加至0.9g的LiAlH4的20mL THF悬浮液中。回流1小时30分钟，然后采用0.6mL水和0.5mL20％氢氧化钠溶液水解，最后采用2.3mL的水处理。然后过滤无机盐，用THF洗涤，然后将获得的滤液蒸发至干。获得2.3g目标化合物。
收率＝92％
实施例5：(7S)-3,4-二甲氧基-N-甲基双环并[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-胺
根据EP0534859
使得实施例4获得的胺与等摩尔量的(d)樟脑磺酸在乙醇中反应。真空蒸发溶剂后，先将盐在乙酸乙酯中重结晶，然后在乙腈中重结晶，直到获得光学纯度大于99％(通过HPLC在ChiralOD柱上测定)的目标对映体。
实施例6：3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基双环并[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮
根据EP0534859
采用氢氧化钠将实施例5中获得的(d)樟脑磺酸盐的乙酸乙酯溶液调节至碱性pH，然后分离有机相，洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。
然后，将由5.6g碳酸钾、2.2g上述胺的100mL丙酮溶液和4g的3-(3-碘代丙基)-7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮组成的混合物回流18小时。
真空蒸发溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯，然后用3N盐酸萃取。
采用氢氧化钠将分离的水相调节至碱性pH，然后用乙酸乙酯萃取。洗涤至中性后，经硫酸镁干燥，真空蒸发，获得4.5g油状物，将其在硅胶柱上纯化，采用二氯甲烷/甲醇(90/10)作为洗脱液。
收率＝64％
实施例7：3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基双环并[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮
根据EP0534859
在1g氢氧化钯10％存在下，将实施例6中获得的5g化合物的50mL冰乙酸溶液在Parr装置中、在4.9bar的氢气压下、于室温下氢化24小时。过滤催化剂，蒸发溶剂，然后将干燥残留物溶于水和乙酸乙酯。有机相经无水硫酸镁干燥，真空浓缩，然后将残留物经硅胶柱纯化，采用二氯甲烷/甲醇(95/5)的混合物作为洗脱液。在乙酸乙酯中重结晶后，获得2g目标化合物。
收率＝40％
m.p.＝101－103℃。

Claims (17)

1.合成式(I)化合物的方法：
该方法的特征在于使得式(VII)化合物：
在碱存在下、在有机溶剂中经过1-(异氰基甲基磺酰基)-4-甲基苯(TosMIC)的作用，获得式(I)化合物。
2.权利要求1的方法，其特征在于用于将式(VII)化合物转化形成式(I)化合物的1-(异氰基甲基磺酰基)-4-甲基苯的量为2－5个当量。
3.权利要求1或权利要求2的方法，其特征在于用于将式(VII)化合物转化形成式(I)化合物的碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钾、乙醇钠、甲醇钾和甲醇钠。
4.权利要求3的方法，其特征在于用于将式(VII)化合物转化形成式(I)化合物的碱为叔丁醇钾。
5.权利要求1－4中任一项的方法，其特征在于用于将式(VII)化合物转化形成式(I)化合物的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔-丁醇、四氢呋喃、乙二醇和二甲基亚砜以及两种上述溶剂的混合物。
6.权利要求5的方法，其特征在于用于将式(VII)化合物转化形成式(I)化合物的有机溶剂为四氢呋喃和甲醇的混合物。
7.权利要求1－6中任一项的方法，其特征在于将式(VII)化合物转化形成式(I)化合物的反应于-20℃至50℃的温度下进行。
8.权利要求1的方法，其特征在于式(VII)化合物采用式(VIII)化合物作为起始原料制备：
在有机溶剂中，在1,1-二烷氧基乙烯和有机金属化合物存在下，其中所述烷氧基具有1－4个碳原子，将式(VIII)化合物转化为式(IX)化合物：
其中R代表(C1-C4)烷基，
将式(IX)化合物在两亲性(organoaqueous)酸性介质中水解，形成式(VII)化合物：
9.权利要求8的方法，其特征在于用于将式(VIII)化合物转化形成式(IX)化合物的1,1-二烷氧基乙烯为1,1-二乙氧基乙烯。
10.权利要求9的方法，其特征在于用于将式(VIII)化合物转化形成式(IX)化合物的1,1-二乙氧基乙烯的量为0.8－5个当量。
11.权利要求8－10中任一项的方法，其特征在于用于将式(VIII)化合物转化形成式(IX)化合物的有机金属化合物选自正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、苯基锂和异丙基氯化镁。
12.权利要求11的方法，其特征在于用于将式(VIII)化合物转化形成式(IX)化合物的有机金属化合物为正丁基锂。
13.权利要求12的方法，其特征在于用于将式(VIII)化合物转化形成式(IX)化合物的正丁基锂的量为1－3个当量。
14.权利要求8－13中任一项的方法，其特征在于用于将式(VIII)化合物转化形成式(IX)化合物的有机溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷和氯代苯。
15.权利要求14的方法，其特征在于用于将式(VIII)化合物转化形成式(IX)化合物的有机溶剂为甲苯。
16.权利要求1－15中任一项的方法，其特征在于将式(VIII)化合物转化形成式(IX)化合物的反应于-20℃至30℃的温度下进行。
17.合成伊伐布雷定、其可药用的盐及其水合物的方法，其中根据权利要求1的方法将所述式(VII)化合物转化为式(I)中间体，然后将式(I)中间体转化为伊伐布雷定。
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