CN104159949A - 持续释放型经口固体制剂 - Google Patents

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A·卡潘扎诺
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Abstract

本发明提供了如下文所述的包含阿立哌唑或其盐作为有效成分的持续释放型经口固体制剂、及该持续释放型经口固体制剂的制造方法。一种持续释放型经口固体制剂，其包含阿立哌唑或其盐、及持续释放赋形剂，所述持续释放赋形剂包含：胶凝剂；选自由单糖类、二糖类、多元醇类及它们的混合物组成的组中的至少一种惰性药用稀释剂；和制药学上可接受的阳离子***联剂，所述交联剂能与所述胶凝剂交联，并能在所述持续释放型经口固体制剂暴露于环境液体时增强凝胶强度，所述胶凝剂包含黄原胶和刺槐豆胶，所述胶凝剂中黄原胶和刺槐豆胶的比例为按重量计大约1:1至1:3，所述惰性药用稀释剂与所述胶凝剂的比例为按重量计大约1:1至1:2。

Description

持续释放型经口固体制剂
技术领域
本发明涉及包含阿立哌唑或其盐的持续释放型经口固体制剂。
背景技术
阿立哌唑是下式(I)表示的化合物，并且已知其是能有效治疗精神***症的非典型抗精神病药物(美国专利No.5,006,528)。
阿立哌唑在日本被用作为能有效减轻精神***症的症状以及双相情感障碍中的躁狂症状的医药品的有效成分。此类医药品已可从Otsuka Pharmaceutical,Co.,Ltd.获得。
已知阿立哌唑及其盐是能用于治疗与5-HT1A受体亚型相关的中枢神经***(CNS)的病症的有效成分，还已知阿立哌唑及其盐对例如日本专利No.4178032中公开的疾病有效。
对于罹患上文提及的中枢神经***病症(CNS疾病)的患者来说，需要持续释放型经口制剂，以例如提高用药依从性和小儿患者的生存质量(QOL)。
迄今为止，已知有多种持续释放型制剂。但是，某些溶解度中等至难溶的药物面临难于制剂化的问题，这使得它们不能应用于可能适合于例如相对易溶的药物的持续释放型制剂。通常不可能容易地预测特定的持续释放型经口固体制剂是否将针对相对不溶性的药物提供期望的持续释放，还已发现，通常，为了获得在摄入时具有期望的药代动力学的持续释放型经口固体制剂，必须要进行相当多的实验。
阿立哌唑非常难溶，并且在被掺入进持续释放型经口固体制剂时经常显示较差的药代动力学。因此，对于执行临床实践的医生而言，迫切需要开发使用了阿立哌唑的安全且持久的经口制剂。
发明内容
技术问题
本发明的一个目的是提供包含阿立哌唑或其盐作为有效成分的持续释放型经口固体制剂，以及提供制造所述持续释放型经口固体制剂的方法。
解决问题的手段
本发明的持续释放型经口固体制剂以特定的重量比包含：阿立哌唑或其盐；胶凝剂；选自由单糖类、二糖类、多元醇类及它们的混合物组成的组中的至少一种惰性药用稀释剂；和制药学上可接受的阳离子***联剂，所述交联剂能与所述胶凝剂交联，并能在所述经口固体制剂暴露于环境液体时增强凝胶强度。本申请的发明人发现，本发明这样的持续释放型经口固体制剂在暴露于环境液体时可提供阿立哌唑或其盐的持续释放，并且特别可用作为一周一次(QW)的经口制剂。
基于上述发现和进一步的研究完成了本发明，本发明包括例如如下所示的主题。
项1、一种持续释放型经口固体制剂，所述制剂包含阿立哌唑或其盐、和持续释放赋形剂，
所述持续释放赋形剂包含：
胶凝剂，所述胶凝剂包含黄原胶和刺槐豆胶(locust bean gum)；
选自由单糖类、二糖类、多元醇类及它们的混合物组成的组中的至少一种惰性药用稀释剂；和
制药学上可接受的阳离子***联剂，所述交联剂能与所述胶凝剂交联，并能在所述持续释放型经口固体制剂暴露于环境液体时增强凝胶强度，
所述胶凝剂中所述黄原胶和所述刺槐豆胶的比例为按重量计大约1:1至1:3，
所述惰性药用稀释剂与所述胶凝剂的比例为按重量计为大约1:1至1:2。
项2、根据项1所述的持续释放型经口固体制剂，还包含羟丙甲纤维素，其中所述羟丙甲纤维素与所述阿立哌唑或其盐的比例为按重量计大约1:0.1至1:5，优选为1:0.4至1:2.8。
项3、根据项1或2所述的持续释放型经口固体制剂，其中所述阳离子***联剂为选自由硫酸盐、氯化物、硼酸盐、碳酸盐、磷酸盐、溴化物、柠檬酸盐、乙酸盐和乳酸盐组成的组中的至少一种盐，其中所述盐是碱金属盐或碱土金属盐。
项4、根据项1～3中任一项所述的持续释放型经口固体制剂，其中所述阳离子***联剂包含硫酸钙。
项5、一种持续释放型经口固体制剂，所述制剂包含阿立哌唑或其盐、和持续释放赋形剂，
所述持续释放赋形剂包含：
胶质，所述胶质包含黄原胶和刺槐豆胶的组合；
糖醇(优选甘露糖醇、木糖醇或赤藓糖醇，更优选甘露糖醇)；和
碱金属和/或碱土金属的无机盐或有机盐(优选为选自硫酸钙、氯化钠、硫酸钾、碳酸钠、氯化锂、磷酸三钾、硼酸钠、溴化钾、氟化钾、碳酸氢钠、氯化钙、氯化镁、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钙、硫酸镁和氟化钠中的至少一种，更优选为硫酸钙或氯化钠，进一步更优选为硫酸钙)，
所述黄原胶和所述刺槐豆胶的比例为按重量计大约1:1至1:3，以及
所述糖醇与所述胶质的比例为按重量计大约1:1至1:2。
项6、根据项5所述的持续释放型经口固体制剂，还包含羟丙甲纤维素。
项7、根据项6所述的持续释放型经口固体制剂，其中所述持续释放型经口固体制剂包含大约45至85重量％的阿立哌唑或其盐、和含量满足下述不等式的羟丙甲纤维素：
-0.733x+71≤y≤-0.733x+77，
其中，x表示所述阿立哌唑或其盐的比例(wt％)，y表示所述羟丙甲纤维素的比例(wt％)。
项8、根据项1～7中任一项所述的持续释放型经口固体制剂，其为片剂。
项9、根据项1～8中任一项所述的持续释放型经口固体制剂，其中，所述持续释放型经口固体制剂的表面的至少部分被肠溶性材料包衣(coated)，并且，其中被肠溶性材料包衣的所述持续释放型经口固体制剂相对于包衣前的所述持续释放型经口固体制剂而言重量增加了大约1至20wt％，优选增加了大约6wt％。
项10、根据项9所述的持续释放型经口固体制剂，其中，所述肠溶性材料包含甲基丙烯酸共聚物。
项11、根据项1、2、3、4、8、9或10中所述的持续释放型经口固体制剂，其中所述阳离子***联剂的含量为所述持续释放赋形剂的大约0.5至20wt％。
项12、一种用于制造持续释放型经口固体制剂的方法，所述方法包括：
将阿立哌唑或其盐与下述持续释放赋形剂混合的步骤，
所述持续释放赋形剂包含：
大约3.0至98.5wt％的胶质，所述胶质包含黄原胶和刺槐豆胶；
大约1.0至89wt％的糖醇(优选甘露糖醇、木糖醇或赤藓糖醇，更优选甘露糖醇)；和
大约0.5至20wt％的、碱金属和/或碱土金属的无机盐或有机盐(优选为选自硫酸钙、氯化钠、硫酸钾、碳酸钠、氯化锂、磷酸三钾、硼酸钠、溴化钾、氟化钾、碳酸氢钠、氯化钙、氯化镁、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钙、硫酸镁和氟化钠中的至少一种，更优选为硫酸钙或氯化钠，进一步更优选为硫酸钙)，
所述黄原胶和所述刺槐豆胶的比例为按重量计大约1:1至1:3，以及
所述糖醇与所述胶质的比例为按重量计大约1:1至1:2。
通过根据项12所述的制造方法获得的持续释放型经口固体制剂暴露于环境液体时，能将阿立哌唑或其盐的治疗有效血液水平优选保持至少12小时，更优选保持至少大约1周，可多至大约2周。
项13、一种用于制造持续释放型经口固体制剂的方法，所述方法包括：
制备下述持续释放赋形剂的步骤；以及
将所述持续释放赋形剂与阿立哌唑或其盐混合、以制备持续释放型经口固体制剂的步骤，
所述持续释放赋形剂包含：
大约3.0至98.5wt％的胶凝剂，所述胶凝剂包含黄原胶和刺槐豆胶；
大约1.0至89wt％的惰性药用稀释剂；和
大约0.5至20wt％的阳离子***联剂，所述阳离子***联剂能与所述胶凝剂交联，并能在所述持续释放型经口固体制剂暴露于环境液体时增强凝胶强度，
所述黄原胶和所述刺槐豆胶的比例为按重量计大约1:1至1:3；
其中，当所述持续释放型经口固体制剂暴露于环境液体时，所述制剂能将阿立哌唑或其盐的治疗有效血液水平保持至少12小时，优选保持至少大约1周，可多至大约2周。
项14、根据项12或13所述的用于制造持续释放型经口固体制剂的方法，其中将所述持续释放赋形剂与阿立哌唑或其盐混合，以使得产生的持续释放型经口固体制剂包含大约45至85重量％的阿立哌唑或其盐、和含量满足下述不等式的羟丙甲纤维素：
-0.733x+71≤y≤-0.733x+77，
其中，x表示所述阿立哌唑或其盐的比例(wt％)，y表示所述羟丙甲纤维素的比例(wt％)。
项15、一种治疗中枢神经***疾病的方法，所述方法包括将项1～11中任一项所述的持续释放型经口固体制剂经口施用至罹患中枢神经***疾病的患者。
本发明要求2012年3月6日提交的美国临时申请No.61/607291的优先权，该临时申请的说明书和/或附图的内容通过引用并入本说明书中。
本文中使用的“包含”这样的表述方式也包括“基本上由……组成”和“由……组成”的含义。
本发明的有益效果
通过本发明的持续释放型经口固体制剂，即使当制剂以高剂量被施用时，也可防止所述持续释放型经口固体制剂暴露于水性溶液或胃肠液时来自所述持续释放型经口固体制剂的药物释放的最初的“突释(burst)”，并且可遏制阿立哌唑或其盐(即，活性成分)血液水平峰值的不需要的增加。
进一步地，阿立哌唑或其盐的有效血液水平可保持12小时，更优选24小时，最优选1周，可多至大约2周。
与传统的阿立哌唑片剂类似，也如上文所述的那样，本发明的持续释放型制剂可有效减轻精神***症的症状和双相情感障碍中的躁狂症状，并且对日本专利No.4178032中公开的疾病也有效。本发明的持续释放型经口固体制剂对抽动秽语综合征(Tourette’s syndrome，其为一种CNS疾病)特别有效。用于精神***症症状时，本发明的制剂特别优选含有150至300mg的阿立哌唑。
具有任何晶型的阿立哌唑均可用于本发明的制剂；但是最优选使用日本专利No.3760264中公开的阿立哌唑无水晶体B。该专利文献的公开内容通过引用并入本说明书中。
附图说明
图1是显示了在试验例1中于禁食状态下施用实施例2或3的经口制剂之后、受试者中阿立哌唑的平均血液水平相对时间的图。在该图中，黑色方块(77.5mg)显示使用片剂2的实施例2的结果，黑色三角形(110mg)显示使用片剂3的实施例3的结果。
图2是显示了在试验例2中餐后施用实施例1的经口制剂之后、受试者中阿立哌唑的平均血液水平相对时间的图。
具体实施方式
本发明的持续释放型经口固体制剂包含阿立哌唑或其盐、和持续释放赋形剂。
持续释放赋形剂包含：胶凝剂；选自由单糖类、二糖类、多元醇类及它们的混合物组成的组中的至少一种惰性药用稀释剂；和制药学上可接受的阳离子***联剂，所述交联剂能与所述胶凝剂交联，并能在所述经口固体制剂暴露于环境液体时增强凝胶强度。
本说明书中使用的术语“持续释放”表示药物从持续释放型经口固体制剂以受控速率释放，使得长期维持活性成分的治疗有益血液水平(但低于毒性水平)，例如，提供能将药物的有效血液水平保持12小时或24小时(最优选1周)的剂型。
术语“药代动力学”(PK：pharmacokinetics)指药物在体内的处置(disposition)。关于药物如何被机体处理(吸收、分布、代谢和***)的研究以及对其所涉及的酶、转运蛋白等的研究揭示了药物在体内的处置。术语“环境液体”指当持续释放型经口固体制剂被个体摄取时持续释放型经口固体制剂的环境中存在的液体。例如，术语“环境液体”指随所述制剂一起被摄入的水、或消化器官分泌的液体。该术语还可被称为“溶出液”。环境液体的一些具体例子包括水、水性溶液、唾液、胃肠液等等。
以下对每种成分进行详细描述。
用于本发明中的胶凝剂包含黄原胶和刺槐豆胶。
黄原胶是高分子量(>106)多糖，其具有下述结构，所述结构具有葡萄糖主链，所述主链上结合有甘露糖、葡糖醛酸和丙酮酸的侧链。
刺槐豆胶是具有下述结构的多糖，所述结构具有甘露糖主链和半乳糖侧链。刺槐豆胶是一种半乳甘露聚糖。半乳甘露聚糖是主要由甘露糖和半乳糖构成的多糖。
黄原胶与半乳甘露聚糖的组合可用作为胶凝剂；但是，本发明特别地使用半乳甘露聚糖中的刺槐豆胶。已发现，具有较高比例的未取代甘露糖区的半乳甘露聚糖实现更多的与黄原胶的相互作用。黄原胶(其中甘露糖与半乳糖的比例更高)较之其它半乳甘露聚糖(例如瓜尔豆胶和羟丙基瓜尔豆胶)而言黄原胶是特别优选的。
用于本发明中的胶凝剂除了含有黄原胶和刺槐豆胶之外还可含有一种或更多种其它多糖(例如同聚多糖胶质)。用于本发明中的胶凝剂特别优选为包含黄原胶与半乳甘露聚糖的组合的胶质。
黄原胶与刺槐豆胶的比例为按重量计大约1:1至1:3，更优选为按重量计大约1:1至1:2。胶凝剂以优选大约3.0至98.5wt％(更优选大约10至98.5wt％，还更优选大约30至70wt％，进一步更优选大约40至60wt％)的比例被含有于持续释放赋形剂中。
胶凝剂以优选大约0.5至50wt％(更优选大约1至50wt％，还更优选大约2至30wt％)的比例被含有于持续释放型经口固体制剂中。特别地，持续释放型经口固体制剂中胶凝剂的比例优选为大约1至20wt％，更优选为大约1至10wt％，还更优选为大约1至5wt％。
胶凝剂与阿立哌唑或其盐的比例(胶凝剂:阿立哌唑或其盐)优选为按重量计大约1:1至1:100，更优选为按重量计大约1:1至1:50，还更优选为按重量计大约1:2至1:30，进一步更优选为按重量计大约1:5至1:25。
惰性药用稀释剂优选包含选自由单糖类、二糖类、多元醇类以及任何前述物质的混合物组成的组中的至少一种制药学上可接受的糖类。惰性药用稀释剂的一些具体例子包括蔗糖、右旋糖、乳糖、微晶纤维素、果糖、木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、还原异麦芽酮糖、及它们的混合物等。这些惰性药用稀释剂可单独使用，或可以以两种或更多种的组合使用。作为惰性药用稀释剂，糖类中优选糖醇，更优选甘露糖醇、木糖醇和赤藓糖醇，特别优选甘露糖醇。
惰性药用稀释剂与胶凝剂的比例为按重量计大约1:1至1:2。
惰性药用稀释剂以优选大约1.0至89wt％(更优选大约5至50wt％，还更优选大约30至50wt％)的比例被含有于持续释放赋形剂中。
惰性药用稀释剂以优选大约0.5至80wt％(更优选大约1至80wt％，还更优选大约2.0至10wt％，进一步更优选大约2.0至5wt％)的比例被含有于持续释放型经口固体制剂中。
惰性药用稀释剂与阿立哌唑或其盐的比例(惰性药用稀释剂:阿立哌唑或其盐)优选为按重量计大约1:3至1:125，更优选为按重量计大约1:3至1:60，还更优选为按重量计大约1:3至1:50，进一步更优选为按重量计大约1:4至1:30，特别优选为按重量计大约1:10至1:30。
仅由胶凝剂构成的持续释放赋形剂并不足以提供不溶性药物(阿立哌唑或其盐)所期望的持续释放，也不足以防止持续释放型经口固体制剂暴露于使用环境中的液体(环境液体)(例如水性溶液或胃肠液)时药物从持续释放型经口固体制剂释放的最初“突释”。
本发明克服了该问题，根据本发明的一个方面，通过将阳离子***联剂加入到持续释放赋形剂中，持续释放型经口固体制剂的凝胶强度可显著增加。
用于本发明中的阳离子***联剂是当持续释放型经口固体制剂暴露于环境液体时能增加凝胶强度的制药学上可接受的阳离子***联剂。阳离子***联剂的一些具体例子包括产生单价或多价金属阳离子的盐。优选的盐的例子包括多种碱金属和/或碱土金属的无机盐和有机盐。无机盐的例子包括碱金属和/或碱土金属的硫酸盐、氯化物、硼酸盐、碳酸盐、磷酸盐和溴化物。有机盐的例子包括碱金属和/或碱土金属的柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐等。作为碱金属，钠、钾等是优选的。作为碱土金属，镁、钙等是优选的。合适的阳离子***联剂的一些具体例子包括硫酸钙、氯化钠、硫酸钾、碳酸钠、氯化锂、磷酸三钾、硼酸钠、溴化钾、氟化钾、碳酸氢钠、氯化钙、氯化镁、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钙、硫酸镁和氟化钠。它们中，优选的交联剂是产生二价或单价阳离子的盐。这些中优选的盐是硫酸钙或氯化钠，特别优选硫酸钙。阳离子***联剂可单独使用，或者可以以两种或更多种的组合使用。本发明的阳离子***联剂以能有效获得期望的凝胶强度的量加入。在一些优选的实施方式中，阳离子***联剂的含量优选为持续释放型经口固体制剂中的大约0.1至20wt％，更优选为大约0.5至20wt％，还更优选为大约0.5至5.0wt％，进一步更优选为0.5至2.0wt％。
阳离子***联剂与胶凝剂的比例(阳离子***联剂:凝胶剂)可根据具体使用的阳离子***联剂和胶凝剂的组分来调节。例如，其比例优选为按重量计大约1:1至1:10，更优选为按重量计大约1:2至1:7。
阳离子***联剂以优选为大约0.5至20wt％(更优选为大约1至20wt％，还更优选为大约5至15wt％)的比例被含有于持续释放赋形剂中。
阳离子***联剂与阿立哌唑或其盐的比例优选为按重量计大约1:10至1:500，更优选为按重量计大约1:10至1:250，还更优选为按重量计大约1:10至1:150，进一步更优选为按重量计大约1:15至1:110，最优选为按重量计大约1:30至1:110。
虽然不特别限定，但用于本发明中的持续释放赋形剂的最优选例子之一是包含甘露糖醇、硫酸钙和含有黄原胶与刺槐豆胶的组合的胶质的赋形剂。此处，黄原胶与刺槐豆胶的比例为按重量计大约1:1至1:3，甘露糖醇与胶质的比例在按重量计大约1:1至1:2的范围内。
进一步包含羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素(HPMC)的别名)本发明的持续释放型经口固体制剂可将有效血液水平保持大约1周，可多至大约2周。
具体而言，在含有阿立哌唑或其盐以及上文所述的具体的持续释放赋形剂的制剂中，阿立哌唑的持续释放性能被提高；进一步地将羟丙甲纤维素加入到该制剂中进一步提高了阿立哌唑的持续释放性能。
羟丙甲纤维素与阿立哌唑或其盐的比例优选为按重量计大约1:0.1至1:10，更优选为按重量计大约1:0.1至1:5，进一步更优选为按重量计大约1:0.4至1:2.8。
羟丙甲纤维素以优选大约10至60wt％(更优选大约20至60wt％，还更优选大约20至40wt％)的比例被含有于持续释放型经口固体制剂中。
本发明的持续释放型经口固体制剂的形式不受限制。其例子包括粉剂、颗粒剂、片剂等，优选片剂。片剂可以是经包衣的片剂。具体而言，片剂不仅包括未经包衣的片剂，还包括经包衣的片剂。其中还包括例如咀嚼片、经口崩解片等。
本发明的持续释放型经口固体制剂可进一步包含药用润滑剂。特别地，持续释放赋形剂可进一步包含药用润滑剂。可在药物被添加时，将药用润滑剂添加至持续释放赋形剂的组分中，或者可在压制为持续释放型经口固体制剂之前的任何事件中将药用润滑剂添加至持续释放赋形剂的组分中。药用润滑剂的例子包括通常被接受的药用润滑剂，例如钙皂(calcium soap)或镁皂(magnesium soap)。润滑剂的例子包括硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠等。硬脂酰富马酸钠是特别优选的润滑剂。
润滑剂以优选大约1至20wt％(更优选大约1至10wt％，还更优选大约1.5至5.0wt％)的比例被含有于持续释放型经口固体制剂中。
本发明的持续释放型经口固体制剂可进一步包含药用超增塑剂(superplasticizer)。特别地，超增塑剂减少具有高吸湿性晶体之间的接触，以防止聚集和交联发生。因此，超增塑剂是出于增加流动性的目的(特别地，出于针对片剂增加粉末流动性的目的)而添加的。超增塑剂的优选例子包括微粒硅(fine silica)(二氧化硅)。
超增塑剂以例如优选大约0.1至2wt％(更优选大约0.2至1wt％，还更优选大约0.3至0.7wt％)的比例被含有于持续释放型经口固体制剂中。
本发明的持续释放型经口固体制剂可进一步含有各种其它的制药学上可接受的添加剂，只要无损于本发明的效果即可。
此外，在本发明的持续释放型经口固体制剂上可形成包衣。根据本发明，特别地，优选用肠溶性材料对持续释放型经口固体制剂进行包衣(肠溶性包衣持续释放型经口固体制剂)，因为活性成分(即阿立哌唑或其盐)的有效血液水平可因此保持大约1周，最长至大约2周。此外，还可在本发明的制剂上形成有色包衣(color coating)。
当持续释放型经口固体制剂是经包衣的制剂时，制剂中含有的组分的比例指相对于在制剂上形成包衣之前的持续释放型经口固体制剂(未经包衣的制剂)的比例。例如，当为用下文所述的用肠溶性材料包衣的持续释放型经口固体制剂时，相对于持续释放型经口固体制剂的比例，是指相对于在制剂上用肠溶性材料进行包衣之前的持续释放型经口固体制剂(未经包衣的制剂)的比例。
任选地用于本发明中的肠溶性材料(肠溶性包衣剂)包括甲基丙烯酸共聚物、乙酸纤维素酞酸酯(cellulose acetate phthalate)、羟丙基甲基纤维素酞酸酯(hydroxypropyl methylcellulose phthalate)、聚乙酸乙烯酞酸酯(polyvinyl acetate phthalate)、紫胶(shellac)、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hydroxypropyl methylcellulose succinate)、偏苯三酸乙酸纤维素(cellulose trimellitate acetate)以及前述物质的任意混合物。特别优选甲基丙烯酸共聚物。作为甲基丙烯酸共聚物，通过使用包含丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸的单体混合物进行共聚反应而获得的共聚物是优选的。在丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸的共聚物中，通过以大约2:1至1:2的丙烯酸乙酯与甲基丙烯酸的摩尔比进行共聚获得的共聚物是优选的，以大约1:1的摩尔比进行共聚获得的共聚物是特别优选的。可商业获得的产品也可用作为甲基丙烯酸共聚物。其具体例子包括Eudragit(Evonik Degussa)、POLYQUID PA-30(SanyoChemical Industries,Ltd.)等。
肠溶性材料(肠溶性包衣剂)可单独使用，或者可以以两种或更多种的组合使用。
肠溶性材料的含量优选为相对于用上述肠溶性材料包衣的持续释放型经口固体制剂整体而言优选大约3至10wt％，特别优选大约5至7wt％。
用上述肠溶性材料包衣的持续释放型经口固体制剂相对于包衣之前的持续释放型经口固体制剂而言优选增加了大约1至20wt％的重量，更优选增加大约1至10wt％，还更优选增加大约6至8wt％。
持续释放型经口固体制剂中含有的阿立哌唑或其盐的量优选在大约1至350mg的范围内，更优选在大约1至250mg的范围内，还更优选在大约1至200mg的范围内，进一步更优选在大约20至150mg的范围内。特别优选地，持续释放型经口固体制剂中含有的阿立哌唑或其盐的量为大约50至350mg。
关于本发明的持续释放型经口固体制剂中含有的持续释放赋形剂的特性，考虑到聚合物的溶解性、玻璃化转变温度等方面，该特性取决于黄原胶和刺槐豆胶的各自特性；其还取决于黄原胶和刺槐豆胶之间，以及黄原胶、刺槐豆胶和惰性药用稀释剂(例如惰性糖组分，优选为糖醇)之间在对溶出液体与赋形剂之间的相互作用的改良中的协同作用。
根据本发明的持续释放型经口固体制剂，即使当制剂以高剂量被施用时，也可防止所述持续释放型经口固体制剂暴露于溶出液体(例如水性溶液或胃肠液)时药物从所述持续释放型经口固体制剂释放最初的“突释”，并且可遏制阿立哌唑或其盐(即，活性成分)血液水平峰值的不需要的增加。进一步地，阿立哌唑或其盐的有效血液水平可保持12小时，更优选24小时，进一步更优选1周，可多至大约2周。
本发明的持续释放型经口固体制剂的最优选形式之一为(但并不特别限于)下述片剂，其中，用含有甲基丙烯酸共聚物的肠溶性包衣剂对未经包衣的含有阿立哌唑或其盐、持续释放赋形剂、羟丙甲纤维素、超增塑剂(特别是微粒硅)和润滑剂(特别是硬脂酰富马酸钠)的片剂进行了包衣。此处，持续释放赋形剂包含甘露糖醇、硫酸钙和含有黄原胶和刺槐豆胶的组合的胶质。黄原胶与刺槐豆胶的比例为按重量计大约1:1至1:3，甘露糖醇与胶质的比例在按重量计大约1:1至1:2的范围内。(下文中该经口固体制剂也被称为“最优剂型制备例1”)。
当本发明的持续释放型经口固体制剂包含羟丙甲纤维素时，优选地，根据阿立哌唑或其盐的比例对羟丙甲纤维素的比例进行调节。由此可更好地发挥本发明的效果(阿立哌唑或其盐的持续释放性能)。特别地，优选进行对羟丙甲纤维素比例的调节，以获得满足针对抽动秽语综合征(特别是小儿抽动秽语综合征)的阿立哌唑目标PK特性的制剂。在最优剂型制备例1中，通过如上调节羟丙甲纤维素的比例，可更好地发挥本发明的效果。关于对羟丙甲纤维素的比例的调节，具体而言，当持续释放型经口固体制剂以大约45至85wt％(优选大约50至80wt％)的比例包含阿立哌唑或其盐时，羟丙甲纤维素优选以满足下述不等式的比例被包含在其中：
-0.733x+71≤y≤-0.733x+77，
其中，x表示持续释放型经口固体制剂中阿立哌唑或其盐的比例(wt％)，y表示所述持续释放型经口固体制剂中羟丙甲纤维素的比例(wt％)。
此处，明显地，持续释放赋形剂以(100-x-y)wt％或更低的量被加入。持续释放赋形剂优选为1至15wt％，更优选为2至10wt％，并且同时要满足(100-x-y)wt％或更低的含量范围。
例如，当持续释放型经口固体制剂以60wt％的比例含有阿立哌唑或其盐时，上述不等式的x代入60，就获得了下述不等式：
27.02≤y≤33.02。
这表明羟丙甲纤维素的比例优选为27.02至32.02wt％。
当持续释放型经口固体制剂以大约45至85wt％(优选大约50至80wt％)的比例包含阿立哌唑或其盐时，更优选地，羟丙甲纤维素以满足下述不等式的比例被包含在其中：
-0.733x+72≤y≤-0.733x+76，
其中x和y与上文所述相同。
用于制造本发明的持续释放型经口固体制剂的方法的例子包括下述制造方法，所述方法包括将上述持续释放赋形剂与阿立哌唑或其盐混合的步骤。其例子还包括下述制造方法，所述方法包括：制备持续释放赋形剂的步骤，以及将所述持续释放赋形剂与阿立哌唑或其盐混合、以制备持续释放型经口固体制剂的步骤。
可根据已知的方法将持续释放赋形剂与阿立哌唑或其盐混合。特别地，示例下述混合方法，其中，将持续释放赋形剂和阿立哌唑或其盐(更优选还与羟丙甲纤维素一起)放在混合器中进行干式混合，向其中加入水，对混合物进行混合以实现制粒。在制粒之后可进一步进行干燥。由此获得的颗粒可用作为本发明的持续释放型经口固体制剂。
通过上述制造方法获得的持续释放型经口固体制剂跨越宽范围的各种粒径分布而具有均匀的填充(packing)特性。具体而言，当将由此获得的颗粒填装进一定体积时，可获得高填充比例。
进一步地，对于由此获得的颗粒，可在任选地添加润滑剂之后，例如通过直接压制或传统的湿式制粒法制成制剂(例如片剂)。以这种方式获得的此类制剂也可优选用作为本发明的持续释放型经口固体制剂。
具体而言，在上述制造方法的步骤“制备持续释放型经口固体制剂的步骤”中，持续释放型经口固体制剂的形式(剂型)没有特别限制。例如，该步骤可仅包括将持续释放赋形剂与阿立哌唑或其盐混合，以获得混合的组合物(例如，粒状物)。备选地，该步骤也可包括将持续释放赋形剂与阿立哌唑或其盐混合以获得混合的组合物，任选地向该组合物中添加润滑剂等，以及将得到的组合物形成为片剂等。该步骤还可进一步包括例如在片剂上形成包衣。
作为本发明的制造方法的一种更优选的实施方式，可示例下述方法，所述方法包括：将胶凝剂、阳离子***联剂和惰性药用稀释剂混合以获得持续释放赋形剂，向其中添加阿立哌唑或其盐和羟丙甲纤维素，将得到的混合物压制为片剂，根据需要，对所述片剂进行肠溶性包衣。
胶凝剂(即，黄原胶和刺槐豆胶的混合物)与惰性稀释剂的组合(包含或不包含阳离子***联剂和羟丙甲纤维素)提供了即用型产品，其中配制者仅需要将期望的活性药物和任选的润滑剂与所述赋形剂掺合起来，然后压制混合物以形成缓释片剂。
特别地，阳离子***联剂、胶凝剂和惰性稀释剂的组合为配制者提供了即用型赋形剂。可优选使用此类赋形剂，从而以持续的方式释放药物。例如，配制者仅需要将期望的活性药物、羟丙甲纤维素、根据需要的任选的润滑剂与所述赋形剂掺合起来，然后压制所述混合物以形成缓释片剂。缓释片剂可以提供持续的释放，因此可被用作为持续释放型经口固体制剂。
持续释放赋形剂可包含胶质(黄原胶和刺槐豆胶)、惰性药用稀释剂(例如可用作为可溶赋形剂的糖类，例如蔗糖、乳糖、右旋糖、纤维素、甘露糖醇、木糖醇和赤藓糖醇)和阳离子***联剂的物理混合物。优选地，将作为惰性药用稀释剂的普通(即结晶)的蔗糖、乳糖、右旋糖、纤维素、甘露糖醇、木糖醇、赤藓糖醇等与胶质和阳离子***联剂混合，对混合物进行制粒或团块化以形成赋形剂。颗粒形式具有某些优点，这包括下述事实：可针对流动和可压制性对其进行优化；其可被制为片剂、配制为胶囊、与活性药物一起挤出并滚圆以形成微丸(pellet)，等等。
例如以上述方式获得的持续释放赋形剂(特别是可药用的赋形剂)可根据任何团块化技术被制备，以产生可接受的赋形剂产品。例如，可以以湿式制粒技术，将期望含量的黄原胶、刺槐豆胶和惰性稀释剂混合到一起，之后添加润湿剂(例如水、丙二醇、甘油、醇(alcohol)等)以制备润湿物质。接着，润湿物质被干燥。然后用传统设备将经干燥的物质碾磨为颗粒，由此获得赋形剂产品。由此，赋形剂产品成为即用型。
持续释放赋形剂可自由流动，并可被直接压制。因此，赋形剂可以以期望的比例与阿立哌唑或其盐以及任选的润滑剂混合(干式制粒)。备选地，可将赋形剂的全部或部分与阿立哌唑或其盐进行湿式制粒，之后压片。当要制造的最终产品为片剂时，用传统的制造规模的压片机，以通常的压制压力，将整个混合物以足以制造均匀批次的片剂的量进行压片。但是，混合物不应被压制为随后当暴露于胃液时难于水化的程度。
作为片剂制造的直接压制的局限之一在于片剂的大小。如果阿立哌唑或其盐的量较高时，配制者可选择将阿立哌唑或其盐与其它赋形剂进行湿式制粒，以获得具有合适的大小并且具有较轻压缩强度的片剂。通常，湿式制粒中需要的填料/粘合剂或赋形剂的量少于直接压制中所需的，因为湿式制粒的工艺在一定程度上有助于实现片剂的期望物理性质。
本发明还涉及治疗中枢神经***疾病的方法，所述方法包括将上述持续释放型经口固体制剂经口施用给患者。
通过向患者经口施用上述持续释放型经口固体制剂来治疗的中枢神经***疾病包括精神***症的症状、双向情感障碍中的躁狂症状、和与5-HT1A受体亚型相关的中枢神经***的疾病。与5-HT1A受体亚型相关的中枢神经***的疾病的具体例子包括日本专利No.4178032中公开的疾病。该专利文献的公开内容通过引用并入本说明书中。
特别地，包括经口施用本发明的持续释放型经口固体制剂的治疗对抽动秽语综合征有效。优选地，将本发明的持续释放型经口固体制剂作为例如一周一次(QW)的经口制剂使用，以提高用药依从性和小儿患者的QOL。
抽动秽语综合征是主要在儿童(6至17岁)中发病的疾病。通过利用本发明的持续释放型经口固体制剂的较长的消失半衰期，一周一次(QW)经口制剂成为可能。特别地，采用高剂量施用时，有效血液水平优选可保持大约1周，可多至优选大约2周。
上述持续释放型经口固体制剂的剂量根据其用途、患者年龄、性别、疾病严重程度和其它状况来合适地选择。通常，如果阿立哌唑或其盐(即活性成分)的剂量为每天每1kg体重大约0.001至100mg(优选大约0.001至50mg)即是足够的。合适地确定施用频率，使得有效血液水平被维持。例如，优选地，施用以一周一次的方式进行。
上述持续释放型经口固体制剂在对小儿患者的抽动秽语综合征的治疗中的剂量优选为一周一次施用。作为活性成分的阿立哌唑或其盐的量优选为大约10至200mg/周，更优选为大约20至120mg/周。
实施例
下面参照实施例更具体地解释本发明。但是本发明不受这些实施例限制。
实施例1～3
按照下述配方和制造过程来制造经口制剂(片剂1～3)。
实施例1(片剂1)
使用上述成分形成片剂，然后用6.5mg的甲基丙烯酸共聚物(Eudragit L30D-55)进行包衣。
实施例2(片剂2)
使用上述成分形成片剂，然后用8.0mg的甲基丙烯酸共聚物(Eudragit L30D-55)进行包衣。
实施例3(片剂3)
使用上述成分形成片剂，然后用10.0mg的甲基丙烯酸共聚物(Eudragit L30D-55)进行包衣。
上述成分中，羟丙甲纤维素2208是Dow Woff公司生产的，(Penwest Pharmaceuticals)是按照WO 2008/045060(对应日本PCT国家阶段专利公开No.2010-505949)中公开的方法制造的持续释放赋形剂。上述专利公开文本(特别是实施例2)的公开内容在此通过引用并入本说明书。
的各成分的比例如下所示。
(*在加工期间水被除去；即，在通过混合上述组分生产的期间水被除去。上述数值范围“30-40”表示相对于100重量份其它组分总体而言添加了30-40重量份的水)。
实施例1～3的经口制剂(片剂1～3)按照下述工艺来制造。
步骤1：干式混合
通过下述方法制造片剂1～3：首先将阿立哌唑、和羟丙甲纤维素添加进高剪切混合器，关闭切碎机、使用主叶轮以低速进行干式混合。
步骤2：制粒
以恒定流速向叶轮和切碎机保持为低速的混合器中添加水。添加水之后，以高速运转叶轮和切碎机，直到达到期望的制粒终点。
步骤3：干燥
制粒在流化床干燥器中以两部分被干燥，直到干燥失重(LOD)小于3％。
步骤4：尺寸减小
通过使干燥的制粒经过碾磨机而改变干燥制粒的尺寸。
步骤5：掺合
将颗粒与二氧化硅(经30目筛筛过)一起添加进V-掺合器(V-blender)，以设定的时间进行掺合。向V-掺合器中添加硬脂酰富马酸钠(经30目筛筛过)，以设定的时间进行掺合。
步骤6：压片
在压片机上将最终的掺合物压制为期望的重量、厚度、硬度和脆性规格。
步骤7：膜包衣
通过首先制备包衣分散液，对片剂实施肠溶性膜包衣。混合滑石和水直至分散。向滑石分散液中添加柠檬酸三乙酯，混合直至分散。将滑石分散液添加至分散液(经60目筛筛过)中，同时进行混合直至分散。在包衣锅中将最终的分散液应用至片剂，直至重量增加大约9.6％。将经包衣的片剂在包衣锅中于35-45℃固化至少2小时。
试验例1
将本发明的实施例2或3的经口片剂2或3施用给禁食的受试者(小儿抽动秽语综合征患者)(片剂2(n＝6)，片剂3(n＝5))。图1显示了从施用时到施用后一周的血液水平变化。
试验例2
将实施例1的经口片剂(n＝6)施用给在施用前已进食的受试者(小儿抽动秽语综合征患者)。图2显示了从施用时到施用后一周的血液水平变化。
试验例1和试验例2的结果显示，即使在1周以后，本发明的持续释放型经口固体制剂也满足用于抽动秽语综合征(特别是小儿抽动秽语综合征)的阿立哌唑目标PK特性；即，Cmax≤150ng/ml，Ctrough≥20ng/ml。
实施例4～6
按照下述配方制造下述经口制剂(片剂4～6)。如片剂1～3的制造方法一样，片剂4～6通过首先由步骤1～6制造核心片剂然后对和芯片片剂进行包衣(依次进行肠溶性包衣和有色膜包衣)来制造。为了制造显示出阿立哌唑的优秀持续释放特性的制剂，对组分的有效配方进行了分析，由此获得了片剂4～6。特别地，所述制剂被认为对精神***症有效。
表4总结了实施例1～6的持续释放型经口固体制剂(未经包衣的片剂)(片剂1～6)中阿立哌唑或其盐、和羟丙甲纤维素的比例(wt％)。图3给出了基于表4得到的线性拟合图。
表4
根据图3发现了下述拟合等式：y＝-0.733x+73.931，其中，持续释放型经口固体制剂(未经包衣的片剂)中阿立哌唑或其盐的比例(wt％)是x，持续释放型经口固体制剂(未经包衣的片剂)中羟丙甲纤维素的比例(wt％)是y。还验证了精确度非常高(R2＝0.992)。
进一步地，这还揭示，为获得显示出优秀的阿立哌唑持续释放特性的制剂，在本发明的制剂中，阿立哌唑或其盐的比例(wt％)和羟丙甲纤维的比例(wt％)之间存在上述规则。因此得到下述结论：可优选通过确保该规则来制造制剂。
更具体地，得到下述结论：当持续释放型经口固体制剂含有大约45至85wt％的阿立哌唑或其盐时，特别优选以满足下述不等式的量加入羟丙甲纤维素。
-0.733x+71≤y≤-0.733x+77
其中x表示持续释放型经口固体制剂中阿立哌唑或其盐的比例(wt％)，y表示持续释放型经口固体制剂中羟丙甲纤维素的比例(wt％)。
上述不等式定义了在上述拟合等式(y＝-0.733x+73.931)中的y值的大约±3的范围。在全部的实施例1～6中，阿立哌唑或其盐的比例(wt％)与羟丙甲纤维素的比例(wt％)均满足该范围。

Claims (15)

1.一种持续释放型经口固体制剂，所述制剂包含阿立哌唑或其盐、和持续释放赋形剂，
所述持续释放赋形剂包含：
胶凝剂，所述胶凝剂包含黄原胶和刺槐豆胶；
选自由单糖类、二糖类、多元醇类及它们的混合物组成的组中的至少一种惰性药用稀释剂；和
制药学上可接受的阳离子***联剂，所述交联剂能与所述胶凝剂交联，并能在所述持续释放型经口固体制剂暴露于环境液体时增强凝胶强度，
所述胶凝剂中所述黄原胶和所述刺槐豆胶的比例为按重量计大约1:1至1:3，
所述惰性药用稀释剂与所述胶凝剂的比例为按重量计大约1:1至1:2。
2.根据权利要求1所述的持续释放型经口固体制剂，还包含羟丙甲纤维素，其中，所述羟丙甲纤维素与所述阿立哌唑或其盐的比例为大约1:0.1至1:5。
3.根据权利要求1或2所述的持续释放型经口固体制剂，其中所述阳离子***联剂为选自由硫酸盐、氯化物、硼酸盐、碳酸盐、磷酸盐、溴化物、柠檬酸盐、乙酸盐和乳酸盐组成的组中的至少一种盐，其中，所述盐是碱金属盐或碱土金属盐。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的持续释放型经口固体制剂，其中所述阳离子***联剂包含硫酸钙。
5.一种持续释放型经口固体制剂，所述制剂包含阿立哌唑或其盐、和持续释放赋形剂，
所述持续释放赋形剂包含：
胶质，所述胶质包含黄原胶和刺槐豆胶的组合；
糖醇；和
碱金属和/或碱土金属的无机盐或有机盐，
所述黄原胶和所述刺槐豆胶的比例为按重量计大约1:1至1:3，以及
所述糖醇与所述胶质的比例为按重量计大约1:1至1:2。
6.根据权利要求5所述的持续释放型经口固体制剂，还包含羟丙甲纤维素。
7.根据权利要求6所述的持续释放型经口固体制剂，其中所述持续释放型经口固体制剂包含大约45至85重量％的阿立哌唑或其盐、和含量满足下述不等式的羟丙甲纤维素：
-0.733x+71≤y≤-0.733x+77，
其中，x表示所述阿立哌唑或其盐的比例(wt％)，y表示所述羟丙甲纤维素的比例(wt％)。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的持续释放型经口固体制剂，其为片剂。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的持续释放型经口固体制剂，其中，所述持续释放型经口固体制剂表面的至少部分被肠溶性材料包衣，并且，其中被肠溶性材料包衣的所述持续释放型经口固体制剂相对于包衣前的所述持续释放型经口固体制剂而言重量增加了大约1至20wt％。
10.根据权利要求9所述的持续释放型经口固体制剂，其中，所述肠溶性材料包含甲基丙烯酸共聚物。
11.根据权利要求1、2、3、4、8、9或10中所述的持续释放型经口固体制剂，其中所述阳离子***联剂的含量为所述持续释放赋形剂的大约0.5至20wt％。
12.一种用于制造持续释放型经口固体制剂的方法，所述方法包括：
将阿立哌唑或其盐与下述持续释放赋形剂混合的步骤，
所述持续释放赋形剂包含：
大约3.0至98.5wt％的胶质，所述胶质包含黄原胶和刺槐豆胶；
大约1.0至89wt％的糖醇；和
大约0.5至20wt％的、碱金属和/或碱土金属的无机盐或有机盐，
所述黄原胶和所述刺槐豆胶的比例为按重量计大约1:1至1:3，以及
所述糖醇与所述胶质的比例为按重量计大约1:1至1:2。
13.一种用于制造持续释放型经口固体制剂的方法，所述方法包括：
制备下述持续释放赋形剂的步骤；以及
将所述持续释放赋形剂与阿立哌唑或其盐混合，以制备持续释放型经口固体制剂的步骤，
所述持续释放赋形剂包含：
大约3.0至98.5wt％的胶凝剂，所述胶凝剂包含黄原胶和刺槐豆胶；
大约1.0至89wt％的惰性药用稀释剂；和
大约0.5至20wt％的阳离子***联剂，所述阳离子***联剂能与所述胶凝剂交联，并能在所述持续释放型经口固体制剂暴露于环境液体时增强凝胶强度，
所述黄原胶和所述刺槐豆胶的比例为按重量计大约1:1至1:3，
其中，当所述持续释放型经口固体制剂暴露于环境液体时，所述制剂能将阿立哌唑或其盐的治疗有效血液水平保持至少12小时。
14.根据权利要求12或13所述的用于制造持续释放型经口固体制剂的方法，其中所述持续释放赋形剂与阿立哌唑或其盐混合，以使得产生的持续释放型经口固体制剂包含大约45至85重量％的阿立哌唑或其盐、和含量满足下述不等式的羟丙甲纤维素：
-0.733x+71≤y≤-0.733x+77，
其中，x表示所述阿立哌唑或其盐的比例(wt％)，y表示所述羟丙甲纤维素的比例(wt％)。
15.一种治疗中枢神经***疾病的方法，所述方法包括将权利要求1～11中任一项所述的持续释放型经口固体制剂施用至罹患中枢神经***疾病的患者。
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