KR20090113243A

KR20090113243A - 강건한 서방형 제제

Info

Publication number: KR20090113243A
Application number: KR1020097007890A
Authority: KR
Inventors: 애넌드 알 바이춸; 케빈 피츠머라이스; 스티브 라부드진스키
Original assignee: 펜웨스트 파머슈티칼즈 컴파니
Priority date: 2006-10-10
Filing date: 2006-10-10
Publication date: 2009-10-29
Also published as: CN101578096A; IL198168A0; CA2652981C; WO2008045060A1; BRPI0621947A2; AU2006349402A1; JP5422388B2; CA2652981A1; EP2079453A1; MX2009003771A; JP2010505949A

Abstract

강건한 서방형 제제, 강건한 서방형 제제를 포함하는 고상 제형, 및 이들 제제 및 고상 제형의 제조 및 사용 방법이 제공된다. 서방형 제제의 강건함은 친수성 검의 입자 크기와 관련되어 있다. 서방형 제제는 알콜과 함께 섭취시 용량 덤핑에 내성이 있다. 상기 제제는 병태, 예컨대 통증을 앓고 있는 환자의 치료에 유용하다. 상기 제제는 1 이상의 약물을 포함한다. 일구체예에서, 약물은 오피노이드, 예컨대 옥시모르폰이다.

Description

강건한 서방형 제제{ROBUST SUSTAINED RELEASE FORMULATIONS}

본 발명은 강건한(robust) 서방형 약학적 제제, 및 이의 제조 및 사용 방법을 제공한다. 본 발명의 제제는 1 이상의 약물 및 서방형 전달 시스템(sustained release delivery system)을 포함한다.

서방형 약물 제제는 종종 속방형 제제의 약물보다 더 많은 양을 함유한다. 서방형 제제의 기능 및 안전성은 8 내지 24 시간과 같이 투여 후 장기간에 걸쳐 제제로부터 약물이 방출되는 공지된 조절 속도에 기초한 것이다. 제제의 약물 방출 프로필은 종종 서방형 제제의 화학적 환경에 따라, 예컨대 pH, 이온 강도 및 에탄올과 같은 용매의 존재에 따라 달라진다.

제제가 의도하는 조절 방출 속도보다 빠른 속도로 약물을 방출하는 경우, 서방형 제제에 존재하는 비교적 많은 양의 약물은 일부 경우에는 환자에게 해를 끼친다. 제제가 의도하는 조절 방출 속도보다 느린 속도로 약물을 방출하는 경우, 약물의 치료 효능이 감소될 수 있다.

대부분의 경우, 서방형 제제가 실패하면 약물이 혈류로 신속 방출된다. 이 신속 방출은 일반적으로 제제로부터의 약물의 의도하는 서방보다 더 빨라서, 이를 종종 "용량 덤핑(dose dumping)"이라고 지칭한다.

용량 덤핑은 영구적인 유해 및 심지어 사망을 비롯하여 환자에게 심각한 결과를 초래할 수 있다. 예컨대 용량 덤핑에 의해 치료에 유리한 용량이 초과되는 경우 치명적일 수 있는 약물의 예는 오피오이드와 같은 진통제를 포함한다.

경구 제형은 통상적으로 물, 쥬스, 탄산 음료 또는 종종 에탄올 함유 음료와 같이 상업적으로 구입 가능한 음료와 함께 복용한다. 에탄올 함유 음료를 통상적으로 에탄올을 마실 수 있는 음료, 술 또는 단순히 에탄올을 마실 수 있는이라고 지칭한다. 본 명세서에서 사용된 바의 용어 "에탄올을 마실 수 있는"은 에탄올, 또는 에탄올 함유("에탄올을 마실 수 있는") 음료, 예컨대 맥주, 와인 및 독한 술, 예컨대 보드카, 럼 또는 위스키를 지칭한다. 에탄올의 존재 하의 용량 덤핑은 환자가 에탄올을 마실 수 있는 음료와 함께 제제를 섭취하는 것과 유사하기 때문에 안전성 문제를 일으킨다. 이는 약물이 에탄올을 마실 수 있는과 상호 작용할 수 있는 경우 악화될 수 있다. 추가의 안전성 문제는, 환자가 에탄올을 마실 수 있는 음료와 동시에 제제를 섭취하지 않은 경우라도 제제 내 약물로 치료 받으면서 알콜 음료를 마실 수 있다는 것이다.

약물, 예컨대 쾌감(euphoric) 효과를 가져오는 약물을 남용하길 원하는 환자는 약물의 쾌감 효과를 증대시키기 위해 의도적으로 용량 덤핑을 유도하고 싶어할 수 있다. 또한, 약물 남용을 원하는 개인은 이미 알콜 음료와 동시에 섭취 또는 복용하는 약물의 서방형 제제의 유사성을 증가시키는 알콜을 남용하고 있을 수 있다.

2005년에, 몇몇 약물은 약물의 서방형 제제에 대한 에탄올의 효과로 인해 시장에서 퇴출되거나 또는 경고 라벨을 붙였다.

예컨대, 미국 식약청(FDA)은 퍼듀 파르마로 하여금 시장에서 Palladone®(히드로모르폰 염산염) 장기 방출형 캡슐을 수거하도록 요청하였는데, 이는 Palladone을 알콜과 함께 복용할 경우 장기 방출형 제제가 손상되어 용량 덤핑이 일어날 수 있음이 연구로 밝혀졌기 때문이다(2005년 7월 13일의 FDA Press Release 참조). FDA는 Palladone®을 단일 알콜 음료와 함께 복용하면 환자에게 치명적인 결과를 가져올 수 있음을 추가로 경고하였다.

알파마는 FDA가 KADIAN®에 대한 라벨링에 알콜에 관한 경고 안내를 늘릴 것을 요구했다고 보고하는 보도 자료를 발행했다(2005년 7월 22일의 Alpharma press release 참조). 강화된 경고는 KADIAN®의 장기 방출 특성이 알콜의 존재 하에 보상됨을 증명하는 시험관내 연구의 결과였다.

AVINZA®(모르핀 설페이트 장기 방출 캡슐)는 에탄올과 함께 복용할 경우 용량 덤핑의 위험을 증가시키는 것으로 밝혀졌다. FDA가 수행한 시험관내 연구에서, AVINZA 30 ㎎을 에탄올(20% 및 40%) 함유 완충액 900 ㎖와 혼합하는 경우, 방출된 모르핀의 용량은 알콜 농도 의존적이어서, 모르핀의 더욱 신속한 방출을 유도하고, 이것이 생체내에서 모르핀의 잠재적으로 치명적인 용량의 흡수를 초래할 수 있음을 FDA는 밝혔다. 그 결과, 2005년 10월 중에 또는 이 즈음에, 리간드 파마슈티컬즈 인코포레이티드는, 환자가 AVINZA®를 복용하는 동안 알콜을 마셔서는 안 된다는 경고를 강조 및 강화하기 위해 AVINZA® 처방 정보의 몇 개 섹션을 개정하였다. 추가로, 환자는 AVINZA® 치료를 하면서 알콜 함유 처방 또는 비처방 약제를 사용하지 않을 것을 경고 받았다.

FDA는 또한, 추가의 서방형 제품에 대해 서방 특성의 알콜 유도된 잠식(alcohol-induced undermining)에 대한 시험관내 시험을 하는 것은 일상적인 특성화 시험으로서 권할만 할 수 있다고 지적하였다. 또한, 특정 약물(예컨대 높은 C_max 또는 낮은 C_min의 무서운 결과 또는 좁은 치료 지수를 갖는 약물)에 대해, 알콜 민감성 서방형 제제는 승인되어서는 안 된다는 것이 FDA의 입장이다. 용량 덤핑이 생체내 연구를 통해 일어나지 않음을 단순히 확인하기보다는, 설계에 의해 제제를 에탄올 내성(ethanol-resistant)이 되게 제조하는 것을 FDA는 선호한다(2005년 10월 26일 Pharmaceutical Sciences Advisory Committee Meeting에서 제시된 바의, 알콜 유도된 용량 덤핑에 관한 FDA의 입장 정리 참조).

FDA에 따르면, 잠재적인 위해로 인해 시험이 인간 개체를 괴롭힐 수 있기 때문에 생체내 알콜 내성 시험은 바람직한 접근법이 아니다. FDA에 따른 바람직한 접근법은 40% 에탄올의 존재 하의 시험관내 용해 시험이다. 가장 흔한 "독한" 술의 강도가 약 80 표준 강도(proof)이거나 또는 약 40% 에탄올이기 때문에 이 접근법은 바람직할 수 있다. FDA는 제제를 3가지 군으로 분류하는 것을 제안하는데, 러그한(rugged) 것, 취약한 것 및 단정할 수 없는 것이 그것이다. 2005년 10월 26일의 Pharmaceutical Sciences Advisory Committee Meeting에서, CDER(Center for Drug Evaluation and Research)에 있는 OPS(Office of Pharmaceutical Science) 직원은 취약한 제제에서 에탄올의 농도가 더 높으면(예컨대 40%) 에탄올의 농도가 더 낮은 경우보다(예컨대 20% 또는 4%) 더 빨리 약물 방출을 유도할 수도 있음을 증명하는 데이터를 제시하였다. 러그한 제제에 대한 FDA의 예에서, 40% 에탄올에 용해된 제제로부터의 약물 방출은 에탄올 없이 매질에 용해된 대조 제제에 비해 (유사하긴 하지만) 실질적으로 약간 느렸다(2005년 10월 26일의 Pharmaceutical Sciences Advisory Committee Meeting에서의 프리젠테이션).

제품 라벨링을 바꾸는 것(즉, 알콜과 함께 약물을 복용시의 위험에 대한 경고를 추가하는 것)은 단지 효과가 한정적이고, 약물을 남용하려고 하는 환자를 단념시키지 못하는 것 같다.

통증은 가장 흔히 보고되는 증상이고, 임상의가 직면하는 흔한 임상학적 문제이다. 미국 내 수천만인이 만성적으로 치료 부족(undertreatment)이거나 또는 부적절하게 관리된 심한 통증으로 고통받는다. 오피오이드의 진통 특성의 임상학적 유용성은 수 세기 동안 인지되어 왔으며, 모르핀 및 이의 유도체는 수 세기 동안 다양한 임상학적 통증 상태에서 진통에 널리 사용되어 왔다.

옥시모르폰 HCl(14-히드록시디히드로모르피논 염산염)은 다른 오피오이드 진통제와 유사한 진통 효능이 있는, 급성 및 만성 통증의 치료에 사용되는 반합성 페난트렌 유도체 오피오이드 작용 물질이다. 옥시모르폰은 현재 근육내, 피하 및 정맥내 투여를 위한 주사제(1 ㎖ 앰플 중 1 ㎎/㎖)로서 시판 중이다. 한 때, 옥시모르폰 HCl의 10 ㎎ 경구 속방정 제제가 판매되었다. 옥시모르폰 HCl은 기본적으로 간에서 대사되어 글루쿠론산과 컨쥬게이션을 형성하고 6-알파 및 6-베타 히드록시 에피머로 환원된다.

진통 요법의 주요 목적은 만성 통증의 계속적인 해소를 달성하는 것이다. 규칙적인 진통 투여는 일반적으로 이전 용량의 효과가 사라지기 전에 다음 용량의 제공을 보장하기 위해 필요하다. 필요 투여 빈도가 감소하면서 오피오이드에 대한 순응도는 증가한다. 비순응도로 인해 준최적 통증 제어 및 불량한 삶의 질이 생긴다. 만성 비악성 통증의 치료에 사용하기 위한 가이드라인에서는 현재 "필요에 의한 것"보다는 계획적인 오피오이드의 투여를 권유한다. 불행하게도, 이전의 임상학적 시도 및 임상학적 경험으로부터의 증거는, 만성 통증을 앓는 환자에서 진통의 최적 수준을 유지하기 위해서는 속방형 옥시모르폰의 짧은 작용 지속 기간은 매 4 시간마다의 투여를 필요로 함을 시사한다. 또한, 속방형 옥시모르폰은 낮은 경구 생체 이용률을 나타내는데, 이는 옥시모르폰이 간에서 널리 대사되기 때문이다.

다수의 약물, 예컨대 옥시모르폰과 같은 오피오이드는 서방형 제제가 실패하는 경우 환자에게 심각한 역효과 또는 심지어 사망까지 초래할 수 있기 때문에, 현재 구입 가능한 서방형 제제에 비해 더욱 강건하거나 러그해서 더 안전한 약학적 제제가 당업계에 필요하다.

몇몇 서방형 제제가 미국 특허 제5,399,358호에 개시되어 있는데, 이의 개시 내용은 본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용한다. 친수성 검, 예컨대 크산탄 검의 입자 크기가 서방형 제제의 강건함(robustness) 및 용해 특성에 영향을 미침이 이제 예상 밖으로 발견되었다.

본원의 배경 기술 섹션에서 참고 문헌을 인용하였다 해도, 참고 문헌이 종래 기술이라고 인정하는 것은 아니다.

발명의 개요

본 발명은 서방형 약학적 제제, 및 서방형 제제를 포함하는 고상 제형을 제공한다. 본 발명은 또한 서방형 제제를 사용하는 환자의 치료 방법, 및 예컨대 서방형 약물 제제의 치료 유효량을 환자에게 제공함으로써 용량 덤핑을 방지하는 방법을 제공한다. 본 명세서에 기재된 약학적 제제는 통상적인 서방형 제제에 비해 용량 덤핑이 덜 일어날 수 있어서, 이로 인해 더 러그하고 더 안전하며 매우 다양한 약물에 적용 가능하다.

본 발명은 에탄올 내성 약학적 제제, 및 약물 안전성을 증가시키고 약물 남용 가능성을 감소시키는 방법을 더 제공한다. 이는 에탄올 내성 약물 제제의 유효량을 환자에게 제공, 처방 및/또는 투여함으로써 달성될 수 있다. 에탄올 내성 약물 제제는 상업적으로 구입 가능한 제제에 비해 더 안전하며 남용 가능성이 적은데, 이는 이의 수용액 중 또는 에탄올 함유 용액 중 서방 용해 프로필이 실질적으로 동일하기 때문이다. 일구체예에서, 에탄올 내성 제제 내 약물은 오피오이드 화합물 또는 이의 유도체를 포함한다.

본 발명은 또한 에탄올 내성 약학적 제제, 및 용량 덤핑 방지 방법을 제공한다. 이는 에탄올 내성 약물 제제의 유효량을 환자에게 제공, 처방 및/또는 투여함으로써 달성될 수 있다. 본 명세서에 기재된 에탄올 내성 약학적 제제는 음료 강도 에탄올(beverage-strength ethanol)의 존재 하에 용량 덤핑을 일으키지 않는다. 일구체예에서, 에탄올 내성 제제 내 약물은 오피오이드 화합물, 오피오이드 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 유도체를 포함한다.

일측면에서, 본 발명은 약물; 및 친수성 검, 동종 다당류(homopolysaccharide) 검 및 약학적 희석제를 포함하는 서방형 전달 시스템을 포함하는 서방형 제제를 제공하는데, 서방형 제제의 제조에 사용되는 친수성 검의 약 30% 이상은 #270 메쉬 체를 통과할 수 있고, 서방형 제제는 에탄올 무함유 또는 에탄올 함유 음료와 함께 섭취 후 2 시간 이내에 약물의 약 70% 미만을 방출한다.

다른 측면에서, 본 발명은 약물; 및 친수성 검; 일가 양이온, 다가 양이온 및 염에서 선택되는 양이온성 가교 화합물; 및 약학적 희석제를 포함하는 서방형 전달 시스템을 포함하는 서방형 제제를 제공하는데, 서방형 제제의 제조에 사용되는 친수성 검의 약 30% 이상은 #270 메쉬 체를 통과할 수 있고, 서방형 제제는 에탄올 무함유 또는 에탄올 함유 음료와 함께 섭취 후 2 시간 이내에 약물의 약 70% 미만을 방출한다.

일부 구체예에서, 친수성 검은 이종 다당류 검이다. 일부 구체예에서, 친수성 검은 크산탄 검이다.

일구체예에서, 서방형 전달 시스템은 일가 양이온, 다가 양이온 및 염에서 선택되는 양이온성 가교 화합물을 더 포함한다. 일구체예에서, 양이온성 가교제는 나트륨 염이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 약물; 및 친수성 검, 동종 다당류 검 및 약학적 희석제를 포함하는 서방형 전달 시스템을 포함하는 서방형 제제를 제공하는데, 서방형 제제의 제조에 사용되는 친수성 검 입자의 약 30% 이상은 직경이 약 53 미크론보다 작고, 서방형 제제는 에탄올 무함유 또는 에탄올 함유 음료와 함께 섭취 후 2 시간 이내에 약물의 70% 미만을 방출한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 약물; 및 친수성 검; 일가 양이온, 다가 양이온 및 염에서 선택되는 양이온성 가교 화합물; 및 약학적 희석제를 포함하는 서방형 전달 시스템을 포함하는 서방형 제제를 제공하는데, 서방형 제제의 제조에 사용되는 친수성 검 입자의 약 30% 이상은 직경이 약 53 미크론보다 작고, 서방형 제제는 에탄올 무함유 또는 에탄올 함유 음료와 함께 섭취 후 2 시간 이내에 약물의 70% 미만을 방출한다. 일부 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 소수성 중합체를 더 포함한다.

일부 구체예에서, 서방형 제제는 외부 코팅을 더 포함한다. 일부 구체예에서, 외부 코팅은 소수성 중합체 및/또는 가소제를 포함한다.

일부 구체예에서, 약물은 수용성 약물이다. 일부 구체예에서, 약물은 항우울제, 양극성 장애, 공황 장애, 간질, 편두통 및/또는 주의력 결핍 과다 활동 장애의 치료에 사용되는 약물이다. 일부 구체예에서, 약물은 알프라졸람, 탄산리튬, 디발프로엑스 나트륨(divalproex sodium), 암페타민 당산염 및 d,l-암페타민 아스파르트산염 일수화물의 덱스트로 이성체를 갖는 덱스트로암페타민 및 암페타민의 중성 설페이트 염, 트라마돌 염산염, 및 이의 활성 약학적 성분의 다른 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군에서 선택된다.

일부 구체예에서, 약물은 오피오이드, 예컨대 알펜타닐(alfentanil), 알릴프로딘(allylprodine), 알파프로딘(alphaprodine), 아닐레리딘(anileridine), 벤질모르핀, 벤지트라마이드(benzitramide), 부프레노르핀(buprenorphine), 부토파놀(butorphanol), 클로니타젠(clonitazene), 코데인, 시클라조신(cyclazocine), 데소모르핀(desomorphine), 덱스트로모라마이드(dextromoramide), 데조신(dezocine), 디암프로마이드(diampromide), 디히드로코데인(dihydrocodeine), 디히드로모르핀(dihydromorphine), 디메녹사돌(dimenoxadol), 디메페프타놀(dimepheptanol), 디메틸티암부텐(dimethyltiambutene), 디옥사페틸(dioxaphetyl) 부티레이트, 디피파논(dipipanone), 엡타조신(eptazocine), 에토헵타진(ethoheptazine), 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타진(etonitazine), 펜타닐, 헤로인, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘(hydroxypethidine), 이소메타돈(isomethadone), 케토베미돈(ketobemidone), 레발로르판(levallorphan), 레보파놀(levorphanol), 레보펜아실모르판(levophenacylmorphan), 로펜타닐(lofentanil), 메페리딘, 멥타지놀(meptazinol), 메타조신(metazocine), 메타돈, 메토폰(metopon), 모르핀, 미로핀(myrophine), 날부핀(nalbuphine), 나르세인(narceine), 니코모르핀(nicomorphine), 노르레보파놀(norlevorphanol), 노르메타돈(normethadone), 날로르핀(nalorphine), 노르모르핀(normorphine), 노르피파논(norpipanone), 아편, 옥시코돈, 옥시모르폰(oxymorphone), 6-히드록시옥시모르폰, 파파베레텀(papaveretum), 펜타조신, 페나독손(phenadoxone), 페노모르판(phenomorphan), 페나조신(phenazocine), 페노페리딘(phenoperidine), 피미노딘(piminodine), 피리트라마이드(piritramide), 프로펩타진(propheptazine), 프로메돌(promedol), 프로페리딘(properidine), 프로피람(propiram), 프로폭시펜(propoxyphene), 수펜타닐(sufentanil), 트라마돌, 틸리딘(tilidine), 이의 입체 이성체, 이의 대사 산물, 이의 에테르, 이의 에스테르, 이의 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.

추가로, 본 발명은 서방형 약학적 제제의 제조 방법, 및 서방형 제제를 포함하는 고상 제형을 제공한다.

일측면에서, 본 발명은 약물; 및 친수성 검, 동종 다당류 검 및 약학적 희석제를 포함하는 서방형 전달 시스템을 포함하는 서방형 제제의 제조 방법을 제공하는데, 상기 방법은 친수성 검에 적어도 일부의 직경이 약 53 미크론 미만인 입자를 제공하는 단계; 친수성 검, 동종 다당류 검 및 약학적 희석제를 과립화시켜 과립을 형성시키는 단계; 과립을 약물과 혼합하여 과립화 조성물을 형성시키는 단계; 및 과립화 조성물에 압력을 가하여 제제를 제조하는 단계를 포함한다.

다른 측면에서, 본 발명은 약물; 및 친수성 검; 일가 양이온, 다가 양이온 및 염에서 선택되는 양이온성 가교 화합물; 및 약학적 희석제를 포함하는 서방형 전달 시스템을 포함하는 서방형 제제의 제조 방법을 제공하는데, 상기 방법은 친수성 검에 일부의 직경이 약 53 미크론 미만인 입자를 제공하는 단계; 친수성 검, 동종 다당류 검 및 약학적 희석제를 과립화시켜 과립을 형성시키는 단계; 과립을 약물과 혼합하여 과립화 조성물을 형성시키는 단계; 및 과립화 조성물에 압력을 가하여 제제를 제조하는 단계를 포함한다.

일부 구체예에서, 제공 단계는 친수성 검을 수용, 제조 및/또는 가공하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 가공 단계는 적어도 일부의 친수성 검 입자의 크기를 측정하는 단계 및/또는 적어도 일부의 친수성 검을 체에 통과시키는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 체는 #270 메쉬 체이다.

일부 구체예에서, 서방형 제제 및 고상 제형의 제조 방법은 외부 코팅을 서방형 제제의 적어도 일부에 도포하는 단계를 더 포함한다.

일부 구체예에서, 과립화 단계는 성분을 물 포함 용액과 혼합하는 단계를 포함한다. 다른 구체예에서, 과립화는 성분을 알콜 용액, 예컨대 에탄올 포함 용액과 혼합하는 단계를 포함한다.

일측면에서, 본 발명은 약물; 및 친수성 검, 동종 다당류 검 및 약학적 희석제를 포함하는 서방형 전달 시스템을 포함하는 서방형 제제의 제조 방법을 제공하는데, 상기 방법은 평균(average) 및/또는 중간(mean) 입자 크기가 직경으로 약 53 미크론보다 큰 친수성 검, 동종 다당류 검 및 약학적 희석제를 물 포함 용액과 혼합하여 과립을 형성시키는 단계; 과립을 약물과 혼합하여 과립화 조성물을 형성시키는 단계; 및 과립화 조성물에 압력을 가하여 제제를 제조하는 단계를 포함한다.

다른 측면에서, 본 발명은 약물; 및 친수성 검; 일가 양이온, 다가 양이온 및 염에서 선택되는 양이온성 가교 화합물; 및 약학적 희석제를 포함하는 서방형 전달 시스템을 포함하는 서방형 제제의 제조 방법을 제공하는데, 상기 방법은 평균 및/또는 중간 입자 크기가 직경으로 약 53 미크론보다 큰 친수성 검, 양이온성 가교 화합물 및 약학적 희석제를 물 포함 용액과 혼합하여 과립을 형성시키는 단계; 과립을 약물과 혼합하여 과립화 조성물을 형성시키는 단계; 및 과립화 조성물에 압력을 가하여 제제를 제조하는 단계를 포함한다.

일구체예에서, 서방형 제제의 제조 방법은 에탄올 함유 용액 중 서방형 제제, 또는 서방형 제제를 포함하는 고상 제형의 용해 프로필을 기록하는 단계를 더 포함한다.

일구체예에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 서방형 제제 또는 이 서방형 제제를 포함하는 고상 제형의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 통증의 경감 방법을 제공한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 서방형 제제, 또는 서방형 제제를 포함하는 고상 제형의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 병태를 갖는 환자의 치료 방법을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 서방형 제제를 환자에게 제공하는 것을 포함하는, 서방형 약물 제제의 용량 덤핑의 감소 방법을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 서방형 제제를 포함하는 고상 제형을 제공한다. 일부 구체예에서, 고상 제형은 분말, 과립, 정제 또는 캡슐이다.

일측면에서, 서방형 제제는 약 5 내지 약 80 ㎎의 옥시모르폰 염산염 및 약 80 내지 약 360 ㎎의 서방형 전달 시스템을 포함하는데, 서방형 전달 시스템은 약 8.3 내지 약 41.7 중량%의 로커스트 빈 검, 약 8.3 내지 약 41.7 중량%의 크산탄 검(크산탄 검 입자의 약 30% 이상은 #270 메쉬 체를 통과할 수 있음), 약 20 내지 약 55 중량%의 덱스트로오스, 약 5 내지 약 20 중량%의 황산칼슘 이수화물 및 약 2 내지 약 10 중량%의 에틸 셀룰로오스를 포함하며, 서방형 제제는 에탄올 무함유 또는 에탄올 함유 음료와 함께 섭취 후 2 시간 이내에 약물의 70% 미만을 방출한다.

다른 측면에서, 서방형 제제는 약 5 내지 약 80 ㎎의 옥시모르폰 염산염 및 약 300 내지 약 420 ㎎의 서방형 전달 시스템을 포함하는데, 서방형 전달 시스템은 약 8.3 내지 약 41.7 중량%의 로커스트 빈 검, 약 8.3 내지 약 41.7 중량%의, 직경이 약 53 미크론보다 작은 입자를 약 30% 이상 갖는 크산탄 검, 약 20 내지 약 55 중량%의 덱스트로오스, 약 5 내지 약 20 중량%의 황산칼슘 이수화물 및 약 2 내지 약 10 중량%의 에틸 셀룰로오스를 포함하고, 서방형 제제는 에탄올 무함유 또는 에탄올 함유 음료와 함께 섭취 후 2 시간 이내에 약물의 70% 미만을 방출한다.

일구체예에서, 서방형 제제는 약 20 ㎎의 옥시모르폰 염산염을 포함한다. 다른 구체예에서, 서방형 제제는 약 160 ㎎의 서방형 전달 시스템을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 서방형 제제는 약 360 ㎎의 서방형 전달 시스템을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 약 25%의 로커스트 빈 검, 약 25%의 크산탄 검, 약 35%의 덱스트로오스, 약 10%의 황산칼슘 이수화물 및 약 5%의 에틸 셀룰로오스를 포함한다.

다른 측면에서, 본 발명은 약물로 치료 받는 동안 에탄올을 마실 수 있는 환자에게 약물; 및 1 이상의 친수성 검, 1 이상의 동종 다당류 검 및 1 이상의 약학적 희석제를 포함하는 서방형 전달 시스템을 포함하는 에탄올 내성 서방형 제제의 형태로 유효량의 약물을 제공하는 것을 포함하는, 에탄올의 존재 하에 약물의 용량 덤핑을 방지하는 방법을 제공하는데, 서방형 제제의 제조에 사용되는 친수성 검의 약 30% 이상은 #270 메쉬 체를 통과할 수 있고, 서방형 제제는 에탄올 무함유 또는 에탄올 함유 음료와 함께 섭취 후 2 시간 이내에 약물의 약 70% 미만을 방출한다.

일측면에서, 본 발명은 약물로 치료 받는 동안 에탄올을 마실 수 있는 환자에게 약물; 및 1 이상의 친수성 검; 일가 금속 양이온, 다가 금속 양이온 및 염에서 선택되는 1 이상의 양이온성 가교 화합물; 및 1 이상의 약학적 희석제를 포함하는 서방형 전달 시스템을 포함하는 에탄올 내성 서방형 제제의 형태로 유효량의 약물을 제공하는 것을 포함하는, 에탄올의 존재 하에 약물의 용량 덤핑을 방지하는 방법을 제공하는데, 서방형 제제의 제조에 사용되는 친수성 검의 약 30% 이상은 #270 메쉬 체를 통과할 수 있고, 서방형 제제는 에탄올 무함유 또는 에탄올 함유 음료와 함께 섭취 후 2 시간 이내에 약물의 약 70% 미만을 방출한다.

다른 측면에서, 본 발명은 약물로 치료 받는 동안 에탄올을 마실 수 있는 환자에게 약물; 및 1 이상의 친수성 검, 1 이상의 동종 다당류 검 및 1 이상의 약학적 희석제를 포함하는 서방형 전달 시스템을 포함하는 에탄올 내성 서방형 제제의 형태로 유효량의 약물을 제공하는 것을 포함하는, 약물 제제의 안전성의 개선 방법을 제공하는데, 상기 안전성의 개선은 조절된 친수성 검 입자 크기 및 제제의 에탄올 내성 서방 특성의 결과이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 약물로 치료 받는 동안 에탄올을 마실 수 있는 환자에게 약물; 및 1 이상의 친수성 검; 일가 금속 양이온, 다가 금속 양이온 및 염에서 선택되는 1 이상의 양이온성 가교 화합물; 및 1 이상의 약학적 희석제를 포함하는 서방형 전달 시스템을 포함하는 에탄올 내성 서방형 제제의 형태로 유효량의 약물을 제공하는 것을 포함하는, 약물 제제의 안전성의 개선 방법을 제공하는데, 상기 안전성의 개선은 조절된 친수성 검 입자 크기 및 제제의 에탄올 내성 서방 특성의 결과이다.

일측면에서, 본 발명은 서방형 전달 시스템 및 약 5 내지 약 80 ㎎의 옥시모르폰을 포함하는 서방형 옥시모르폰 제제를 제공하는데, 약 4 내지 약 40% 에탄올 약 200 내지 300 ㎖와 함께 환자에게 단일 용량을 경구 투여한 후, 제제는 투여 약 12 시간 후 혈중 옥시모르폰 농도의 2차 피크를 제공하고, 투여 후 적어도 약 12 시간 이상 동안 환자에게 진통을 제공한다.

일부 구체예에서, 제제는 약 20 내지 약 60 ㎎의 옥시모르폰 또는 약 40 ㎎의 옥시모르폰을 포함한다. 일구체예에서, 제제는 고상 제형, 예컨대 정제, 과립, 캡슐 또는 분말이다.

다른 측면에서, 본 발명은 서방형 전달 시스템 및 약 5 내지 약 80 ㎎의 옥시모르폰을 포함하는 서방형 옥시모르폰 제제를 제공하는데, 환자에게 단일 용량을 경구 투여한 후, 제제는 에탄올 없이 섭취시와 비교하여 약 40% 이하의 에탄올 약 200 내지 약 300 ㎖와 함께 섭취시 약 5 배 미만으로 높은 옥시모르폰의 최대 혈액 농도를 제공하며, 제제는 투여 후 약 12 시간 이상 동안 환자에게 진통을 제공한다.

일구체예에서, 옥시모르폰의 최대 혈액 농도는 에탄올 없이 섭취시와 비교하여 약 40% 이하의 에탄올 약 200 내지 약 300 ㎖와 함께 섭취시 약 2.5 배 미만으로 높다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 서방형 전달 시스템 및 약 5 내지 약 80 ㎎의 옥시모르폰을 포함하는 서방형 옥시모르폰 제제를 제공하는데, 환자에게 단일 용량을 경구 투여 후, 제제는 약 40% 에탄올 약 200 내지 300 ㎖와 함께 섭취시 옥시모르폰의 최대 혈액 농도 대 에탄올 없는 고지방식 후 섭취시 옥시모르폰의 최대 혈액 농도의 비가 약 0.5 내지 약 2이며, 제제는 투여 후 약 12 시간 이상 동안 환자에게 진통을 제공한다.

일구체예에서, 제제를 약 40% 에탄올 약 200 내지 300 ㎖와 함께 섭취시 옥시모르폰의 최대 혈액 농도 대 제제를 에탄올 없는 고지방식 후 섭취시 옥시모르폰의 최대 혈액 농도의 비는 약 0.8 내지 약 1.5이다.

일측면에서, 본 발명은 서방형 전달 시스템 및 약 5 내지 약 80 ㎎의 옥시모르폰을 포함하는 서방형 옥시모르폰 제제를 제공하는데, 환자에게 약 4 내지 약 40% 에탄올 약 200 내지 약 300 ㎖와 함께 단일 용량을 경구 투여 후, 제제는 약 0.1 내지 약 15 ng/㎖의 옥시모르폰의 최대 혈액 농도를 제공하며, 제제는 투여 후 약 12 시간 이상 동안 환자에게 진통을 제공한다.

일부 구체예에서, 제제는 약 0.5 내지 약 7.5 ng/㎖, 또는 약 1 내지 약 4 ng/㎖의 옥시모르폰의 최대 혈액 농도를 제공한다.

일구체예에서, 제제는 약 10 내지 약 20 ㎎의 옥시모르폰을 포함하며, 제제는 약 0.3 내지 약 3.2 ng/㎖, 또는 약 0.4 내지 약 2.8 ng/㎖의 옥시모르폰의 최대 혈액 농도를 제공한다.

일부 구체예에서, 제제는 약 10 ㎎의 옥시모르폰을 포함하며, 제제는 약 0.3 내지 약 1.8 ng/㎖, 또는 약 0.5 내지 약 1.5 ng/㎖의 옥시모르폰의 최대 혈액 농도를 제공한다.

다른 구체예에서, 제제는 약 20 내지 약 40 ㎎의 옥시모르폰을 포함하며, 제제는 약 0.5 내지 약 7 ng/㎖, 또는 약 0.9 내지 약 6 ng/㎖의 옥시모르폰의 최대 혈액 농도를 제공한다.

또 다른 구체예에서, 제제는 약 20 ㎎의 옥시모르폰을 포함하며, 제제는 약 0.5 내지 약 3.2 ng/㎖, 또는 약 0.75 내지 약 2.8 ng/㎖의 옥시모르폰의 최대 혈액 농도를 제공한다.

일구체예에서, 제제는 약 40 내지 약 80 ㎎의 옥시모르폰을 포함하며, 제제는 약 1 내지 약 15 ng/㎖, 또는 약 1.9 내지 약 12 ng/㎖의 옥시모르폰의 최대 혈액 농도를 제공한다.

다른 구체예에서, 제제는 약 40 ㎎의 옥시모르폰을 포함하며, 제제는 약 1 내지 약 7 ng/㎖, 또는 약 1.4 내지 약 5 ng/㎖의 옥시모르폰의 최대 혈액 농도를 제공한다.

또 다른 구체예에서, 제제는 약 80 ㎎의 옥시모르폰을 포함하며, 제제는 약 3.5 내지 약 15 ng/㎖, 또는 약 4 내지 약 13 ng/㎖의 옥시모르폰의 최대 혈액 농도를 제공한다.

일측면에서, 본 발명은 서방형 전달 시스템 및 약 5 내지 약 80 ㎎의 옥시모르폰을 포함하는 서방형 옥시모르폰 제제를 제공하는데, 제제는 환자에게 약 4 내지 약 40% 에탄올 약 200 내지 약 300 ㎖와 함께 단일 용량을 경구 투여 후 12 시간에서 약 0.013 ng/㎖ 이상의 옥시모르폰의 최소 혈액 농도를 제공하고, 제제는 투여 후 약 12 시간 이상 동안 환자에게 진통을 제공한다.

일구체예에서, 제제는 약 5 ㎎의 옥시모르폰을 포함하며, 약 0.07 ng/㎖ 이상의 옥시모르폰의 최소 혈액 농도를 제공한다.

다른 구체예에서, 제제는 약 10 ㎎의 옥시모르폰을 포함하며, 약 0.15 ng/㎖ 이상의 옥시모르폰의 최소 혈액 농도를 제공한다.

또 다른 구체예에서, 제제는 약 20 ㎎의 옥시모르폰을 포함하며, 약 0.3 ng/㎖ 이상의 옥시모르폰의 최소 혈액 농도를 제공한다.

일구체예에서, 제제는 약 40 ㎎의 옥시모르폰을 포함하며, 약 0.6 ng/㎖ 이상의 옥시모르폰의 최소 혈액 농도를 제공한다.

또 다른 구체예에서, 제제는 약 80 ㎎의 옥시모르폰을 포함하며, 약 1.2 ng/㎖ 이상의 옥시모르폰의 최소 혈액 농도를 제공한다.

일부 구체예에서, 제제는 고상 제형, 예컨대 정제, 캡슐, 과립 또는 분말이다.

일측면에서, 본 발명은 서방형 전달 시스템 및 약 5 내지 약 80 ㎎의 옥시모르폰을 포함하는 서방형 옥시모르폰 제제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 통증의 경감 방법을 제공하는데, 환자에게 약 4 내지 약 40% 에탄올 약 200 내지 약 300 ㎖와 함께 단일 용량을 경구 투여 후, 제제는 투여 약 12 시간 후 혈중 옥시모르폰 농도의 2차 피크를 제공하고, 제제는 투여 후 약 12 시간 이상 동안 환자에게 진통을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 서방형 전달 시스템 및 약 5 내지 약 80 ㎎의 옥시모르폰을 포함하는 서방형 옥시모르폰 제제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 통증의 경감 방법을 제공하는데, 환자에게 단일 용량을 경구 투여 후, 제제는 에탄올 없이 섭취시와 비교하여 약 40% 이하의 에탄올 약 200 내지 300 ㎖ 섭취시 약 5 배 미만으로 높은 옥시모르폰의 최대 혈액 농도를 제공하고, 제제는 투여 후 약 12 시간 이상 동안 환자에게 진통을 제공한다.

일구체예에서, 옥시모르폰의 최대 혈액 농도는 에탄올 없이 섭취시와 비교하여 약 40% 이하의 에탄올 약 200 내지 300 ㎖ 섭취시보다 약 2.5 배 미만으로 높다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 서방형 전달 시스템 및 약 5 내지 약 80 ㎎의 옥시모르폰을 포함하는 서방형 옥시모르폰 제제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 통증의 경감 방법을 제공하는데, 환자에게 단일 용량을 경구 투여 후, 제제는 약 40% 에탄올 약 200 내지 300 ㎖와 함께 섭취시 옥시모르폰의 최대 혈액 농도 대 에탄올 없는 고지방식 후 섭취시 옥시모르폰의 최대 혈액 농도의 비가 약 0.5 내지 약 2이며, 제제는 투여 후 약 12 시간 이상 동안 환자에게 진통을 제공한다.

일측면에서, 본 발명은 서방형 전달 시스템 및 약 5 내지 약 80 ㎎의 옥시모르폰을 포함하는 서방형 옥시모르폰 제제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 통증의 경감 방법을 제공하는데, 환자에게 약 4 내지 약 40% 에탄올 약 200 내지 약 300 ㎖와 함께 단일 용량을 경구 투여 후, 제제는 약 0.1 내지 약 15 ng/㎖의 옥시모르폰의 최대 혈액 농도를 제공하며, 제제는 투여 후 약 12 시간 이상 동안 환자에게 진통을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 서방형 전달 시스템 및 약 5 내지 약 80 ㎎의 옥시모르폰을 포함하는 서방형 옥시모르폰 제제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 통증의 경감 방법을 제공하며, 제제를 환자에게 약 4 내지 약 40% 에탄올 약 200 내지 약 300 ㎖와 함께 단일 용량을 경구 투여 후 약 12 시간에서 약 0.013 ng/㎖ 이상의 옥시모르폰의 최소 혈액 농도를 제공하며, 제제는 투여 후 약 12 시간 이상 동안 환자에게 진통을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 제제는 약 80 ㎎의 옥시모르폰을 포함하며, 약 1.2 ng/㎖ 이상의 옥시모르폰의 최소 혈액 농도를 제공한다. 본 명세서에 기재된 서방형 제제를 요법에 사용할 수 있다. 또한, 본 명세서에 기재된 서방형 제제는 병태의 치료를 위한 약제의 제조에 사용할 수 있다. 일구체예에서, 본 명세서에 기재된 서방형 제제를 통증 경감을 위한 약제의 제조에 사용할 수 있다.

본 발명의 이들 및 다른 측면 및 구체예를 본 명세서에서 상세히 설명한다.

발명의 상세한 설명

1. 정의

달리 명시하지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 바의 접속사 "또는"은 "및/또는"을 포함하는 의미로 사용되지만, "어느 하나/또는"을 배제하는 의미로 사용되는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용된 바의 용어 "강건한"은 실질적으로 변경되거나, 손상되거나 또는 실패한 용해 프로필을 가질 가능성을 적게 하는 서방형 제제의 특성을 지칭한다. 서방형 제제의 실패의 예로는 용량 덤핑이 있다. "강건한" 및 "러그한"은 동의어를 의미한다.

본 명세서에서 사용된 바의 용어 "미세"는 53 미크론 미만의 직경을 갖거나, 또는 대안적으로 #270 메쉬 체를 통과할 수 있는 입자를 갖는 중합체의 입자 크기를 지칭한다.

본 명세서에서 사용된 바의 용어 "용량 덤핑"은 서방형 제제로부터 혈류로 약물 또는 활성 성분이 신속히 방출되는 것을 지칭한다. 이러한 신속 방출은 일반적으로 제제로부터의 약물의 서방보다 빠르다. 용량 덤핑은 또한 약물의 의도된 서방의 최대 농도보다 높은 혈장 내 약물의 최대 농도를 갖는 방출을 지칭한다. 용량 덤핑은 일부 경우 치명적인 결과를 초래할 수 있는 위험한 과량 복용을 일으킬 수 있다.

본 명세서에서 사용된 바의 용어 "서방"은, 치료에 유리한 약물의 혈중 농도 (그러나 독성 농도 이하)를 장기간에 걸쳐 유지하도록 약물이 조절된 속도로 제제로부터 방출되는 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 바의 용어 "서방", "장기 방출(extended release)" 및 "조절 방출(controlled release)"은 동의어를 의미한다. 즉, 동일한 의미를 갖는다.

본 명세서에서 사용된 바의 용어 "속방"은 약물이 단기간에, 예컨대 제제 투여 후 약 4 시간 이내에 제제로부터 방출됨을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 바의 용어 "AUC"는 농도-시간 곡선 아래 면적을 지칭한다.

본 명세서에서 사용된 바의 용어 "C_max"는 최대 관찰 농도를 지칭한다.

본 명세서에서 사용된 바의 용어 "RSD"는 상대 표준 편차를 지칭한다.

본 명세서에서 사용된 바의 용어 "CI"는 신뢰 구간을 지칭한다.

본 명세서에서 사용된 바의 용어 "고지방식"은, 식사의 총 칼로리 함량의 약 50%가 지방에서 유도된 식사를 지칭한다. 고지방식의 예는 버터로 프라이한 계란 2개, 베이컨 스트립 2개, 버터 바른 토스트 2 조각, 해쉬 브라운 포테이토 4 온스 및 전유 8 온스이다.

본 명세서에서 사용된 바의 용어 "액체"는 예컨대 위장 유체, 수용액(예컨대 시험관내 용해 시험에 사용되는 것들) 및 점액(예컨대 입, 코, 폐, 식도 등의 점액)을 포함한다.

본 명세서에서 사용된 바의 용어 "에탄올 내성"은 0.1N HCl 및 40% 에탄올 용액 중에서 USP Procedure Drug Release USP 23에 의한 용해 프로필 측정에서 1 시간 이내에 활성 성분(예컨대 약물)의 50% 미만을 방출하는 것을 지칭한다.

본 명세서에서 사용된 바의 용어 "약물"은 증상의 경감, 병태의 치료 또는 예방에 사용되는 임의의 약학적으로 활성인 화학적 또는 생물학적 화합물 및 이의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.

본 명세서에 기재된 강건한 서방형 제제에 적절한 약물은 알프라졸람(XANAX XR®), 탄산리튬(LITHOBID®), 디발프로엑스 나트륨(DEPAKOTE®), 암페타민 당산염 및 d,l-암페타민 아스파르트산염 일수화물의 덱스트로 이성체를 갖는 덱스트로암페타민 및 암페타민의 중성 설페이트 염(ADDERALL XR®), 트라마돌 염산염(TRAMADOL ER®) 및 오피오이드, 예컨대 모르핀(AVINZA® 및 KADIAN®) 및 옥시코돈(OXYCONTIN®)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

본 명세서에서 사용된 바의 용어 "오피오이드"는 이의 입체 이성체, 이의 대사 산물, 이의 염, 이의 에테르, 이의 에스테르 및/또는 이의 유도체(예컨대 이의 약학적으로 허용 가능한 염)를 포함한다. 오피오이드는 mu-길항 물질 및/또는 mu-작용 물질/길항 물질 혼합물일 수 있다. 예시적인 오피오이드는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 벤지트라마이드, 부프레노르핀, 부토파놀, 클로니타젠, 코데인, 시클라조신, 데소모르핀, 덱스트로모라마이드, 데조신, 디암프로마이드, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디메녹사돌, 디메페프타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타진, 펜타닐, 헤로인, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레발로르판, 레보파놀, 레보펜아실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 날부핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 노르모르핀, 노르피파논, 아편, 옥시코돈, 옥시모르폰, 6-히드록시옥시모르폰, 파파베레텀, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라마이드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 수펜타닐, 트라마돌, 틸리딘, 이의 입체 이성체, 이의 대사 산물, 이의 염, 이의 에테르, 이의 에스테르 및/또는 이의 유도체를 포함한다. 일부 구체예에서, 오피오이드는 모르핀, 코데인, 히드로모르폰, 히드로코돈, 옥시코돈, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 옥시모르폰, 6-히드록시옥시모르폰(6-α-히드록시옥시모르폰 및/또는 6-β-히드록시옥시모르폰 포함) 또는 트라마돌을 포함한다.

본 명세서에서 사용된 바의 용어 "옥시모르폰"은 옥시모르폰, 이의 대사 산물 및 이의 유도체를 포함한다. 옥시모르폰의 대사 산물은 예컨대 6-히드록시옥시모르폰(예컨대 6-α-히드록시옥시모르폰 및/또는 6-β-히드록시옥시모르폰)을 포함한다.

본 명세서에서 사용된 바의 용어 "병태"는 약물로의 치료를 필요로 하는 임의의 질병 또는 증상의 집합을 포함한다. 예시적인 병태는 공황 장애(광장 공포증 동반 또는 비동반), 양극성 장애(조울병), 양극성 장애와 관련된 급성 조병성 또는 혼재성 에피소드, 간질, 편두통, 주의력 결핍 과다 활동 장애(ADHD), 우울증 및 통증을 포함한다.

통증은 경증(minor) 내지 중등(moderate), 또는 중등 내지 중증(severe)일 수 있다. 통증은 급성 또는 만성일 수 있다. 통증은 또한 지속성일 수 있으며, 장기간 동안 계속적인 24 시간 해소(relief)를 필요로 할 수 있다. 통증은 예컨대 암, 자가면역병, 감염, 수술 외상 또는 사고 외상과 관련될 수 있다. 환자는 동물, 포유 동물 또는 인간일 수 있다.

약물은 당업계에 공지된 임의의 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 예시적인 약학적으로 허용 가능한 염은 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 말레산, 말산, 아스코르브산, 시트르산, 타르타르산, 팜산, 라우르산, 스테아르산, 팔미트산, 올레산, 미리스트산, 라우릴 황산, 나프탈린설폰산(napthalinesulfonic acid), 리놀레산, 리노렌산 등의 염을 포함한다.

약물의 강건한 서방형 제제는 장기간 동안, 예컨대 약 8 내지 약 24 시간 동안, 또는 약 12 내지 약 24 시간의 기간 동안 증상의 경감, 병태의 치료 또는 예방에 충분한 양으로 투여한다. 본 명세서에 기재된 강건한 서방형 경구 고상 제형은 1 일 4 회, 1 일 3 회, 1 일 2 회 또는 1 일 단 1 회 투여할 수 있다.

오피오이드의 서방형 제제는 장기간 동안, 예컨대 약 8 내지 약 24 시간 동안, 또는 약 12 내지 약 24 시간의 기간 동안 통증의 경감에 충분한 양으로 투여한다. 본 명세서에 기재된 오피오이드 서방형 경구 고상 제형은 1 일 4 회, 1 일 3 회, 1 일 2 회 또는 1 일 단 1 회 투여할 수 있다.

약물의 치료 유효량은 병태의 증상을 제거 또는 경감(예컨대 오피오이드 서방형 제제의 투여 전에 나타난 통증에 비해 통증을 감소시킴)하기에 충분한 양이다.

약물은 조성물에 약 0.5 내지 1000 ㎎의 양으로, 약 1 내지 약 800 ㎎의 양으로, 약 1 내지 약 200 ㎎의 양으로, 또는 약 1 내지 약 100 ㎎의 양으로 존재할 수 있다.

2. 서방형 제제의 강건함에 대한 입자 크기 효과

친수성 검, 예컨대 크산탄 검의 입자 크기가 서방형 제제, 및 서방형 제제를 포함하는 고상 제형의 용해 특성에 영향을 미쳐 이의 강건함에 영향을 미침이 예상 밖으로 발견되었다. 이러한 설계에 의한 품질 원리(quality-by-design principle)를 발견하고 이것이 약물(예컨대 오피오이드)의 장기 방출 제제의 용해 프로필에 어떻게 적용되는지를 이해하는 것은 이제까지 알려져 있지 않다.

특히, 친수성 검의 입자 크기는 에탄올/에틸셀룰로오스 과립화 제제의 강건함에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다. 예컨대 친수성 검으로서 크산탄 검을 포함하는 에탄올/에틸셀룰로오스 과립화 제제는, 일부의 직경이 53 미크론보다 작은 입자가 약 30% 이상일 경우 강건하다. 상이한 친수성 검에 대해, 이 일부는 예컨대 약 20 내지 80%, 약 40 내지 60% 또는 약 50%로 더 적거나 더 클 수 있다. 또한, 친수성 검 입자를 상이한 메쉬 필터를 통해 스크리닝할 경우, 강건한 서방형 제제를 제조하는 데에 필요한 친수성 검의 크기 분포는 상이할 수 있다. 본 명세서에 기재된 서방형 제제의 강건함은 입자 크기 분포 및 친수성 검의 선택의 조합으로 인한 것 같다. 일반적으로, 친수성 검이 더 거칠수록, 더 큰 일부의 소입자가 강건한 제제에 필요하다. 유사하게, 친수성 검이 더 미세할수록, 더 작은 일부의 소입자가 강건한 제제에 필요하다. 일부 경우, 제제를 강건하게 하는 양보다 더 많은 %의 친수성 검을 포함하는 제제가 요망될 수 있다. 친수성 검이 크산탄 검일 경우, 제제는 53 미크론보다 작은 크산탄 검 입자를 30% 초과하여, 예컨대 약 40%, 약 50% 또는 약 60% 포함할 수 있다.

임의의 이론에 구속시키려는 것은 아니지만, 특정 친수성 검(예컨대 크산탄 검)의 친수 특성은 서방형 제제 및 고상 제형의 초기 수화로 인한 것인데, 일구체예에서 이들은 약물, 1 이상의 이종 다당류 검 및 1 이상의 동종 다당류 검을 포함하고, 다른 구체예에서 약물, 1 이상의 이종 다당류 검 및 일가 양이온, 다가 양이온 및 염에서 선택되는 1 이상의 가교 화합물을 포함한다.

친수성 검, 예컨대 크산탄 검을 포함하는 서방형 제제 및 고상 제형의 무결성은 또한 크산탄 검 입자를 포함하는 제제의 과립화에 사용되는 방법에 민감한 것으로 밝혀졌다.

선택된 과립화 방법이 알콜, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 또는 다른 비수성 용매와 같은 비수성 용매를 사용하는 과립화인 경우, 크산탄 검의 입자 크기는 과립화된 서방형 제제 및 고상 제형의 수화 및 무결성에 실질적인 효과가 있을 것이다.

냉수 중 크산탄 검의 신속한 수화는 본 명세서에 기재된 비수과립화(non-water granulated) 서방형 제제 및 완성된 고상 제형의 무결성으로 인한 것이다. 크산탄 검의 수화 속도는 크산탄 검의 입자 크기에 따라 달라지는 것으로 밝혀졌다. 직경이 작은 크산탄 검 입자는 예컨대 직경이 큰 크산탄 검 입자보다 빨리 수화될 것이다. 따라서, 평균 및/또는 중간 직경이 작은 크산탄 검 입자를 포함하는 비수과립화 서방형 제제 및 고상 제형은, 평균 및/또는 중간 직경이 큰 크산탄 검 입자를 포함하는 과립화 서방형 제제 및 고상 제형보다 더 빨리 수화되고 더 강건할 것이다.

일부 구체예에서, 비수성 용매를 사용하는 과립화는 환경 유체에 노출시 제제의 수화를 늦추는 데에 효과적인 양으로 1 이상의 소수성 물질(예컨대 알킬셀룰로오스, 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 공중합체, 왁스, 쉘락, 제인, 수소화 식물성유 및 상기한 것 중 임의의 것의 혼합물)을 분산시키는 것을 포함한다.

예컨대, 선택한 과립화 방법이 에탄올 및 에틸셀룰로오스를 사용하는 과립화인 경우, 크산탄 검 입자의 크기는 과립화된 서방형 제제 및 고상 제형의 수화 특성 및 무결성에 영향을 미친다.

선택된 과립화 방법이 물 또는 임의의 다른 수용액을 사용하는 습윤 과립화인 경우, 물을 사용하여 수용액으로부터 수화를 수행할 수 있으며, 크산탄 검의 입자 크기는 고상 제형의 수화에 대해 더 적거나, 무시할 만 하거나 또는 심지어 존재하지 않는 효과를 가져올 수 있다. 불량한 냉수 용해도를 기초로 하여, 로커스트 빈 검과 같은 특정 동종 다당류 검은 서방형 제제 및 고상 제형의 초기 수화에 영향을 미칠 것으로 예상되지 않는다. 따라서, 이들 동종 다당류 검의 평균 및/또는 중간 입자 크기는 서방형 제제 및 고상 제형의 수화 특성 및 무결성에 영향을 미치지 않는다.

입자 크기는 당업계에서 이용되는 임의의 적절한 방법을 이용하여 측정할 수 있다. 아마도, 입자 크기를 측정하는 가장 흔한 방법은 체를 통한 입자 스크리닝을 포함한다. 다른 예시적인 방법은 광학적 방법, 예컨대 레이저 회절 측정, 광 현미경법, 표면적 측정(예컨대 수은 다공도 측정법, 질소 가스 흡착, 크립톤 가스 흡착)을 포함한다. 다른 물리학적 측정을 또한 입자 크기 계산에 이용할 수 있다.

고상 제형, 예컨대 정제, 캡슐, 과립 및 분말의 강건함 및 무결성은 용해 프로필 측정과 같은 몇 가지 기술을 이용하여 측정할 수 있다. 예시적인 용해 프로필 측정은 USP I형, II형, III형 또는 IV형 용해 장치를 이용하는 약물 방출 측정을 포함한다.

3. 서방형 제제의 강건함에 대한 에탄올 효과

본 명세서에 기재된 서방형 제제는 에탄올의 존재 하에 이의 서방 용해 특성을 유지함이 발견되었다.

임의의 이론에 구속시키려는 것은 아니지만, 가교제(예컨대 로커스트 빈 검)에 의해 가교된 친수성 화합물(예컨대 크산탄 검)의 물리화학적 특성은, 이들이 함께 에탄올에 불용성이거나 또는 실질적으로 불용성인 검 또는 검 유사 매트릭스를 형성하도록 하는 특성이다. 제제의 이러한 용해 특성은 서방형 전달 시스템의 친수 성질에 원인이 있을 수 있는데, 상기 서방형 전달 시스템은 일구체예에서 1 이상의 친수성 검 및 1 이상의 동종 다당류 검을 포함하고, 다른 구체예에서 1 이상의 친수성 검, 및 1 이상의 일가 양이온, 다가 양이온 및/또는 염을 포함한다. 소량의 소수화제(예컨대 에틸셀룰로오스와 같은 소수성 중합체)는 에탄올 중 제제의 용해 특성을 실질적으로 변경시키지 않는데, 이는 아마 서방형 전달 시스템이 이의 친수 특성을 유지하기 때문이다. 약물의 특성은 매트릭스의 검 또는 검 유사 특성에 영향을 미치지 않아서 본 명세서에 기재된 제제가 광범위한 약물에 적절하고 및/또는 적용 가능하게 하는 것 같다.

다음과 같은 몇 가지 인자가 에탄올의 존재 하의 제제로부터의 약물의 방출에 영향을 미치는 것으로 여겨진다: 에탄올 중 약물의 용해도, 제제를 포함하는 물질(예컨대, 친수성 화합물은 소수성 화합물보다 에탄올에 더욱 내성이 있음), 및 제제의 제형(예컨대 정제는 캡슐보다 에탄올에 더욱 내성이 있음).

에탄올의 존재 하의 제제로부터의 약물의 방출에 영향을 미치는 것으로 여겨지는 추가의 인자는 제형의 압축도(예컨대 더 단단한 정제는 더 부드러운 정제보다 에탄올에 더욱 내성이 있음), 정제 조성물[예컨대 일체식(monolithic) 정제 조성물은 젤라틴 캡슐에 밀봉된 다중 미립자 입자 단위 제형보다 에탄올에 덜 내성이 있음], 및 에탄올 중 용해에 내성이 있는 겔 유사 코팅의 존재(예컨대 특정 셀룰로오스)이다.

따라서, 본 명세서에 기재된 서방형 제제는 제제로부터의 약물의 방출에 대한 임의의 원하지 않은 에탄올의 효과를 방지하거나 또는 실질적으로 감소시키는 데에 사용할 수 있다. 예시적인 원하지 않는 효과는 용량 덤핑 및 서방 용해 프로필 변경을 포함한다.

서방 프로필의 변경은 예컨대 에탄올 함유 음료와 함께 또는 이것 없이 약물을 투여한 후 변경된 혈중 혈장 농도 시간 곡선과 같은 약물의 생체 이용률 프로필에서 나타날 수 있다. 측정된 통상적인 변수는 높은 최대 약물 농도(C_max), 약물의 안전성 위험을 증가시킬 수 있는 증가, 치료 기간 말기에서의 약물 농도(C_min), 약물의 효능을 감소시킬 수 있는 감소이다. 본 명세서에 기재된 서방형 제제는 0% 알콜과 비교시 40% 알콜과 함께 복용시 약 1.7 배의 C_max 평균 증가를 나타낸다. 이는 허용 가능한 것으로 고려되는데, 약물을 (표준 고지방식과 함께) 섭취한 개인 대 금식한(fasted) 개인의 C_max 비가 약 0.7에서 약 3.5로 변경될 수 있기 때문이다(평균 C_max 비는 약 1.5임). 따라서, 40% 에탄올과 함께 약물을 복용하는 것은 고지방식 후 약물을 복용하는 것과 유사한 효과가 있다. 20% 또는 4% 에탄올과 함께 약물을 복용하는 것은 각각 약 1.2 및 약 1.1의 평균 C_max 비로 나타난 바와 같이 고지방식보다 C_max에 대한 효과가 적다.

예시적인 시나리오에서, 에탄올에 의해 서방 프로필이 변경된 제제는 예컨대 투여 직후(예컨대 0 내지 6 시간 이내) 다량의 약물을 방출하여 의도했던 것보다 더 높은 C_max가 나올 수 있다. 약물이 독성이 있을 경우, 의도했던 것보다 더 높은 C_max는 사망을 비롯하여 환자에게 유해한 부작용을 초래할 수 있다. 이러한 신속한 방출의 결과, 후속 방출에 더 적은 약물이 필요하게 되어 치료 기간 말기(즉 후속 용량의 투여 직전)에 의도했던 것보다 더 낮은 C_min이 나온다. 의도했던 것보다 더 낮은 C_min은 약물 효능 감소, 또는 심지어 환자의 병태 재발을 초래할 수 있는 약물 무효력을 가져올 수 있다.

의도했던 것보다 더 높은 최대 약물 농도 C_max는 예컨대 의도했던 C_max보다 4 배 더 높은 농도일 수 있다. 의도했던 것보다 더 낮은 C_min은 예컨대 의도했던 C_min의 1/3 미만의 농도일 수 있다.

2005년 10월 26일의 Pharmaceutical Sciences Advisory Committee Meeting에서, FDA 직원은 공지된 약물의 승인전 생체내 연구의 결과를 제시하였다. 40% 알콜을 함유하는 음료와 함께 약물을 복용하면 C_max가 5 배 증가하고, 20% 알콜을 함유하는 음료와 함께 동일 약물을 복용하면 C_max가 2 배가 됨을 연구는 증명하였다. 5% 알콜을 함유하는 음료와 함께 약물을 복용하면 평균 효과가 적지만, 1 이상의 개체는 C_max가 2 배가 되었다.

따라서, 본 명세서에 기재된 서방형 제제는 고농도에서 잠재적으로 유해한 효과를 갖는 약물의 안전성을 증가시키고, 오피오이드와 같은 쾌감 효과를 생성시키는 약물의 남용을 감소시키는 데에 사용할 수 있다. 본 명세서에 기재된 제제는 또한 (예컨대 치료에 유리한 수준보다 낮은) 감소된 수준의 약물이 환자의 건강에 역효과를 미칠 수 있는 상황에서 환자에 대한 유해를 감소시키거나 또는 방지하는 데에 사용할 수 있다. 본 명세서에 기재된 제제는 종종 좁은 치료 지수 약물로서 지칭되는 좁은 치료 범위 약물의 제제에 유용할 수 있다.

본 명세서에 기재된 제제를 알콜 음료와 함께 섭취하거나, 또는 알콜 음료를 마시기 전 또는 후에 환자가 섭취하는 경우, 제제는 실질적으로 이의 서방 특성을 유지할 것이고, 생성되는 친수성 겔 매트릭스로부터 약물을 천천히 방출할 것이다.

본 명세서에 기재된 제제는 에탄올의 존재 하에 용량 덤핑을 일으키지 않기 때문에, 이는 남용 잠재 약물 및 알콜 및/또는 약물 남용자에게 처방된 약물과 같이 에탄올과 함께 복용될 위험이 있는 약물의 제제, 또는 과량 복용시 유해하거나 또는 치명적인 부작용을 초래하는 약물의 제제에 사용할 수 있다. 이러한 약물의 예는 오피오이드를 포함한다.

또한, 공황 장애(광장 공포증 동반 또는 비동반), 양극성 장애(조울병), 양극성 장애와 관련된 급성 조병성 또는 혼재성 에피소드, 간질, 편두통, 주의력 결핍 과다 활동 장애(ADHD), 우울증 및/또는 통증과 같은 병태를 치료받고 있는 환자는 일반 개체에 비해 알콜을 마실 가능성이 더 클 수 있다. 이는 술취한 상태에서 쾌감 효과를 경험하거나 및/또는 통증과 같은 이들의 병태의 증상을 제거 또는 경감하려는 환자의 요망의 결과일 수 있다.

본 명세서에 기재된 제제로부터의 약물의 방출이 느리기 때문에, 환자(예컨대 약물 중독자)는 경구 흡입/섭취 또는 알콜 음료와 함께 하는 경구 섭취에 의해 통상적인 제제(예컨대 오피오이드 제제)를 남용함으로써 즉시 이용 가능할 수 있는 쾌감을 경험할 수 없을 수 있다. 따라서, 본 명세서에 기재된 약물 제제는 환자가 남용할 수 없거나, 또는 환자의 남용 가능성이 상당히 감소될 수 있다(예컨대 통상적인 오피오이드 제제와 비교시).

예컨대, 본 명세서에 기재된 서방형 제제는 고상 제형을 분말로 분쇄하고, 95% 에탄올에 붓고, 생성된 용액을 물과 함께 음료 강도 에탄올로 희석시키고, 커피 또는 다른 종이 필터를 통한 여과에 의해 미용해 물질을 제거함으로써 제제로부터 약물이 추출되지 않게 한다. 독한 술의 에탄올 함량은 통상적으로 40 내지 45% 범위이다. 이 추출 방법은 제제로부터 추출된 약물을 주사함으로써, 오피오이드와 같은 서방형 제제로부터 약물을 남용하길 원하는 약물 중독자가 이용할 것으로 생각된다.

추가로, 약물이 장기간에 걸쳐 서방형 제제로부터 천천히 방출되기 때문에, 다수의 서방형 제제는 비교적 다량의 약물을 함유한다. 다량의 약물을 함유하는 서방형 제제는 일반적으로 소량의 약물을 함유하는 속방형 제제에 비해 실패시 환자에게 더욱 유해할 수 있다. 따라서, 본 명세서에 기재된 약물 제제는 치료에 유리한 수준보다 높은 수준에서 유해하고 및/또는 치명적일 수 있는 약물의 안전성을 증가시킬 수 있다.

4. 서방형 전달 시스템

서방형 전달 시스템은 1 이상의 친수성 화합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 친수성 화합물은 검, 예컨대 이종 다당류 검이며, 액체에 노출시 일정 속도로 약물을 방출하는 겔 매트릭스를 형성한다.

겔 매트릭스로부터의 약물의 방출 속도는 겔 매트릭스의 성분과 위장관 내 수상 사이의 약물 분배 계수에 따라 달라진다. 본 명세서에 기재된 조성물에서, 약물 대 친수성 화합물의 중량 비는 일반적으로 약 1:0.5 내지 약 1:25 범위, 또는 약 1:0.5 내지 약 1:20 범위이다. 서방형 전달 시스템은 일반적으로 친수성 화합물을 약 20 내지 약 80 중량%의 양으로, 약 20 내지 약 60 중량%의 양으로, 약 40 내지 약 60 중량%의 양으로, 또는 약 50 중량%의 양으로 포함한다.

친수성 화합물은 당업계에 공지된 임의의 것일 수 있다. 예시적인 친수성 화합물은 검, 셀룰로오스 에테르, 아크릴 수지, 폴리비닐 피롤리돈, 단백질 유도 화합물 및 이의 혼합물을 포함한다. 예시적인 검은 이종 다당류 검 및 동종 다당류 검, 예컨대 크산탄, 트래거캔스, 펙틴, 아카시아, 카라야, 알기네이트, 한천, 구아(guar), 히드록시프로필 구아, 캐러기난, 로커스트 빈 검 및 겔란 검을 포함한다. 예시적인 셀룰로오스 에테르는 히드록시알킬 셀룰로오스 및 카르복시알킬 셀룰로오스, 예컨대 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸-셀룰로오스, 카르복시 메틸셀룰로오스 및 이의 혼합물을 포함한다. 예시적인 아크릴 수지는 아크릴산, 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트의 중합체 및 공중합체를 포함한다. 일부 구체예에서, 친수성 화합물은 검, 예컨대 이종 다당류 검, 예컨대 크산탄 검 또는 이의 유도체이다. 크산탄 검의 유도체는 예컨대 디아실화 크산탄 검, 크산탄 검의 카르복시메틸 에스테르 및 크산탄 검의 프로필렌 글리콜 에스테르를 포함한다.

다른 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 1 이상의 가교제를 더 포함한다. 가교제는 친수성 화합물을 가교시켜 액체의 존재 하에 겔 매트릭스를 형성할 수 있는 화합물일 수 있다. 서방형 전달 시스템은 일반적으로 가교제를 약 0.5 내지 약 80 중량%의 양으로, 약 2 내지 약 54 중량%의 양으로, 약 20 내지 약 30 중량%의 양으로, 또는 약 25 중량%의 양으로 포함한다.

예시적인 가교제는 동종 다당류를 포함한다. 예시적인 동종 다당류는 갈락토만난 검, 예컨대 구아 검, 히드록시프로필 구아 검 및 로커스트 빈 검을 포함한다. 일부 구체예에서, 가교제는 로커스트 빈 검, 구아 검 또는 이의 유도체이다. 다른 구체예에서, 가교제는 알긴산 유도체 또는 히드로콜로이드이다.

서방형 전달 시스템이 1 이상의 친수성 화합물 및 1 이상의 가교제를 포함하는 경우, 친수성 화합물 대 가교제의 비는 일반적으로 약 1:9 내지 약 9:1, 또는 약 1:3 내지 약 3:1이다.

일부 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 1 이상의 양이온성 가교 화합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 양이온성 가교 화합물을 가교제 대신에 또는 가교제에 더해 사용할 수 있다. 양이온성 가교 화합물은 친수성 화합물을 가교시켜 액체의 존재 하에 겔 매트릭스를 형성하기에 충분한 양으로 사용할 수 있다. 양이온성 가교 화합물은 서방형 전달 시스템에 약 0.5 내지 약 30 중량%, 또는 약 5 내지 약 20 중량%의 양으로 존재한다.

예시적인 양이온성 가교 화합물은 일가 금속 양이온, 다가 금속 양이온, 및 알칼리 금속 및/또는 알칼리 토금속 황산염, 염화물, 보레이트, 브로마이드, 시트레이트, 아세테이트, 락테이트 및 이의 혼합물을 비롯한 무기 염을 포함한다. 예컨대 양이온성 가교 화합물은 황산칼슘, 염화나트륨, 황산칼륨, 탄산나트륨, 염화리튬, 인산삼칼륨, 붕산나트륨, 브롬화칼륨, 플루오르화칼륨, 중탄산나트륨, 염화칼슘, 염화마그네슘, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 락트산칼슘, 황산마그네슘, 플루오르화나트륨 또는 이의 혼합물 중 1 이상일 수 있다.

서방형 전달 시스템이 1 이상의 친수성 화합물 및 1 이상의 양이온성 가교 화합물을 포함하는 경우, 친수성 화합물 대 양이온성 가교 화합물의 비는 일반적으로 약 1:9 내지 약 9:1, 또는 약 1:3 내지 약 3:1이다.

액체에 노출시 겔 매트릭스를 형성하는 화합물(예컨대 1 이상의 친수성 화합물 및 1 이상의 가교제; 또는 1 이상의 친수성 화합물 및 1 이상의 양이온성 가교 화합물)의 2가지 특성은 화합물/제제의 빠른 수화, 및 겔 강도가 높은 겔 매트릭스이다. 겔 매트릭스의 방출을 늦추는 데에 필요한 이들 2가지 특성은 화합물의 특정 조합(예컨대 1 이상의 친수성 화합물 및 1 이상의 가교제; 또는 1 이상의 친수성 화합물 및 1 이상의 양이온성 가교 화합물)에 의해 최대화된다. 예컨대 친수성 화합물(예컨대 크산탄 검)은 빠른 수화를 제공하는 물 위킹(water-wicking) 특성이 우수하다. 이에 의해 친수성 화합물과 친수성 화합물의 강성 나선형 구조체를 가교시킬 수 있는 재료(예컨대 가교제 및/또는 양이온성 가교 화합물)의 조합은 상승 작용하여 겔 매트릭스의 예상했던 것보다 더 높은 점도(즉, 높은 겔 강도)를 제공한다.

일부 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 당업계에 공지된 1 이상의 약학적 희석제를 더 포함한다. 예시적인 약학적 희석제는 단당류, 이당류, 다가 알콜 및 이의 혼합물, 예컨대 전분, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 미정질 셀룰로오스, 소르비톨, 크실리톨, 프룩토오스 및 이의 혼합물을 포함한다. 다른 구체예에서, 약학적 희석제는 수용성, 예컨대 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스 또는 이의 혼합물이다. 약학적 희석제 대 친수성 화합물의 비는 일반적으로 약 1:8 내지 약 8:1, 또는 약 1:3 내지 약 3:1이다. 서방형 전달 시스템은 일반적으로 1 이상의 약학적 희석제를 약 20 내지 약 80 중량%, 예컨대 약 35 중량%의 양으로 포함한다. 다른 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 1 이상의 약학적 희석제를 약 40 내지 약 80 중량%의 양으로 포함한다.

일부 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 1 이상의 소수성 중합체를 더 포함한다. 소수성 중합체는 친수성 화합물을 분쇄하지 않고 친수성 화합물의 수화를 늦추는 데에 충분한 양으로 사용할 수 있다. 예컨대 소수성 중합체는 서방형 전달 시스템에 약 0.5 내지 약 20 중량%의 양으로, 약 2 내지 약 10 중량%의 양으로, 약 3 내지 약 7 중량%의 양으로, 또는 약 5 중량%의 양으로 존재할 수 있다.

예시적인 소수성 중합체는 알킬 셀룰로오스(예컨대 C_1-6 알킬 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스), 다른 소수성 셀룰로오스 물질 또는 화합물(예컨대 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트), 폴리비닐 아세테이트 중합체(예컨대 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트), 아크릴산 및/또는 메타크릴산 에스테르부터 유도된 중합체 또는 공중합체, 제인, 왁스, 쉘락, 수소화 식물성유 및 이의 혼합물을 포함한다. 소수성 중합체는 예컨대 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 또는 프로필 셀룰로오스일 수 있다.

본 명세서에 기재된 조성물을 1 이상의 습윤제(예컨대 폴리에톡시화 피마자유, 폴리에톡시화 수소화 피마자유, 피마자유로부터의 폴리에톡시화 지방산, 수소화 피마자유로부터의 폴리에톡시화 지방산), 1 이상의 윤활제(예컨대 스테아르산마그네슘), 1 이상의 완충제, 1 이상의 착색제 및/또는 다른 통상적인 성분과 추가로 혼합할 수 있다.

일부 구체예에서, 약물을 포함하는 강건한 서방형 제제는 고상 제형, 예컨대 경구 투여 가능한 고상 제형, 예컨대 정제, 복수의 과립을 포함하는 캡슐, 설하 정제, 분말 또는 과립이다. 일부 구체예에서, 경구 투여 가능한 고상 제형은 정제이다. 정제는 임의로 장용 코팅 또는 소수성 코팅을 포함한다.

5. 옥시모르폰을 포함하는 강건한 서방형 제제

일구체예에서, 본 명세서에 기재된 강건한 서방형 제제는 옥시모르폰 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 진통 유효량을 포함한다.

옥시모르폰의 투여는 종종 4 시간마다의 투여 빈도를 필요로 하는 옥시모르폰의 경구 속방형 제제의 매우 낮은 생체 이용률에 의해 방해 받는다. 본 명세서에 기재된 강건한 서방형 제제의 생체 이용률은 충분히 높아서, 강건한 서방형 제제를 1 일 단 1 회 또는 2 회 투여로 통증을 앓고 있는 환자의 치료에 사용할 수 있다.

옥시모르폰의 강건한 서방형 제제는 장기간 동안, 예컨대 8 내지 약 24 시간의 기간 동안, 또는 약 12 내지 약 24 시간의 기간 동안 통증을 경감하기에 충분한 양으로 투여한다.

본 명세서에 기재된 옥시모르폰 서방 경구 고상 제형은 1 일 4 회, 1 일 3 회, 1 일 2 회 또는 1 일 1 회 투여할 수 있다.

특정 구체예에서, 옥시모르폰을 포함하는 강건한 서방형 제제를 경구 섭취하고 이 제제를 위장 유체와 접촉시키면, 강건한 서방형 제제는 팽윤 및 겔화되어 옥시모르폰이 방출되는 친수성 겔 매트릭스를 형성한다. 겔 매트릭스의 팽윤은 제제의 벌크 밀도의 감소를 초래하고, 겔 매트릭스를 위 내용물 위에 뜨게 하는 데에 필요한 부력을 제공하여 옥시모르폰을 천천히 전달한다. 그 크기가 원래 제제의 크기에 따라 달라지는 친수성 매트릭스는 상당히 팽윤되어 유문 개구부 가까이에서 폐색될 수 있다. 옥시모르폰이 제제 전체에(그리고 결과적으로 겔 매트릭스 전체에) 분산되기 때문에, 일정량의 옥시모르폰이 친수성 겔 매트릭스 외부의 분산 또는 침식에 의해 생체내에서 단위 시간당 방출된다. 겔 매트릭스가 위 내에 부유한 상태로 있으면서 실질적으로 모든 옥시모르폰이 방출될 때까지 공정이 계속된다.

특정 구체예에서, 제제의 성분 중 특정의 것, 예컨대 친수성 화합물(예컨대 크산탄 검)의 화학은, 성분들이 옥시모르폰의 용해도에 실질적으로 민감하지 않은 자기 완충제로 여겨지며, 위장관의 길이에 따라 pH가 변화하는 그런 화학이다. 또한, 성분들의 화학은 특정한 공지된 점막 점착(muco-adhesive) 물질, 예컨대 폴리카르보필과 유사한 것으로 여겨진다. 점막 점착 특성은 볼 전달 시스템에 바람직하다. 따라서, 강건한 서방형 제제는 위장관 내에서 무친과 약하게 상호 작용하여, 옥시모르폰의 일정한 전달 속도가 달성되는 다른 모드를 제공할 수 있다.

일구체예에서, USP Procedure Drug Release USP 23(본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용함)에 의해 측정시, 본 명세서에 기재된 강건한 서방형 제제는 1 시간 후 약 15 내지 약 50 중량%의 옥시모르폰, 4 시간 후 약 45 내지 약 80 중량%의 옥시모르폰, 및 10 시간 후 약 80 중량% 이상의 옥시모르폰의 시험관내 용해 속도를 나타낸다. 본 명세서에 기재된 강건한 서방형 제제의 시험관내 및 생체내 방출 특성은, 상이한 가소제를 사용하고 1 이상의 상이한 수불용성 및/또는 수용성 화합물의 혼합물을 사용하여 변경시킬 수 있는데, 코팅에 방출 변경 화합물을 제공하고 및/또는 코팅을 통해 통로를 제공하는 것 등에 의해 서방 필름의 두께를 변경시킨다.

일부 구체예는 약 1 내지 약 200 ㎎의 옥시모르폰 염산염, 또는 약 5 내지 약 80 ㎎의 옥시모르폰 염산염; 및 약 80 내지 약 200 ㎎의 서방형 전달 시스템, 또는 약 120 내지 약 200 ㎎의 서방형 전달 시스템, 또는 약 160 ㎎의 서방형 전달 시스템을 포함하는 강건한 서방형 고상 제형을 제공하는데, 서방형 전달 시스템은 약 8.3 내지 약 41.7%의 로커스트 빈 검, 또는 약 25%의 로커스트 빈 검; 약 8.3 내지 약 41.7%의, 직경이 약 53 미크론 미만인 입자를 약 30% 이상 갖는 크산탄 검, 또는 약 25%의, 입자의 약 30% 이상의 직경이 약 53 미크론보다 작은 크산탄 검; 약 20 내지 약 55%의 덱스트로오스, 또는 약 35%의 덱스트로오스; 약 5 내지 약 20%의 황산칼슘 이수화물, 또는 약 10%의 황산칼슘 이수화물; 및 약 2 내지 10%의 에틸 셀룰로오스 또는 약 5%의 에틸 셀룰로오스를 포함한다.

다른 구체예는 약 1 내지 약 200 ㎎의 옥시모르폰 염산염, 또는 약 5 내지 약 80 ㎎의 옥시모르폰 염산염; 및 약 80 내지 약 200 ㎎의 서방형 전달 시스템, 또는 약 120 내지 약 200 ㎎의 서방형 전달 시스템, 또는 약 160 ㎎의 서방형 전달 시스템을 포함하는 강건한 서방형 고상 제형을 제공하는데, 서방형 전달 시스템은 약 8.3 내지 약 41.7%의 로커스트 빈 검, 또는 약 25%의 로커스트 빈 검; 약 8.3 내지 약 41.7%의 크산탄 검(크산탄 검 입자의 약 30% 이상은 #270 메쉬 체를 통과할 수 있음), 또는 약 25%의 크산탄 검(이의 입자의 30% 이상은 #270 메쉬 체를 통과할 수 있음); 약 20 내지 약 55%의 덱스트로오스, 또는 약 35%의 덱스트로오스; 약 5 내지 약 20%의 황산칼슘 이수화물, 또는 약 10%의 황산칼슘 이수화물; 및 약 2 내지 약 10%의 에틸 셀룰로오스, 또는 약 5%의 에틸 셀룰로오스를 포함한다.

일부 구체예는 약 1 내지 약 200 ㎎의 옥시모르폰 염산염, 또는 약 5 내지 약 80 ㎎의 옥시모르폰 염산염; 및 약 200 내지 약 420 ㎎의 서방형 전달 시스템, 또는 약 300 내지 약 420 ㎎의 서방형 전달 시스템, 또는 약 360 ㎎의 서방형 전달 시스템을 포함하는 강건한 서방형 고상 제형을 제공하는데, 서방형 전달 시스템은 약 8.3 내지 약 41.7%의 로커스트 빈 검, 또는 약 25%의 로커스트 빈 검; 약 8.3 내지 약 41.7%의, 직경이 약 53 미크론 미만인 입자를 약 30% 이상 갖는 크산탄 검, 또는 약 25%의, 입자의 30% 이상의 직경이 약 53 미크론보다 작은 크산탄 검; 약 20 내지 약 55%의 덱스트로오스, 또는 약 35%의 덱스트로오스; 약 5 내지 약 20%의 황산칼슘 이수화물, 또는 약 10%의 황산칼슘 이수화물; 및 약 2 내지 10%의 에틸 셀룰로오스, 또는 약 5%의 에틸 셀룰로오스를 포함한다.

다른 구체예는 약 1 내지 약 200 ㎎의 옥시모르폰 염산염, 또는 약 5 내지 약 80 ㎎의 옥시모르폰 염산염; 및 약 200 내지 약 420 ㎎의 서방형 전달 시스템, 또는 약 300 내지 약 420 ㎎의 서방형 전달 시스템, 또는 약 360 ㎎의 서방형 전달 시스템을 포함하는 강건한 서방형 고상 제형을 제공하는데, 서방형 전달 시스템은 약 8.3 내지 약 41.7%의 로커스트 빈 검, 또는 약 25%의 로커스트 빈 검; 약 8.3 내지 약 41.7%의 크산탄 검(크산탄 검 입자의 약 30% 이상은 #270 메쉬 체를 통과할 수 있음), 또는 약 25%의 크산탄 검(이의 입자의 30% 이상은 #270 메쉬 체를 통과할 수 있음); 약 20 내지 약 55%의 덱스트로오스, 또는 약 35%의 덱스트로오스; 약 5 내지 약 20%의 황산칼슘 이수화물, 또는 약 10%의 황산칼슘 이수화물; 및 약 2 내지 10%의 에틸 셀룰로오스, 또는 약 5%의 에틸 셀룰로오스를 포함한다.

환자에게 경구 투여시, 본 명세서에 기재된 강건한 서방형 제제는 하기 생체내 특성을 나타낸다: (a) 옥시모르폰의 최대 혈장 수준이 투여 후 약 2 내지 약 6 시간 이내에 일어나고; (b) 옥시모르폰 진통 효과의 지속 기간은 약 8 내지 약 24 시간이며; (c) 상대적인 옥시모르폰 생체 이용률은 옥시모르폰의 경구 투여 수용액에 비해 약 0.5 내지 약 1.5이다.

본 명세서에 기재된 옥시모르폰 조성물은 본 명세서에 기재된 방법으로 단독 활성 약학적 화합물로서 투여할 수 있지만, 이는 통증에 대해 치료 효과적인 것으로 공지된 1 이상의 화합물과 함께 사용할 수도 있다.

일구체예에서, 본 명세서에 기재된 강건한 서방형 옥시모르폰 제제 중 1 이상으로 충전된 1 이상의 용기를 포함하는 약학적 키트가 제공된다. 상기 키트는 통증에 대해 치료 효과적이라고 당업계에 공지된 다른 약학적 화합물 및 사용을 위한 지시서를 더 포함할 수 있다.

6. 강건한 서방형 제제의 제조

본 명세서에 기재된 강건한 서방형 제제는 습윤 과립화 방법에 의해 제조할 수 있다. 본 명세서에 기재된 고상 제형은 제제의 직접 압축에 의해 또는 제제의 습윤 과립화에 의해 제조할 수 있다.

일부 구체예에서, 서방형 제제는 습윤 과립화 기술에 의해 제조한다. 습윤 과립화 기술, 성분(예컨대 친수성 화합물, 예컨대 크산탄 검, 가교제, 약학적 희석제, 양이온성 가교 화합물, 소수성 중합체 등)을 함께 혼합한 후, 1 이상의 액체(예컨대 물, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 알콜)로 습윤화시켜 습윤화 덩어리를 제조하고, 이어서 이를 건조시킨다. 그 다음, 건조된 덩어리를 통상적인 장비를 이용하여 서방형 전달 시스템의 과립으로 분쇄한다. 그 후, 서방형 전달 시스템을 소정량 약물 및 임의로 1 이상의 습윤제, 1 이상의 윤활제, 1 이상의 완충제, 1 이상의 착색제 또는 다른 통상적인 성분과 혼합하여 과립화 조성물을 제조한다. 서방형 전달 시스템 및 약물을 예컨대 고전단 믹서로 블렌딩할 수 있다. 약물은 서방형 전달 시스템에 미세하게 그리고 균일하게 분산될 수 있다. 정제의 균일한 배취를 제조하기에 충분한 양의 과립화 조성물을 보통 압축 압력에서, 즉 약 2,000 내지 16,000 psi에서 통상적인 생산 규모의 타정기에서 정제시킨다. 혼합물은 이어서 액체에 노출시 수화되기 어려운 지점까지 압축해서는 안 된다. 서방형 전달 시스템을 제조하기 위한 예시적인 방법이 미국 특허 제4,994,276호, 제5,128,143호, 제5,135,757호, 제5,455,046호, 제5,512,297호 및 제5,554,387호에 개시되어 있으며, 이들의 개시 내용은 본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용한다.

서방형 전달 시스템이 비수용액, 예컨대 에탄올/에틸셀로오스 현탁액인 경우, 친수성 화합물(예컨대 크산탄 검)의 입자 크기가 제제 및 고상 제형의 강건함 및 무결성에 영향을 미침이 예상 밖으로 발견되었다.

특히, 일부의 친수성 화합물(예컨대 크산탄 검)의 소입자(예컨대 직경 53 미크론 미만)는 비수용성 용매를 사용한 습윤 과립화에 의해 제조된 서방형 제제 및 고상 제형의 강건함 및 무결성에 영향을 미친다. 예컨대, 제제의 제조에 사용되는 크산탄 검이 특정 일부 미만의(예컨대 약 30%) 크산탄 검 소입자를 함유하는 경우, 서방형 제제는 실패인 것으로 밝혀졌다. 제제의 제조에 사용되는 크산탄 검 소입자의 일부가 특정 임계치를 충족하거나 또는 이를 초과하는 경우, 제제는 강건하며 실패하지 않은 것으로 밝혀졌다. 예컨대, 직경이 53 미크론보다 작은 크산탄 검 입자 중 약 30%의 임계 일부가 충족되거나 또는 이를 초과하는 경우, 제제 및 고상 제형의 강건함 및 무결성에는 변화가 관찰되지 않는다(하기 표 4 참조).

크산탄 검 입자 크기 및 임계 일부의 다른 조합을 또한 본 명세서에 기재된 강건한 서방형 제제의 제조에 사용할 수 있음이 당업자에게는 명백하다. 예컨대 임계 일부가 약 30% 미만, 예컨대 약 5 내지 25%, 또는 약 10 내지 20%일 경우, 직경이 45, 38, 32, 25 또는 20 미크론보다 작은 크산탄 검 입자를 포함하는 제제는 강건할 수 있다. 임계 일부가 약 30% 초과, 예컨대 약 30 내지 100%, 또는 약 50 내지 90%일 경우, 직경이 63, 75, 90, 106, 125 또는 150 미크론보다 작은 크산탄 검 입자를 포함하는 제제는 강건할 수 있다. 비수용액으로 과립화된 서방형 제제 및 고상 제형의 강건함 및 무결성은 친수성 화합물(예컨대 크산탄 검)의 입자 크기 분포를 조절함으로써 개선시킬 수 있다. 친수성 화합물의 입자 크기 분포의 조절은 예컨대 특정 크기(예컨대 직경 53 미크론)보다 작은 입자가 통과하게 하는 체(예컨대 #270 메쉬 체)를 통해 친수성 화합물(예컨대 크산탄 검) 입자를 스크리닝함으로써 달성할 수 있다. 그 다음, 소정 크기를 갖는 소정 일부의 입자를 갖는 이의 배취, 로트(lot) 및 조합을 강건한 서방형 제제의 제조를 위해 다른 성분과 함께 사용할 수 있다.

대안적으로, 친수성 화합물(예컨대 크산탄 검)은 소정의 입자 분포를 가지도록 제조할 수 있는데, 이러한 경우 스크리닝 또는 다른 가공이 필요하지 않다. 또한, 소정 입자 크기 분포(예컨대 평균 입자 크기, 중간 입자 크기, 최소 입자 크기, 최대 입자 크기 또는 이의 조합)를 갖는 친수성 화합물을 외부 공급원, 예컨대 상업적 제조자 또는 판매자로부터 받을 수 있다.

서방형 전달 시스템을 물 또는 임의의 다른 수용액을 사용하여 습윤 과립화하는 경우, 친수성 화합물(예컨대 크산탄 검)의 입자 크기는 서방형 제제 및 고상 제형의 강건함 및 무결성에 영향을 미치지 않는 것으로 보인다(하기 표 5 참조).

정제화 전 약학적 제제의 평균 입자 크기는 약 50 내지 약 400 미크론, 또는 약 185 내지 약 265 미크론이다. 약학적 제제의 평균 밀도는 약 0.3 내지 약 0.8 g/㎖, 또는 약 0.5 내지 약 0.7 g/㎖이다. 약학적 제제로부터 형성된 정제는 일반적으로 경도가 약 6 내지 약 8 kg이다.

고상 제형의 제조에서 정제화 단계를 직접 압축 대신에 습윤 과립화를 이용하여 수행하는 경우, 친수성 화합물(예컨대 크산탄 검)의 입자 크기는 고상 제형의 강건함 및 용해 특성에 영향을 미치지 않는다.

일부 구체예에서, 내부 코어 상의 서방 코팅은 1 이상의 약물을 포함한다. 예컨대 약물을 포함하는 내부 코어를 액체에 노출시 일정 속도로 약물을 방출하는 서방 필름으로 코팅할 수 있다.

일구체예에서, 서방 코팅은 1 이상의 수불용성 화합물을 포함한다. 수불용성 화합물은 소수성 중합체일 수 있다. 소수성 중합체는 서방형 전달 시스템에 사용되는 소수성 중합체와 동일 또는 상이할 수 있다. 예시적인 소수성 중합체는 알킬 셀룰로오스(예컨대 C_1-6 알킬 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스), 다른 소수성 셀룰로오스 물질 또는 화합물(예컨대 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트), 폴리비닐 아세테이트 중합체(예컨대 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트), 아크릴산 및/또는 메타크릴산 에스테르로부터 유도된 중합체 또는 공중합체, 제인, 왁스(단독 또는 지방 알콜과의 혼합물), 쉘락, 수소화 식물성유 및 이의 혼합물을 포함한다. 소수성 중합체는 예컨대 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 또는 프로필 셀룰로오스일 수 있다. 강건한 서방형 제제는 중량 증가가 약 1 내지 약 20 중량%가 되도록 수불용성 화합물로 코팅할 수 있다.

서방 코팅은 트리에틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 또는 이의 혼합물과 같은 1 이상의 가소제를 더 포함할 수 있다.

서방 코팅은 또한 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 이의 혼합물과 같은 1 이상의 수용성 화합물을 함유할 수 있다. 서방 코팅은 1 이상의 수용성 화합물을 약 1 내지 약 6 중량%의 양으로, 예컨대 약 3 중량%의 양으로 포함할 수 있다.

약물 코어 상에 수불용성 화합물의 수성 분산액을 분무함으로써 서방 코팅을 약물 코어에 도포할 수 있다. 약물 코어는 예컨대 약물 및 1 이상의 결합제의 혼합 분말을 건식 또는 습윤 과립화함으로써; 불활성 비드(bead)를 약물 및 1 이상의 결합제로 코팅함으로써; 또는 약물 및 1 이상의 스퍼로나이징제(spheronizing agent)의 혼합 분말을 스퍼로나이징함으로써 제조된 과립화 조성물일 수 있다. 예시적인 결합제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함한다. 예시적인 스퍼로나이징제는 미정질 셀룰로오스를 포함한다. 내부 코어는 과립을 압축하거나 또는 약물 포함 분말을 압축하여 제조된 정제일 수 있다.

다른 구체예에서, 본 명세서에 기재된 바의, 1 이상의 약물 및 서방형 전달 시스템을 포함하는 조성물을 본 명세서에 기재된 바의 서방 코팅으로 코팅한다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에 기재된 바의, 1 이상의 약물 및 서방형 전달 시스템을 포함하는 조성물을 본 명세서에 기재된 바의 소수성 중합체로 코팅한다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에 기재된 바의, 1 이상의 약물 및 서방형 전달 시스템을 포함하는 조성물을 장용 코팅, 예컨대 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 메타크릴산 공중합체, 쉘락, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리에이트 또는 이의 혼합물로 코팅한다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에 기재된 바의, 1 이상의 약물 및 서방형 전달 시스템을 포함하는 조성물을 본 명세서에 기재된 바의 소수성 중합체로 코팅하고, 본 명세서에 기재된 바의 장용 코팅으로 더 코팅한다. 본 명세서에 기재된 구체예 중 임의의 것에서, 본 명세서에 기재된 바의, 약물 및 서방형 전달 시스템을 포함하는 조성물은 서방 필름 위에 또는 아래에, 소수성 코팅 위에 또는 아래에, 및/또는 장용 코팅 위에 또는 아래에 도포할 수 있는 친수성 코팅으로 임의로 코팅할 수 있다. 예시적인 친수성 코팅은 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함한다.

본 발명을 임의의 이론에 의해 구속시키려는 것은 아니지만, 약물 서방형 제제를 경구 섭취하고 제제를 위장 유체와 접촉시킬 때, 서방형 제제는 팽윤 및 겔화되어 약물이 방출되는 친수성 겔 매트릭스를 형성시킨다. 겔 매트릭스의 팽윤은 제제의 벌크 밀도의 감소를 초래하고, 겔 매트릭스를 위 내용물 위에 뜨게 하는 데에 필요한 부력을 제공하여 약물을 천천히 전달한다. 그 크기가 원래 제제의 크기에 따라 달라지는 친수성 매트릭스는 상당히 팽윤되어 유문 개구부 가까이에서 폐색될 수 있다. 약물이 제제 전체에(그리고 결과적으로 겔 매트릭스 전체에) 분산되기 때문에, 일정량의 약물이 친수성 겔 매트릭스 외부의 분산 또는 침식에 의해 생체내에서 단위 시간당 방출될 수 있다. 이 현상을 0차 방출 프로필 또는 0차 속도론이라고 지칭한다. 겔 매트릭스가 위 내에 부유한 상태로 있으면서 실질적으로 모든 약물이 방출될 때까지 공정이 계속된다.

본 발명을 임의의 이론에 구속시키려는 것은 아니지만, 제제의 성분 중 특정의 것, 예컨대 친수성 화합물(예컨대 크산탄 검)의 화학은, 성분들이 약물의 용해도에 실질적으로 민감하지 않은 자기 완충제로 여겨지며, 위장관의 길이에 따라 pH가 변화하는 그런 화학이다. 또한, 성분들의 화학은 특정한 공지된 점막 점착 물질, 예컨대 폴리카르보필과 유사한 것으로 여겨진다. 점막 점착 특성은 볼 전달 시스템에 바람직하다. 따라서, 강건한 서방형 제제는 위장관 내에서 무친과 잠재적으로 약하게 상호 작용하여, 약물의 일정한 전달 속도가 달성되는 다른 모드를 제공할 수 있다.

상기 논의한 2가지 현상(친수성 겔 매트릭스 및 점막 점착 특성)은 본 명세서에 기재된 강건한 서방형 제제가 무친 및 위장관 유체와 상호 작용할 수 있으며 약물의 일정한 속도로 전달하는 가능한 기전이다.

7. 강건한 서방형 제제의 유용성

본 명세서에 기재된 강건한 서방형 제제 및 고상 제형은 제제 실패의 경우 환자에게 위험을 가져오는 약물의 제제에 유용하다. 본 명세서에 기재된 제제 및 제제를 포함하는 고상 제형은 제제 실패의 경우 환자에게 위험을 가져오는 약물의 제공(예컨대 처방, 투여)에 유용하다. 이러한 약물의 예는 예컨대 오피오이드, 예컨대 옥시모르폰을 포함한다.

본 명세서에 기재된 강건한 서방형 제제 및 고상 제형은 약물로 치료를 받는 동안 에탄올을 마실 수 있는 환자에게 약물(예컨대 옥시모르폰과 같은 오피오이드)의 강건한 서방형 제제의 치료 유효량을 처방 및/또는 투여함으로써 병태(예컨대 통증)를 치료하는 데에 유용하다. 치료 유효량은 병태의 제거 또는 병태의 경감(즉, 강건한 서방형 제제의 투여 전에 존재했던 증상에 비한 증상의 감소)에 충분한 양이다.

본 명세서에 기재된 제제 및 고상 제형은 본 명세서에 기재된 방법으로 단독 활성 약학적 조성물로서 투여할 수 있지만, 이는 또한 병태에 대해 치료 효과적인 것으로 공지된 1 이상의 화합물 및/또는 조성물과 함께 사용할 수 있다.

본 명세서에 기재된 약물 제제 중 1 이상을 포함하는 약학적 키트가 제공된다. 약학적 키트는 예컨대 본 명세서에 기재된 강건한 서방형 제제 및/또는 고상 제형 중 1 이상으로 충전된 1 이상의 용기를 포함할 수 있다. 키트는 병태에 대해 치료 효과적인 것으로 당업계에 공지된 다른 약학적 화합물, 및 사용을 위한 지시서를 더 포함할 수 있다.

하기 실시예는 단지 예시를 목적으로 하는 것으로서, 청구 범위를 한정하려는 것은 아니다.

일부 실험은 오피오이드, 예컨대 옥시모르폰 및 옥시코돈과 용량, 용해도 및 다른 물리화학적 특성이 유사한 알부테롤 설페이트를 사용하여 수행하였다.

실시예 1

에탄올/에틸셀룰로오스 과립화를 이용하는 TIMERx-N® 서방형 전달 시스템의 제조

본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용하는 미국 특허 제4,994,276호, 제5,128,143호 및 제5,554,387호에 개시된 것과 관련된 절차에 따라 TIMERx-N® 서방형 전달 시스템의 로트를 제조하였다.

일련의 메쉬 체를 이용하여 크산탄 검의 로트(오스트리아 퍼호벤 소재 정분즐라우어 또는 미국 일리노이스주 시카고 소재 씨피 켈코 제품)에 대해 입자 크기 시험을 하였다. 이들 체는 직경이 53 미크론보다 작은 입자(미세 입자)를 통과하게 하는 #270 메쉬 체를 포함하였다. 체를 통과하는 크산탄 검 입자의 중량 분획(즉, 미세 크산탄 검의 분획)을 측정하였다. 그 다음, 공지된 미세 크산탄 검 입자의 분획을 갖는 배취를 제조하였다. 고속 믹서/과립화기에서 3 분 동안 소정량의 크산탄 검, 로커스트 빈 검, 황산칼슘 및 덱스트로오스를 건식 블렌딩하여 TIMERx-N®을 제조하였다. 에틸 셀룰로오스를 에틸 알콜에 용해시켜 소수성 중합체(에틸셀룰로오스)의 슬러리를 제조하였다. 슬러리를 건식 블렌딩된 혼합물에 첨가하고, 이어서 초퍼(chopper)/임펠러를 작동시키면서 재료를 4 분 동안 과립화하였다. 그 다음, 유동층 건조기에서 LOD(건조시 손실)가 9 중량% 미만이 되도록(예컨대 통상적인 LOD는 ∼3 내지 5%임) 과립을 건조시켰다. 그 다음 1.0 ㎜(0.040") 스크린을 이용하여 과립을 분쇄하였다. 서방형 부형제의 성분을 하기 표 1에 기재한다.

TIMERx-N® 조성물
성분	%
1. 크산탄 검2. 로커스트 빈 검3. 황산칼슘4. 덱스트로오스5. 에틸 셀룰로오스6. 에틸 알콜	252510355∼20^*
* 가공 중에 제거됨

실시예 2

수과립화를 이용하는 TIMERx - M50A ® 서방형 전달 시스템의 제조

본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용하는 미국 특허 제5,399,358호에 개시된 것과 관련된 절차에 따라 TIMERx-M50A® 서방형 전달 시스템의 로트를 제조하였다.

미세 입자의 분획이 공지된 크산탄 검 배취를 실시예 1에 따라 제조하였다. 고속 믹서/과립화기에서 3 분 동안 소정량의 크산탄 검, 로커스트 빈 검, 황산칼슘 및 만니톨을 건식 블렌딩하여 TIMERx-M50A®을 제조하였다. 초퍼/임펠러를 작동시키면서 물을 건식 블렌딩된 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 추가 3 분 동안 과립화하였다. 그 다음, 유동층 건조기에서 건조시 손실(LOD)이 약 6 중량% 미만이 되도록 과립을 건조시켰다. 통상적인 LOD는 ∼3 내지 5%였다. 그 다음, 0.065" 스크린을 이용하여 과립을 분쇄하였다. 서방형 전달 시스템의 성분을 하기 표 2에 기재한다.

TIMERx-M50A® 조성물
성분	%
크산탄 검로커스트 빈 검만니톨황산칼슘물	20304010∼30-40^*
* 가공 중에 제거됨

실시예 3

다양한 양의 미세 크산탄 검을 포함하는 서방형 제제 및 고상 제형의 제조

알부테롤 셀페이트, ProSolv SMCC® 90(규화 미정질 셀룰로오스, 미국 뉴욕주 패터슨 소재 제이알에스 파르마 엘피 제품) 및 TIMERx-N® 또는 TIMERx-M50A®을 각각 #20 메쉬 체를 통해 스크리닝하여 서방형 제제를 제조하였다. 실시예 1 및 2에 따라 각각 제조된 알부테롤 셀페이트, ProSolv SMCC® 90 및 TIMERx-N® 또는 TIMERx-M50A®을 Patterson-Kelley P/K Blendmaster V-Blender에서 11 분 동안 블렌딩하였다. Pruv™(나트륨 스테아릴 푸마레이트, 미국 뉴욕주 패터슨 소재 제이알에스 파르마 엘피 제품)을 이 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 블렌딩하였다. 블렌딩된 과립을 5/16" 라운드 표준 오목 경사 에지 공구(5/16" round standard concave beveled edge tooling)를 이용하여 정제 프레스 상에서 224.0 ㎎ 및 ∼11 Kp로 압축하였다. 최종 정제 조성물을 하기 표 3에 기재한다.

정제 조성물
성분	%	㎎/정제
알부테롤 설페이트TIMERx-N® 또는 TIMERx-M50A®ProSolv SMCC® 90Pruv™	17.971.48.91.8	40.0160.020.04.0

실시예 4

다양한 양의 미세 크산탄 검을 포함하는 고상 제형의 용해 프로필 측정

TIMERx-N® 및 TIMERx-M50A® 서방형 전달 시스템을 포함하는 알부테롤 셀페이트 정제를 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. 900 ㎖의 5 mM 인산칼륨 완충액(pH 4.5) 중에서 USP Apparatus 2 용해 시험기를 이용하여 정제의 용해 프로필을 평가하였다. 용액을 50 r.p.m.에서 교반하였다. 일련의 약 1.5 ㎖ 샘플을 14 시간 이하의 기간 동안 소정 간격으로 배출시켰다.

Phenomenex® SecurityGuard™ C18(4×3.0 ㎜) 보호 컬럼을 이용한 후 Water Symmetry® C18 컬럼(4.6×25 ㎜)(또는 등가물)을 이용하여 모든 정제의 약물 방출을 RP-HPLC에 의해 모니터링하였다. 모니터링 파장을 226 ㎚로 설정하였다. 이동상은 85:10:5 v/v 비의 완충액:아세토니트릴:메탄올로 구성되었다. 완충액은 1 ℓ의 H₂O 중 1 ㎖의 트리에틸아민 및 1 ㎖의 트리플루오로아세트산으로 구성되었다. 컬럼 온도는 30℃였고, 유속을 1.5 ㎖/분으로 설정하였다. 각각의 시점에서 방출된 약물의 %를 측정하기 위해, 그 시점에서 취한 샘플의 농도를 표준 용액의 농도와 비교하였다. 45 ㎎의 알부테롤 셀페이트를 100 ㎖의 50 mM 인산칼륨 완충액(pH 4.5)에 용해시킨 후 이 용액을 5 ㎖ 취하여 이를 추가의 50 mM 인산칼륨 완충액(pH 4.5)으로 50 ㎖로 희석함으로써 표준 용액을 제조하였다.

입자 크기 분포가 상이한 크산탄 검을 포함하는 알콜/에틸셀룰로오스 과립화 TIMERx-N®로 제조된 정제를 사용한 용해 실험의 결과를 하기 표 4에 나타낸다.

에탄올/에틸셀룰로오스 과립화 TIMERx-N® 중 13.7% 및 27.9%의 미세 크산탄 검을 포함하는 정제는 거의 즉시 약물의 거의 전량을 방출하였다. 이는 원하지 않는 용량 덤핑의 예이다. 31.6% 이상의 미세 크산탄 검을 포함하는 정제는 예상한 서방 방식으로 용해되었다. 상기 표 4의 데이터는, 약 31.6 내지 약 88.8%의 미세 크산탄 검 입자를 함유하는 제제의 용해 프로필에는 실질적인 차이가 없는 것으로 보임을 시사한다.

입자 크기 분포가 상이한 크산탄 검을 포함하는 수과립화 TIMERx-M50A®로 제조된 정제를 사용한 용해 실험의 결과를 하기 표 5에 나타낸다.

크산탄 검을 포함하는 수과립화 TIMERx-M50A® 제제의 직접 압축에 의해 제조된 정제는 크산탄 검 입자 크기에 민감하지 않다. 상기 표 5의 데이터는, 제제 제조 공정에서 크산탄 검을 물로 과립화할 경우, 입자 크기가 180 미크론 미만인 크산탄 검으로 제조된 정제와 75 미크론 미만인 크산탄 검으로 제조된 정제의 용해 프로필 사이에는 실질적인 차이가 없는 것으로 보임을 시사한다.

하기 표 6은 #270(미세) 메쉬 크산탄 검 입자의 상이한 분획을 포함하는 에탄올/에틸셀룰로오스 과립화 서방형 제제의 직접 압축 및 과립화에 의해 제조된 정제의 용해 프로필을 나타낸다.

정제화 단계에서 직접 압축 또는 습윤 과립화를 이용하여 제조된 TIMERx-N® 포함 정제의 용해 프로필의 비교는, 정제를 직접 압축에 의해 제조할 경우, 그러나 습윤 과립화에 의해 제조하지 않을 경우, 정제의 강건함은 크산탄 검 입자 크기에 민감한 것으로 보임을 보여준다. 27.9%의 미세 입자를 포함하는 에탄올/에틸셀룰로오스 과립화 TIMERx-N®을 포함하는 정제는 습윤 과립화를 이용하여 정제화할 경우, 그러나 직접 압축을 이용하여 정제화하지 않을 경우, 소정의 용해 프로필을 가졌다. 미세 크산탄 검의 분획이 약 30%를 초과할 경우, 에탄올/에틸셀룰로오스 과립화 제제의 직접 압축으로 소정의 용해 프로필을 갖는 정제가 제조되었다.

실시예 5

다양한 양의 미세 크산탄 검을 포함하는 고상 제형의 에탄올 내성

알부테롤 셀페이트의 TIMERx-N® 제제의 정제를 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. 각각의 제제의 용해 프로필을 실시예 4에 기재된 바와 같이 측정하였다. 알콜의 존재 하에 40% 에탄올 및 60% 0.1M HCl의 매질을 용해 모델로서 이용하였다. 서방형 제제가 우선 약물 방출을 시작하는 상부 위장관/위 영역의 생물학적 환경을 모방하도록 0.1M HCl을 선택하였다.

상기 설명한 방법에 따라 USP II형 용해 장치를 이용하여 용해 실험을 수행하였다. 입자 크기 분포가 상이한 크산탄 검을 포함하는 알콜/에틸셀룰로오스 과립화 TIMERx-N®로 제조된 정제를 사용한 용해 실험의 결과를 하기 표 7에 나타낸다.

에탄올/에틸셀룰로오스 과립화 TIMERx-N® 중 28%의 미세 크산탄 검을 포함하는 정제는 거의 즉시 약물의 거의 전량을 방출하였다. 이는 원하지 않는 용량 덤핑의 예이다. 35% 이상의 미세 크산탄 검을 포함하는 정제는 예상한 서방 방식으로 용해되었다. 상기 표 7의 데이터는, 약 86%의 미세 크산탄 검 입자를 함유하는 제제가 표준 완충액보다는 40% 에탄올 용액에 약간 더 느리게 용해되긴 하지만, 약 35% 내지 약 86%의 미세 크산탄 검 입자를 함유하는 제제의 용해 프로필에는 실질적인 차이가 없는 것으로 보임을 시사한다.

따라서, 약 30% 이상의 미세 크산탄 검을 함유하는 제제는 강건한 용해 특성을 나타내며, 음료 강도 에탄올의 존재 및 부재 하에 서방 방식으로 용해된다.

실시예 6

강건한 서방형 옥시모르폰 제제 및 고상 제형의 제조

고속 믹서/과립화기에서 수 분 동안 크산탄 검, 로커스트 빈 검, 황산칼슘 이수화물 및 덱스트로오스를 건식 블렌딩하여 조절 방출 전달 시스템을 제조하였다. 에틸 셀룰로오스를 알콜과 혼합하여 슬러리를 제조하였다. 초퍼/임펠러를 작동시키면서 슬러리를 건조 블렌딩된 혼합물에 첨가하고, 수 분 동안 과립화하였다. 그 다음, LOD(건조시 손실)가 약 10 중량% 미만이 되도록 과립을 건조시켰다. 그 다음 스크린을 이용하여 과립을 분쇄하였다. 서방형 전달 시스템의 제조에 사용되는 성분의 상대량을 하기 표 8A에 기재한다.

부형제	제제의 %
로커스트 빈 검, FCC	25.0
크산탄 검, NF	25.0
덱스트로오스, USP	35.0
황산칼슘 이수화물, NF	10.0
에틸셀룰로오스, NF	5.0
알콜, SD3A(무수)	(10)
총	100.0

상기 표 8A에 나타낸 조절 방출 전달 시스템을 이용하여 40 ㎎의 옥시모르폰 염산염을 포함하는 정제를 제조하였다. 정제당 성분의 양을 하기 표 8B에 기재한다.

성분	정제당 양(㎎)
옥시모르폰 HCl, USP(㎎)	40
TIMERx-N® 서방형 전달 시스템	160
규화 미정질 셀룰로오스, N.F.	20
나트륨 스테아릴 푸마레이트, N.F.	2
코팅되지 않은 약물 생성물의 총 이론 중량	222
메틸파라벤	0.08140
오파드라이(Opadry)(착색됨)	8.88
오파드라이(투명)	1.11
최종 약물 생성물의 총 이론 중량(코팅됨)	232.07

실시예 7

분말화된 서방형 옥시모르폰 정제의 추출 내성

40 ㎎의 옥시모르폰을 포함하는 TIMERx-N® 서방형 제제의 정제에 대해 정맥 투여 경로로 남용 가능성을 시험하였다. 인간, 예컨대 제제를 남용하려 하는 약물 중독자는 정제로부터 오피오이드를 추출하여 생성된 용액을 주입하려고 시도할 수 있다.

40 ㎎의 옥시모르폰을 포함하는 TIMERx-N® 서방형 제제의 정제를 실시예 6의 절차에 따라 제조하고, 분말로 분쇄하였다. 물 추출 시험에서, 생성된 분말을 30 ㎖의 물에 분산시키고, 5 초 동안 교반하였다. 95% 에탄올/물 추출 시험에서, 생성된 분말을 15 ㎖의 95% 에탄올에 분산시키고, 5 초 동안 교반한 후, 추가 15 ㎖의 물로 희석하였다. 95% 에탄올 추출 시험에서, 생성된 분말을 30 ㎖의 95% 에탄올에 분산시키고, 5 초 동안 교반하였다. 각각의 시험에서, 생성된 용액을 종이 필터를 통해 여과하기 전에 15 분 동안 놓아 두었다. 여과된 용액으로부터 나온 옥시모르폰 회수물을 Zorbax® XDB-C18 컬럼 및 230 ㎚로 설정된 UV 검출기를 이용하여 40℃에서 HPLC를 이용하여 측정하였다. 각각의 시험으로부터 나온 옥시모르폰의 회수물을 하기 표 9에 나타낸다.

정제	하기 중 추출 후 회수된 용량(%)
정제	물	95% 에탄올/물	95% 에탄올
123	3.33.83.3	14.813.311.3	87.385.382.5
평균	3.5	13.0	85.0

입자의 30% 이상이 #270 메쉬 체를 통과할 수 있는 크산탄 검으로 제조된 TIMERx-N®로 제제화된 40 ㎎의 옥시모르폰을 포함하는 서방형 제제를 분말화하고, 물로 추출하였으며, 15 분 후 약 3 내지 4%의 옥시모르폰이 물로 방출되었다. 정제를 95% 에탄올에 적하한 후, 이를 섭취 가능한 농도로 희석함으로써 남용을 모방하기 위해, 분말화된 정제를 우선 5 초 동안 95% 에탄올에 현탁시킨 후, 물로 희석하여 47.5% 에탄올 용액을 제공하였다. 이 실험에서, 15 분 후 약 11 내지 15%의 옥시모르폰이 물/에탄올 용액에 방출되었다. 이에 따라, 입자의 30% 이상이 #270 메쉬 체를 통과할 수 있는 크산탄 검으로 제조된 TIMERx-N®로 제제화된, 분말화된 40 ㎎의 옥시모르폰 정제는 1 이상의 가능한 남용 시나리오에서 추출에 내성이 있었다.

실시예 8

음료 강도 에탄올의 존재 하의 서방형 옥시모르폰 정제의 용해 프로필

서방형 40 ㎎ 옥시모르폰 정제를 실시예 6에 기재된 대로 제조하였다. 4%, 20% 및 40% 에탄올 농도에서 500 ㎖의 0.1N HCl 및 에탄올/0.1N HCl 용액 중에서 12 개 정제의 세트에 대해 용해 시험을 수행하였다. 상기 기재된 바와 같이 HPLC에 의해 옥시모르폰 방출을 측정하였다.

정제는 모든 매질 중에서 용해 시험을 거쳐도 무손상 상태로 남아 있었다. 방출된 옥시모르폰의 평균 농도를 하기 표 10A에 나타낸다. 0.1N HCl 매질에 대한 에탄올 용해 매질에 대한 유사성 인자(f₂)를 표준 방법을 이용하여 계산하였는데, 이 결과는 약물 방출 속도가 용해 매질 중 에탄올의 양과 역 상관 관계에 있음을 시사한다. 용해 매질의 에탄올 함량 증가는 약물 방출 속도를 적당히 감소시켰다.

용해 시험의 결과를 하기 표 10A에 정리한다.

40% 이하의 에탄올의 존재는 서방형 40 ㎎ 옥시모르폰 정제의 용해 프로필에 유의적으로 영향을 미치지 않았다. 4% 에탄올의 존재는 에탄올 부재 하의 이의 용해 프로필에 비해 40 ㎎ 서방형 옥시모르폰 정제의 용해 프로필에 비유의적인 효과가 있었다. 옥시모르폰 방출은 용해 매질 중 에탄올의 양과 역 상관 관계에 있었다. 용해 매질 중 20% 및 40% 에탄올의 존재는 옥시모르폰의 방출을 늦췄는데, 옥시모르폰은 여전히 조절된 방식으로 방출되었다. 0% 및 40% 사이의 에탄올 농도에서 용량 덤핑은 관찰되지 않았다. 따라서, 본 명세서에 기재된 서방형 제제를 포함하는 정제는 적어도 40% 이하의 에탄올의 존재 하에 조절된 방식으로 옥시모르폰을 방출하였다.

	0.1N HCl 및 에탄올 용액 중 40 ㎎ 옥시모르폰 서방형 제제의 용해 프로필에 대한 유사성 인자(f₂)
매질	4% 에탄올	20% 에탄올	40% 에탄올
0.1N HCl에 비한 수치	97	60	45

0.1N HCl 매질(0% 에탄올)에 비한 에탄올 함유 매질에 대한 유사성 인자는 4%, 20% 및 40% 에탄올 용액에 대해 각각 97, 60 및 45였다. 따라서, 옥시모르폰 정제는 에탄올의 음료 강도 농도에 내성이 있고, 적어도 40% 이하의 에탄올의 존재 하에 용량 덤핑을 일으키지 않았다.

실시예 9

서방형 옥시모르폰 정제로부터 나온 옥시모르폰의 생체 이용률에 대한 에탄올의 효과

240 ㎖의 40%, 20%, 4% 및 0%(물) 에탄올과 공동 투여시 옥시모르폰 40 ㎎ 서방정의 약동학을 평가하기 위한 연구에 건강한 지원자를 이용하였다.

연구 설계는 28 개 개체에서 랜덤화, 오픈 라벨, 단일 용량, 4 주기 크로스오버로 실시하였다. 옥시모르폰의 오피오이드 효과를 차단하기 위해, 날트렉손 HCl(50 ㎎)을 각각의 옥시모르폰 투여 약 12 및 2 시간 전에 투여하고, 투여 12 시간 후에 재차 투여하였다. 투여 전 적어도 8 시간 동안 개체들을 밤새 금식시켰다. 투여 1 시간 전부터 투여 후 1 시간까지를 제외하고는 물을 무제한으로 제공하였다. 표준 식사를 투여 4 시간 및 10 시간 후 제공하였다.

옥시모르폰 40 ㎎ 서방정을 240 ㎖의 A) 40% 에탄올, B) 20% 에탄올, C) 4% 에탄올 또는 D) 0% 에탄올과 함께 4번의 각각의 경우에 대해 투여하였다. 연속 혈액 샘플을 투여 0 내지 48 시간 후에 얻었다. 혈장 샘플에 대해 옥시모르폰을 어세이하였다. 옥시모르폰에 대한 약동학 변수를 데이터 평가를 위한 비구분 방법을 이용하여 정의하였다. 자연 대수 변형 C_max, AUC₀ _-t 및 AUC₀ _- _inf에 대한 점 추정값 및 90% 신뢰 구간(CI)을 최소 제곱법(LSMean)을 이용하여 계산하였다. 개체가 투여 간격(0 내지 12 시간) 동안 구토한 임의의 치료는 1차 약동학 분석에서 제외시켰다.

30 개 개체를 연구에 등록하였다. 25 개 개체가 연구를 완료하였고, 이는 이들 개체가 모든 4 가지 치료를 받았음을 의미한다. 투여 간격(0 내지 12 시간) 내에 구토한 개체는 치료를 약동학적 분석으로부터 제외해야 했다. 치료 A(40% 에탄올)에 대해 0 내지 12 시간 사이에 구토한 개체가 10 개 있었고, 치료 B(20% 에탄올)에 대해 0 내지 12 시간 사이에 구토한 개체가 5 개 있었다. 치료 C(4% 에탄올) 또는 D(0% 에탄올)에 대해 구토한 개체는 없었다. 개체가 구토한 경우 치료로부터 개체 데이터를 제외한 각각의 치료에 대한 평균 혈장 농도-시간 데이터를 하기 표 11에 나타낸다.

약동학적 변수의 통계 분석을 하기 표 12에 제시한다.

개체가 0 내지 12 시간 사이에 구토하지 않고 연구를 완료한 이들 치료에 대한 기하학적 평균 비(GMR) 및 90% CI를 하기 표 13에 나타낸다.

표 11의 평균 혈장 농도-시간 데이터는, 40% 및 20% 에탄올 치료로 0% 에탄올 치료에 비해 처음 4 내지 6 시간 동안 더 높은 혈장 농도가 생성됨을 보여준다. 4% 에탄올 치료 평균 혈장 농도는 0% 에탄올 치료에 대한 것과 유사하였다. 모든 데이터는 투여 16 내지 48 시간 후와 유사하였다. 2차 피크가 4% 및 0% 에탄올 치료에 대해 5 시간에서, 그리고 모든 4 개 치료에 대해 12 시간에서 관찰되었다. 40% 에탄올 치료 평균 혈장 농도는 0.5 내지 6 시간에서 0%, 4% 또는 20%보다 높았지만, 그 다음 농도는 감소하였고 8 내지 12 시간에서 다른 3 개의 치료보다 더 낮았다. C_max는 에탄올 치료와 직접 관련되는 것으로 보인 유일한 약동학적 변수였다(표 12). 상기 표 13에 나타낸 비로부터, C_max의 증가가 0% 에탄올 치료에 비해 40% 에탄올, 20% 에탄올 및 4% 에탄올 치료에 대해 각각 70%, 31% 및 7%임을 알 수 있다. AUC_0-t 및 AUC_0-inf에서의 변화는 0% 에탄올에 비해 에탄올 치료에 대해 1 내지 13% 범위였다(표 13). C_max 외에, 다양한 치료 사이에서 약동학적 변수에 대한 유의적인 차이는 관찰되지 않았다.

구토 여부와 관계 없이 모든 개체의 분석을 하기 표 14 및 표 15에 제시하였다. 구토를 제외하지 않은 각각의 치료에 대한 평균 혈장 농도-시간 데이터를 하기 표 14에 나타낸다.

개체가 구토한 치료(n=25)를 제외하지 않은 평균 혈장 농도-시간 프로필(표 14)은 5 시간에서 2차 피크를 갖는 40% 에탄올 치료를 보여주었는데, 이는 15 개 개체만을 나타낸 표 11에서는 명백하지 않았다. 20% 에탄올 치료(n=25)는 20 개 개체를 나타낸 표 11과 유사한 것으로 보였다. 4% 및 0% 에탄올 치료는 표 11에서와 같이 개체의 동일한 샘플을 나타냈다. 표 12에서 이미 지적한 바와 같이, C_max는 단지 에탄올 치료(표 15)와 직접 관련된 것으로 보이는 약동학적 변수였다.

표 16에 나타낸 GMR 데이터는, 0% 에탄올 치료에 비해 C_max 증가가 40% 에탄올, 20% 에탄올 및 4% 에탄올 치료 각각에 대해 62%, 15% 및 8%임을 보여준다. AUC₀ _-t 및 AUC_0-inf에서의 변화는 0% 에탄올에 비해 에탄올 치료에 대해 -10 내지 7% 범위였다. 40% 및 20% C_max, AUC₀ _-t 및 AUC₀ _- _inf 증가는 구토한 개체를 포함시킨 때보다 낮았다.

실시예 10

40 ㎎ 서방형 옥 시모르폰 정제 및 4×10 ㎎ 옥시모르폰 속방정의 생체 이용률에 대한 음식의 효과

서방형 40 ㎎ 옥시모르폰 정제 및 옥시모르폰 속방정(4×10 ㎎)의 생체 이용률에 대한 음식의 효과를 측정하기 위해 건강한 지원자에서 연구를 수행하였다. 연구 설계는 28 개 개체에서 랜덤화, 오픈 라벨, 단일 용량, 4 주기 크로스오버로 실시하였다. 40 ㎎ 옥시모르폰 서방정 및 4×10 ㎎ 옥시모르폰 속방정을 음식 섭취(fed) 및 금식 조건 하에서 평가하였다. 옥시모르폰의 오피오이드 효과를 차단하기 위해, 날트렉손 HCl(50 ㎎)을 각각의 옥시모르폰 투여 약 12 시간 전에 투여하였다. 투여하기 적어도 8 시간 전에 개체들을 밤새 금식시켰다. 음식 섭취 치료를 위해, 개체에게 고지방 아침 식사를 제공하고, 아침 식사 완료 10 분 후 투여하였다. 각각의 용량을 240 ㎖의 물과 함께 투여하였다. 투여 후 4 시간까지 개체에게 임의의 다른 음식을 허용하지 않았다. 연속 혈액 샘플을 투여 0 내지 72 시간 후에 얻었다. 혈장 샘플에 대해 옥시모르폰을 어세이하였다. 옥시모르폰에 대한 약동학적 변수를 비구분 방법을 이용하여 측정하였다. 자연 대수 변형 C_max, AUC₀ _-t 및 AUC₀ _- _inf에 대한 점 추정값 및 90% CI를 LSMean을 이용하여 계산하였다.

25 개 개체가 연구를 완료하였다. 서방정에 대한 금식 및 음식 섭취 치료에 대한 평균 혈장 농도-시간 데이터를 하기 표 17에 나타낸다.

상기 표 17에 나타난 바와 같이, 음식 섭취 치료는 금식 치료에 비해 처음 8 시간 동안 더 높은 혈장 옥시모르폰 농도가 생성되었다. 양쪽 치료에 대한 평균 혈장 농도는 투여 10 내지 48 시간 후에 유사하였다. 2차 피크가 금식 치료에 대해 5 시간에서, 양쪽 치료에 대해 12 시간에서 관찰되었다. 평균 혈장 옥시모르폰 농도-시간 데이터, 또는 속방정에 대한 금식 또는 음식 섭취 치료를 하기 표 18에 나타낸다. 음식 섭취 치료로 금식 치료에 비해 처음 10 시간 동안 더 높은 혈장 농도가 생성되었다. 양쪽 치료에 대한 평균 혈장 농도는 투여 12 내지 48 시간 후에 유사하였다. 금식 및 음식 섭취 치료에 대해 12 시간에서 2차 피크가 보였다.

속방형 옥시모르폰 정제(4×10 ㎎)에 대한 음식 섭취 및 금식 치료에 대한 평균 혈장 옥시모르폰 농도-시간 프로필을 하기 표 18에 나타낸다.

4×10 ㎎ 속방형 옥시모르폰 정제를 이용한 음식 섭취 치료로 금식 치료에 비해 처음 10 시간 동안 더 높은 혈장 옥시모르폰 농도가 생성되었다. 양쪽 치료에 대한 평균 혈장 옥시모르폰 농도는 투여 12 내지 48 시간 후 유사하였다. 금식 치료 및 음식 섭취 치료에 대해 12 시간에서 2차 피크가 관찰되었다. C_max는 음식의 존재 하에 서방정 및 속방정 모두에 대해 증가하였고, AUC는 속방정에 대해 음식 치료에 의해 증가하였다(하기 표 19). GMR 데이터(하기 표 20)로부터, 금식 조건 하에서의 투여에 비해, 음식이 서방정 및 속방정 각각에 대해 C_max를 51% 및 38% 증가시켰음을 알 수 있다. 음식은 속방정에 대해 AUC₀ _-t 및 AUC₀ _- _inf를 각각 43% 및 38% 증가시켰다. 음식과 함께 투여한 서방정에 대해, AUC₀ _-t 및 AUC₀ _- _inf 증가는 10% 미만이었고, 90% CI는 80 내지 125% 이내였다.

GMR 데이터(표 20)로부터, 금식 조건 하에서의 투여와 비교시, 음식이 서방정 및 속방정 각각에 대해 C_max를 51% 및 38% 증가시켰음을 알 수 있다. 음식은 속방정에 대해 AUC₀ _-t 및 AUC₀ _- _inf를 각각 43% 및 38% 증가시켰다. 서방정에 대해, 음식 섭취시 AUC_0-t 및 AUC₀ _- _inf 증가는 적었고, 90% CI는 80 내지 125%였다.

시험관내 연구(실시예 8)는, 40% 에탄올이 옥시모르폰 40 ㎎ 서방정의 용해 속도를 증가시키지 않음을 보여 주었다. 이들 데이터는, 제제 약물 방출 매트릭스가 음료 강도 에탄올 농도에 의해 보상되지 않으며, 40% 이하의 농도의 에탄올에 노출시킬 때 옥시모르폰의 미숙 방출이 일어나지 않음을 시사한다. 그러나, 인간 에탄올 연구로부터의 데이터는, 240 ㎖의 40% 에탄올 및 20% 미만 정도의 에탄올의 공동 투여가 AUC에 대해서는 명백한 효과가 없는 반면, 40 ㎎ 서방정으로부터 옥시모르폰의 C_max를 증가시킴을 증명하였다(표 12 및 13). 시험관내 및 생체내 결과는, 음료 강도 에탄올이 제제의 무결성에 직접 영향을 미치지는 않지만, 옥시모르폰의 흡수 속도를 명백히 증가시킬 수 있는 다른 효과(들)를 일으킬 수 있음을 시사한다.

흥미롭게도, 고지방식 후에 옥시모르폰 40 ㎎ 서방정을 투여할 경우 옥시모르폰의 흡수 속도 증가가 또한 관찰되었다(표 19 및 20). 증가 정도 및 혈장 농도-시간 과정은 TIMERx-N®과 함께 제제화된 옥시모르폰 정제를 고지방식 후에 또는 에탄올과 함께 투여할 경우와 유사하다(표 11 및 16 참조). 이 관찰은, C_max를 증가시키는 음식과 에탄올 사이에 공통 기전이 있을 수 있음을 시사한다. 옥시모르폰 속방정 및 경구 용액의 투여 후 측정된 약동학적 변수도 고지방식 후에 취할 경우 영향을 받았다(표 19 및 20). C_max의 증가 외에도, AUC가 에탄올 또는 음식 섭취 후 뚜렷히 변화하지 않은, 서방정에 대한 결과와는 달리, 속방정에 대한 AUC도 증가하였다. 이러한 차이는, 서방정이 에탄올의 존재 하에 가속화된 속도로 옥시모르폰을 방출하지 않음을 시시하지만, 이는 단지 음식 또는 에탄올에 의해 영향을 받은 위장관에 용해된 옥시모르폰의 수준이 아니다.

시험관내 결과는, 옥시모르폰 서방형 제제-에탄올 상호 작용이 없음을 시사한다. 생체 이용률 연구로부터의 결과는, 40 ㎎ 옥시모르폰 서방정을 에탄올의 과량 섭취를 나타내는 240 ㎖의 40% 에탄올과 함께 섭취할 경우 약동학적 상호 작용이 존재함을 증명하였는데, 결과로 나온 최대 혈장 농도의 증가는 표준화 고지방식 후 옥시모르폰 서방정을 취할 경우 관찰되는 것과 유사하다. 이 현상의 근본적인 기전은 현재 명백하지 않다.

시험관내 및 초기 생체내 데이터의 평가를 기준으로, 관찰된 C_max의 증가는 서방형 전달 시스템의 붕괴(즉, 용량 덤핑)로 인한 옥시모르폰의 조기 방출에 의해 생기는 것이 아니라, 대신에 제제와는 독립적인 명백한 흡수 속도 증가에 의해 생기는 것으로 여겨진다.

서방 시스템의 특성이 제제의 용해 특성에 제제 중 약물의 성질보다 상당히 더 큰 정도로 영향을 미치기 때문에, 다른 약물을 사용하여도 유사한 결과가 얻어질 것으로 예상된다. 에탄올 용해 시험은 새로운 서방형 제품의 개발에서 표준 절차가 될 것으로 생각된다.

본 명세서에 언급된 특허, 특허 출원 및 공개물은 본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용한다.

본 명세서에 기재된 것 외에, 상기 명세서로부터 본 발명의 다양한 변형이 가능함이 당업자에게는 명백할 것이다. 이러한 변경을 청구 범위에 포함시키고자 한다.

Claims

약물; 및

친수성 검, 동종 다당류(homopolysaccharide) 검 및 약학적 희석제를 포함하는 서방형 전달 시스템(sustained release delivery system)

을 포함하는 서방형 제제로서,

서방형 제제의 제조에 사용되는 친수성 검의 약 30% 이상은 #270 메쉬 체를 통과할 수 있고, 서방형 제제는 에탄올 무함유 또는 에탄올 함유 음료와 함께 섭취 후 2 시간 이내에 약물의 약 70% 미만을 방출하는 서방형 제제.
제1항에 있어서, 친수성 화합물은 크산탄 검인 것인 서방형 제제.
제1항에 있어서, 서방형 전달 시스템은 소수성 중합체를 더 포함하는 것인 서방형 제제.
제1항에 있어서, 서방형 전달 시스템은 일가 양이온, 다가 양이온 및 염에서 선택되는 양이온성 가교 화합물을 더 포함하는 것인 서방형 제제.
제1항에 있어서, 소수성 중합체를 포함하는 외부 코팅을 더 포함하는 것인 서방형 제제.
제1항에 있어서, 가소제를 포함하는 외부 코팅을 더 포함하는 것인 서방형 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 약물은 알프라졸람, 탄산리튬, 디발프로엑스 나트륨(divalproex sodium), 암페타민 당산염 및 d,l-암페타민 아스파르트산염 일수화물의 덱스트로 이성체를 갖는 덱스트로암페타민 및 암페타민의 중성 설페이트 염, 트라마돌 염산염, 및 이의 활성 약학적 성분의 다른 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군에서 선택되는 것인 서방형 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 약물은 오피오이드인 것인 서방형 제제.
제8항에 있어서, 오피오이드는 mu-작용 물질 또는 mu-작용 물질/길항 물질 혼합물인 것인 서방형 제제.
제9항에 있어서, 오피오이드는 알펜타닐(alfentanil), 알릴프로딘(allylprodine), 알파프로딘(alphaprodine), 아닐레리딘(anileridine), 벤질모르핀, 벤지트라마이드(benzitramide), 부프레노르핀(buprenorphine), 부토파놀(butorphanol), 클로니타젠(clonitazene), 코데인, 시클라조신(cyclazocine), 데소모르핀(desomorphine), 덱스트로모라마이드(dextromoramide), 데조신(dezocine), 디암프로마이드(diampromide), 디히드로코데인(dihydrocodeine), 디히드로모르핀(dihydromorphine), 디메녹사돌(dimenoxadol), 디메페프타놀(dimepheptanol), 디메틸티암부텐(dimethyltiambutene), 디옥사페틸(dioxaphetyl) 부티레이트, 디피파논(dipipanone), 엡타조신(eptazocine), 에토헵타진(ethoheptazine), 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타진(etonitazine), 펜타닐, 헤로인, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘(hydroxypethidine), 이소메타돈(isomethadone), 케토베미돈(ketobemidone), 레발로르판(levallorphan), 레보파놀(levorphanol), 레보펜아실모르판(levophenacylmorphan), 로펜타닐(lofentanil), 메페리딘, 멥타지놀(meptazinol), 메타조신(metazocine), 메타돈, 메토폰(metopon), 모르핀, 미로핀(myrophine), 날부핀(nalbuphine), 나르세인(narceine), 니코모르핀(nicomorphine), 노르레보파놀(norlevorphanol), 노르메타돈(normethadone), 날로르핀(nalorphine), 노르모르핀(normorphine), 노르피파논(norpipanone), 아편, 옥시코돈, 옥시모르폰(oxymorphone), 6-히드록시옥시모르폰, 파파베레텀(papaveretum), 펜타조신, 페나독손(phenadoxone), 페노모르판(phenomorphan), 페나조신(phenazocine), 페노페리딘(phenoperidine), 피미노딘(piminodine), 피리트라마이드(piritramide), 프로펩타진(propheptazine), 프로메돌(promedol), 프로페리딘(properidine), 프로피람(propiram), 프로폭시펜(propoxyphene), 수펜타닐(sufentanil), 트라마돌, 틸리딘(tilidine), 이의 입체 이성체, 이의 대사 산물, 이의 에테르, 이의 에스테르 및 이의 유도체로 구성된 군에서 선택되는 것인 서방형 제제.
제10항에 있어서, 오피오이드는 옥시모르폰인 것인 서방형 제제.
약물; 및

친수성 검; 일가 양이온, 다가 양이온 및 염에서 선택되는 양이온성 가교 화합물; 및 약학적 희석제를 포함하는 서방형 전달 시스템

을 포함하는 서방형 제제로서,

서방형 제제의 제조에 사용되는 친수성 검의 약 30% 이상은 #270 메쉬 체를 통과할 수 있고, 서방형 제제는 에탄올 무함유 또는 에탄올 함유 음료와 함께 섭취 후 2 시간 이내에 약물의 약 70% 미만을 방출하는 서방형 제제.
제12항에 있어서, 친수성 화합물은 크산탄 검인 것인 서방형 제제.
제12항에 있어서, 서방형 전달 시스템은 소수성 중합체를 더 포함하는 것인 서방형 제제.
제12항에 있어서, 소수성 중합체를 포함하는 외부 코팅을 더 포함하는 것인 서방형 제제.
제12항에 있어서, 가소제를 포함하는 외부 코팅을 더 포함하는 것인 서방형 제제.
제12항 또는 제13항에 있어서, 약물은 알프라졸람, 탄산리튬, 디발프로엑스 나트륨, 암페타민 당산염 및 d,l-암페타민 아스파르트산염 일수화물의 덱스트로 이성체를 갖는 덱스트로암페타민 및 암페타민의 중성 설페이트 염, 트라마돌 염산염, 및 이의 활성 약학적 성분의 다른 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군에서 선택되는 것인 서방형 제제.
제12항 또는 제13항에 있어서, 약물은 오피오이드인 것인 서방형 제제.
제18항에 있어서, 오피오이드는 mu-작용 물질 또는 mu-작용 물질/길항 물질 혼합물인 것인 서방형 제제.
제19항에 있어서, 오피오이드는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 벤지트라마이드, 부프레노르핀, 부토파놀, 클로니타젠, 코데인, 시클라조신, 데소모르핀, 덱스트로모라마이드, 데조신, 디암프로마이드, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디메녹사돌, 디메페프타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타진, 펜타닐, 헤로인, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레발로르판, 레보파놀, 레보펜아실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 날부핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 노르모르핀, 노르피파논, 아편, 옥시코돈, 옥시모르폰, 6-히드록시옥시모르폰, 파파베레텀, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라마이드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 수펜타닐, 트라마돌, 틸리딘, 이의 입체 이성체, 이의 대사 산물, 이의 에테르, 이의 에스테르 및 이의 유도체로 구성된 군에서 선택되는 것인 서방형 제제.
제20항에 있어서, 오피오이드는 옥시모르폰인 것인 서방형 제제.
약물; 및

친수성 검, 동종 다당류 검 및 약학적 희석제를 포함하는 서방형 전달 시스템

을 포함하는 서방형 제제로서,

서방형 제제의 제조에 사용되는 친수성 검 입자의 약 30% 이상은 직경이 약 53 미크론보다 작고, 서방형 제제는 에탄올 무함유 또는 에탄올 함유 음료와 함께 섭취 후 2 시간 이내에 약물의 70% 미만을 방출하는 서방형 제제.
제22항에 있어서, 친수성 검은 크산탄 검인 것인 서방형 제제.
제22항에 있어서, 서방형 전달 시스템은 소수성 중합체를 더 포함하는 것인 서방형 제제.
제22항에 있어서, 서방형 전달 시스템은 일가 양이온, 다가 양이온 및 염에서 선택되는 양이온성 가교 화합물을 더 포함하는 것인 서방형 제제.
제22항에 있어서, 소수성 중합체를 포함하는 외부 코팅을 더 포함하는 것인 서방형 제제.
제22항에 있어서, 가소제를 포함하는 외부 코팅을 더 포함하는 것인 서방형 제제.
제22항 또는 제23항에 있어서, 약물은 알프라졸람, 탄산리튬, 디발프로엑스 나트륨, 암페타민 당산염 및 d,l-암페타민 아스파르트산염 일수화물의 덱스트로 이성체를 갖는 덱스트로암페타민 및 암페타민의 중성 설페이트 염, 트라마돌 염산염및 이의 다른 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군에서 선택되는 것인 서방형 제제.
제22항 또는 제23항에 있어서, 약물은 오피오이드인 것인 서방형 제제.
제29항에 있어서, 오피오이드는 mu-작용 물질 또는 mu-작용 물질/길항 물질 혼합물인 것인 서방형 제제.
제30항에 있어서, 오피오이드는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 벤지트라마이드, 부프레노르핀, 부토파놀, 클로니타젠, 코데인, 시클라조신, 데소모르핀, 덱스트로모라마이드, 데조신, 디암프로마이드, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디메녹사돌, 디메페프타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타진, 펜타닐, 헤로인, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레발로르판, 레보파놀, 레보펜아실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 날부핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 노르모르핀, 노르피파논, 아편, 옥시코돈, 옥시모르폰, 6-히드록시옥시모르폰, 파파베레텀, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라마이드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 수펜타닐, 트라마돌, 틸리딘, 이의 입체 이성체, 이의 대사 산물, 이의 에테르, 이의 에스테르 및 이의 유도체로 구성된 군에서 선택되는 것인 서방형 제제.
제31항에 있어서, 오피오이드는 옥시모르폰인 것인 서방형 제제.
약물; 및

친수성 검; 일가 양이온, 다가 양이온 및 염에서 선택되는 양이온성 가교 화합물; 및 약학적 희석제를 포함하는 서방형 전달 시스템

을 포함하는 서방형 제제로서,

서방형 제제의 제조에 사용되는 친수성 검 입자의 약 30% 이상은 직경이 약 53 미크론보다 작고, 서방형 제제는 에탄올 무함유 또는 에탄올 함유 음료와 함께 섭취 후 2 시간 이내에 약물의 70% 미만을 방출하는 서방형 제제.
제33항에 있어서, 친수성 검은 크산탄 검인 것인 서방형 제제.
제33항에 있어서, 서방형 전달 시스템은 소수성 중합체를 더 포함하는 것인 서방형 제제.
제33항에 있어서, 소수성 중합체를 포함하는 외부 코팅을 더 포함하는 것인 서방형 제제.
제33항에 있어서, 가소제를 포함하는 외부 코팅을 더 포함하는 것인 서방형 제제.
제33항 또는 제34항에 있어서, 약물은 알프라졸람, 탄산리튬, 디발프로엑스 나트륨, 암페타민 당산염 및 d,l-암페타민 아스파르트산염 일수화물의 덱스트로 이성체를 갖는 덱스트로암페타민 및 암페타민의 중성 설페이트 염, 트라마돌 염산염, 및 이의 활성 약학적 성분의 다른 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군에서 선택되는 것인 서방형 제제.
제33항 또는 제34항에 있어서, 약물은 오피오이드인 것인 서방형 제제.
제39항에 있어서, 오피오이드는 mu-작용 물질 또는 mu-작용 물질/길항 물질 혼합물인 것인 서방형 제제.
제40항에 있어서, 오피오이드는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 벤지트라마이드, 부프레노르핀, 부토파놀, 클로니타젠, 코데인, 시클라조신, 데소모르핀, 덱스트로모라마이드, 데조신, 디암프로마이드, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디메녹사돌, 디메페프타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타진, 펜타닐, 헤로인, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레발로르판, 레보파놀, 레보펜아실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 날부핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 노르모르핀, 노르피파논, 아편, 옥시코돈, 옥시모르폰, 6-히드록시옥시모르폰, 파파베레텀, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라마이드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 수펜타닐, 트라마돌, 틸리딘, 이의 입체 이성체, 이의 대사 산물, 이의 에테르, 이의 에스테르 및 이의 유도체로 구성된 군에서 선택되는 것인 서방형 제제.
제41항에 있어서, 오피오이드는 옥시모르폰인 것인 서방형 제제.
약물; 및

친수성 검, 동종 다당류 검 및 약학적 희석제를 포함하는 서방형 전달 시스템

을 포함하는 서방형 제제의 제조 방법으로서,

친수성 검에 직경 약 53 미크론 미만이 30% 이상인 입자를 제공하는 단계;

친수성 검, 동종 다당류 검 및 약학적 희석제를 과립화시켜 과립을 형성시키는 단계;

과립을 약물과 혼합하여 과립화 조성물을 형성시키는 단계; 및

과립화 조성물에 압력을 가하여 제제를 제조하는 단계

를 포함하는 방법.
제43항에 있어서, 친수성 검은 크산탄 검인 것인 방법.
제43항에 있어서, 제공 단계는 친수성 검을 수용하는 단계를 포함하는 것인 방법.
제43항에 있어서, 제공 단계는 친수성 검을 제조하는 단계를 포함하는 것인 방법.
제43항에 있어서, 제공 단계는 친수성 검을 가공하는 단계를 포함하는 것인 방법.
제47항에 있어서, 가공 단계는 적어도 일부의 다당류 검 입자의 크기를 측정하는 단계를 포함하는 것인 방법.
제47항에 있어서, 가공 단계는 적어도 일부의 친수성 검을 체에 통과시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
제49항에 있어서, 체는 #270 메쉬 체인 것인 방법.
제43항에 있어서, 외부 코팅을 서방형 제제의 적어도 일부에 도포하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
제51항에 있어서, 외부 코팅은 소수성 중합체를 포함하는 것인 방법.
제51항에 있어서, 외부 코팅은 가소제를 포함하는 것인 방법.
제43항에 있어서, 과립화 단계는 성분을 물 포함 용액과 혼합하는 단계를 포함하는 것인 방법.
제43항에 있어서, 과립화 단계는 성분을 알콜 용액과 혼합하는 단계를 포함하는 것인 방법.
제55항에 있어서, 알콜 용액은 에탄올을 포함하는 것인 방법.
제43항에 있어서, 서방형 전달 시스템은 일가 양이온, 다가 양이온 및 염에서 선택되는 양이온성 가교 화합물을 더 포함하는 것인 방법.
제43항 또는 제44항에 있어서, 약물은 알프라졸람, 탄산리튬, 디발프로엑스 나트륨, 암페타민 당산염 및 d,l-암페타민 아스파르트산염 일수화물의 덱스트로 이성체를 갖는 덱스트로암페타민 및 암페타민의 중성 설페이트 염, 트라마돌 염산염, 및 이의 활성 약학적 성분의 다른 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
제43항 또는 제44항에 있어서, 약물은 오피오이드인 것인 방법.
제59항에 있어서, 오피오이드는 mu-작용 물질 또는 mu-작용 물질/길항 물질 혼합물인 것인 방법.
제60항에 있어서, 오피오이드는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 벤지트라마이드, 부프레노르핀, 부토파놀, 클로니타젠, 코데인, 시클라조신, 데소모르핀, 덱스트로모라마이드, 데조신, 디암프로마이드, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디메녹사돌, 디메페프타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타진, 펜타닐, 헤로인, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레발로르판, 레보파놀, 레보펜아실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 날부핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 노르모르핀, 노르피파논, 아편, 옥시코돈, 옥시모르폰, 6-히드록시옥시모르폰, 파파베레텀, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라마이드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 수펜타닐, 트라마돌, 틸리딘, 이의 입체 이성체, 이의 대사 산물, 이의 에테르, 이의 에스테르 및 이의 유도체로 구성된 군에서 선택되는 것인 서방형 제제.
제43항에 있어서, 에탄올 함유 용액 중 제제의 용해 프로필을 기록하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
제62항에 있어서, 오피오이드는 옥시모르폰인 것인 방법.
약물; 및

친수성 검; 일가 양이온, 다가 양이온 및 염에서 선택되는 양이온성 가교 화합물; 및 약학적 희석제를 포함하는 서방형 전달 시스템

을 포함하는 서방형 제제의 제조 방법으로서,

친수성 검에 직경 약 53 미크론 미만이 30% 이상인 입자를 제공하는 단계;

친수성 검, 동종 다당류 검 및 약학적 희석제를 과립화시켜 과립을 형성시키는 단계;

과립을 약물과 혼합하여 과립화 조성물을 형성시키는 단계; 및

과립화 조성물에 압력을 가하여 제제를 제조하는 단계

를 포함하는 방법.
제64항에 있어서, 친수성 검은 크산탄 검인 것인 방법.
제64항에 있어서, 제공 단계는 친수성 검을 수용하는 단계를 포함하는 것인 방법.
제64항에 있어서, 제공 단계는 친수성 검을 제조하는 단계를 포함하는 것인 방법.
제64항에 있어서, 제공 단계는 1 이상의 친수성 검을 가공하는 단계를 포함하는 것인 방법.
제68항에 있어서, 가공 단계는 적어도 일부의 친수성 검 입자의 크기를 측정하는 단계를 포함하는 것인 방법.
제68항에 있어서, 가공 단계는 적어도 일부의 친수성 검을 체에 통과시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
제70항에 있어서, 체는 #270 메쉬 체인 것인 방법.
제64항에 있어서, 외부 코팅을 서방형 제제의 적어도 일부에 도포하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
제72항에 있어서, 외부 코팅은 소수성 중합체를 포함하는 것인 방법.
제72항에 있어서, 외부 코팅은 가소제를 포함하는 것인 방법.
제64항에 있어서, 과립화 단계는 성분을 물 포함 용액과 혼합하는 단계를 포함하는 것인 방법.
제64항에 있어서, 과립화 단계는 성분을 알콜 용액과 혼합하는 단계를 포함하는 것인 방법.
제76항에 있어서, 알콜 용액은 에탄올을 포함하는 것인 방법.
제64항 또는 제65항에 있어서, 약물은 알프라졸람, 탄산리튬, 디발프로엑스 나트륨, 암페타민 당산염 및 d,l-암페타민 아스파르트산염 일수화물의 덱스트로 이성체를 갖는 덱스트로암페타민 및 암페타민의 중성 설페이트 염, 트라마돌 염산염, 및 이의 활성 약학적 성분의 다른 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
제64항 또는 제65항에 있어서, 약물은 오피오이드인 것인 방법.
제79항에 있어서, 오피오이드는 mu-작용 물질 또는 mu-작용 물질/길항 물질 혼합물인 것인 방법.
제80항에 있어서, 오피오이드는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 벤지트라마이드, 부프레노르핀, 부토파놀, 클로니타젠, 코데인, 시클라조신, 데소모르핀, 덱스트로모라마이드, 데조신, 디암프로마이드, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디메녹사돌, 디메페프타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타진, 펜타닐, 헤로인, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레발로르판, 레보파놀, 레보펜아실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 날부핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 노르모르핀, 노르피파논, 아편, 옥시코돈, 옥시모르폰, 6-히드록시옥시모르폰, 파파베레텀, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라마이드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 수펜타닐, 트라마돌, 틸리딘, 이의 입체 이성체, 이의 대사 산물, 이의 에테르, 이의 에스테르 및 이의 유도체로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
제81항에 있어서, 오피오이드는 옥시모르폰인 것인 방법.
제64항에 있어서, 에탄올 함유 용액 중 서방형 제제, 또는 서방형 제제 포함 고상 제형의 용해 프로필을 기록하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
약물; 및

친수성 검, 동종 다당류 검 및 약학적 희석제를 포함하는 서방형 전달 시스템

을 포함하는 서방형 제제의 제조 방법으로서,

평균(average) 및/또는 중간(mean) 입자 크기가 직경으로 약 53 미크론보다 큰 친수성 검, 동종 다당류 검 및 약학적 희석제를 물 포함 용액과 혼합하여 과립을 형성시키는 단계;

과립을 약물과 혼합하여 과립화 조성물을 형성시키는 단계; 및

과립화 조성물에 압력을 가하여 제제를 제조하는 단계

를 포함하는 방법.
제84항에 있어서, 친수성 검은 크산탄 검인 것인 방법.
제84항에 있어서, 서방형 전달 시스템은 일가 양이온, 다가 양이온 및 염에서 선택되는 양이온성 가교 화합물을 더 포함하는 것인 방법.
제84항에 있어서, 외부 코팅을 서방형 제제의 적어도 일부에 도포하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
제84항에 있어서, 약물은 알프라졸람, 탄산리튬, 디발프로엑스 나트륨, 암페타민 당산염 및 d,l-암페타민 아스파르트산염 일수화물의 덱스트로 이성체를 갖는 덱스트로암페타민 및 암페타민의 중성 설페이트 염, 트라마돌 염산염, 및 이의 활성 약학적 성분의 다른 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
제84항 또는 제85항에 있어서, 약물은 오피오이드인 것인 방법.
제89항에 있어서, 오피오이드는 mu-작용 물질 또는 mu-작용 물질/길항 물질 혼합물인 것인 방법.
제90항에 있어서, 오피오이드는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 벤지트라마이드, 부프레노르핀, 부토파놀, 클로니타젠, 코데인, 시클라조신, 데소모르핀, 덱스트로모라마이드, 데조신, 디암프로마이드, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디메녹사돌, 디메페프타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타진, 펜타닐, 헤로인, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레발로르판, 레보파놀, 레보펜아실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 날부핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 노르모르핀, 노르피파논, 아편, 옥시코돈, 옥시모르폰, 6-히드록시옥시모르폰, 파파베레텀, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라마이드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 수펜타닐, 트라마돌, 틸리딘, 이의 입체 이성체, 이의 대사 산물, 이의 에테르, 이의 에스테르 및 이의 유도체로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
제91항에 있어서, 오피오이드는 옥시모르폰인 것인 방법.
제84항에 있어서, 에탄올 함유 용액 중 서방형 제제, 또는 서방형 제제 포함 고상 제형의 용해 프로필을 기록하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
약물; 및

친수성 검; 일가 양이온, 다가 양이온 및 염에서 선택되는 양이온성 가교 화합물; 및 약학적 희석제를 포함하는 서방형 전달 시스템

을 포함하는 서방형 제제의 제조 방법으로서,

평균 및/또는 중간 입자 크기가 직경으로 약 53 미크론보다 큰 친수성 검, 양이온성 가교 화합물 및 약학적 희석제를 물 포함 용액과 혼합하여 과립을 형성시키는 단계;

과립을 약물과 혼합하여 과립화 조성물을 형성시키는 단계; 및

과립화 조성물에 압력을 가하여 제제를 제조하는 단계

를 포함하는 방법.
제94항에 있어서, 친수성 검은 크산탄 검인 것인 방법.
제94항에 있어서, 외부 코팅을 서방형 제제의 적어도 일부에 도포하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
제94항 또는 제95항에 있어서, 약물은 알프라졸람, 탄산리튬, 디발프로엑스 나트륨, 암페타민 당산염 및 d,l-암페타민 아스파르트산염 일수화물의 덱스트로 이성체를 갖는 덱스트로암페타민 및 암페타민의 중성 설페이트 염, 트라마돌 염산염, 및 이의 활성 약학적 성분의 다른 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
제94항 또는 제95항에 있어서, 약물은 오피오이드인 것인 방법.
제98항에 있어서, 오피오이드는 mu-작용 물질 또는 mu-작용 물질/길항 물질 혼합물인 것인 방법.
제99항에 있어서, 오피오이드는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 벤지트라마이드, 부프레노르핀, 부토파놀, 클로니타젠, 코데인, 시클라조신, 데소모르핀, 덱스트로모라마이드, 데조신, 디암프로마이드, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디메녹사돌, 디메페프타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타진, 펜타닐, 헤로인, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레발로르판, 레보파놀, 레보펜아실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 날부핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 노르모르핀, 노르피파논, 아편, 옥시코돈, 옥시모르폰, 6-히드록시옥시모르폰, 파파베레텀, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라마이드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 수펜타닐, 트라마돌, 틸리딘, 이의 입체 이성체, 이의 대사 산물, 이의 에테르, 이의 에스테르 및 이의 유도체로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
제100항에 있어서, 오피오이드는 옥시모르폰인 것인 방법.
제1항, 제2항, 제12항, 제13항, 제22항, 제23항, 제33항 또는 제34항 중 어느 한 항의 서방형 제제의 치료 유효량을 병태를 갖는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 병태를 갖는 환자의 치료 방법.
제10항, 제11항, 제20항, 제21항, 제31항, 제32항, 제41항 또는 제42항 중 어느 한 항의 서방형 제제의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 통증의 경감 방법.
제1항, 제12항, 제22항 또는 제33항 중 어느 한 항의 서방형 제제를 환자에게 제공하는 것을 포함하는, 서방형 약물 제제의 용량 덤핑(dose dumping)의 감소 방법.
제10항, 제11항, 제20항, 제21항, 제31항, 제32항, 제41항 또는 제42항 중 어느 한 항의 서방형 제제를 포함하는 고상 제형.
제105항에 있어서, 분말을 포함하는 것인 고상 제형.
제105항에 있어서, 정제를 포함하는 것인 고상 제형.
제105항에 있어서, 캡슐을 포함하는 것인 고상 제형.
약 5 내지 약 80 ㎎의 옥시모르폰 염산염 및 약 80 내지 약 360 ㎎의 서방형 전달 시스템을 포함하는 서방형 제제로서, 서방형 전달 시스템은 약 8.3 내지 약 41.7 중량%의 로커스트 빈 검, 약 8.3 내지 약 41.7 중량%의 크산탄 검(크산탄 검 입자의 약 30% 이상은 #270 메쉬 체를 통과할 수 있음), 약 20 내지 약 55 중량%의 덱스트로오스, 약 5 내지 약 20 중량%의 황산칼슘 이수화물 및 약 2 내지 약 10 중량%의 에틸 셀룰로오스를 포함하며, 서방형 제제는 에탄올 무함유 또는 에탄올 함유 음료와 함께 섭취 후 2 시간 이내에 약물의 70% 미만을 방출하는 서방형 제제.
제109항에 있어서, 약 20 ㎎의 옥시모르폰 염산염을 포함하는 것인 서방형 제제.
제109항에 있어서, 약 160 ㎎의 서방형 전달 시스템을 포함하는 것인 방법.
제109항에 있어서, 서방형 전달 시스템은 약 25%의 로커스트 빈 검, 약 25%의 크산탄 검, 약 35%의 덱스트로오스, 약 10%의 황산칼슘 이수화물 및 약 5%의 에틸 셀룰로오스를 포함하는 것인 방법.
제109항에 있어서, 외부 코팅을 더 포함하는 것인 방법.
제109항의 서방형 제제의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 통증을 앓고 있는 환자의 치료 방법.
약 5 내지 약 80 ㎎의 옥시모르폰 염산염 및 약 300 내지 약 420 ㎎의 서방형 전달 시스템을 포함하는 서방형 제제로서, 서방형 전달 시스템은 약 8.3 내지 약 41.7 중량%의 로커스트 빈 검, 약 8.3 내지 약 41.7 중량%의, 직경이 약 53 미크론보다 작은 입자를 약 30% 이상 갖는 크산탄 검, 약 20 내지 약 55 중량%의 덱스트로오스, 약 5 내지 약 20 중량%의 황산칼슘 이수화물 및 약 2 내지 약 10 중량%의 에틸 셀룰로오스를 포함하고, 서방형 제제는 에탄올 무함유 또는 에탄올 함유 음료와 함께 섭취 후 2 시간 이내에 약물의 70% 미만을 방출하는 것인 방법.
제115항에 있어서, 약 20 ㎎의 옥시모르폰 염산염을 포함하는 것인 서방형 제제.
제115항에 있어어서, 약 360 ㎎의 서방형 전달 시스템을 포함하는 것인 서방형 제제.
제115항에 있어서, 서방형 전달 시스템은 약 25%의 로커스트 빈 검, 약 25%의 크산탄 검, 약 35%의 덱스트로오스, 약 10%의 황산칼슘 이수화물 및 약 5%의 에틸 셀룰로오스를 포함하는 것인 서방형 제제.
제115항에 있어서, 외부 코팅을 더 포함하는 것인 서방형 제제.
제115항의 서방형 제제의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 통증을 앓고 있는 환자의 치료 방법.
제109항 내지 제113항 또는 제115항 내지 제119항 중 어느 한 항의 서방형 제제를 포함하는 고상 제형.
제121항에 있어서, 분말을 포함하는 것인 고상 제형.
제121항에 있어서, 정제를 포함하는 것인 고상 제형.
제121항에 있어서, 캡슐을 포함하는 것인 고상 제형.
약물로 치료 받는 동안 에탄올을 마실 수 있는 환자에게

약물; 및

1 이상의 친수성 검, 1 이상의 동종 다당류 검 및 1 이상의 약학적 희석제를 포함하는 서방형 전달 시스템

을 포함하는 에탄올 내성(ethanol-resistant) 서방형 제제의 형태로 유효량의 약물을 제공하는 것을 포함하는, 에탄올의 존재 하에 약물의 용량 덤핑을 방지하는 방법으로서,

서방형 제제의 제조에 사용되는 친수성 검의 약 30% 이상은 #270 메쉬 체를 통과할 수 있고, 서방형 제제는 에탄올 무함유 또는 에탄올 함유 음료와 함께 섭취 후 2 시간 이내에 약물의 약 70% 미만을 방출하는 방법.
제125항에 있어서, 환자는 물질 남용의 병력이 있는 것인 방법.
제126항에 있어서, 물질 남용은 알콜 남용인 것인 방법.
제126항에 있어서, 물질 남용은 약물 남용인 것인 방법.
제125항에 있어서, 에탄올 내성 서방형 제제는 고상 제형인 것인 방법.
제125항에 있어서, 친수성 검은 크산탄 검인 것인 방법.
제129항에 있어서, 고상 제형은 유체와 접촉하여 분쇄 또는 분말화될 경우 점막 점착(muco-adhesive) 특성을 갖는 겔 매트릭스를 형성하는 것인 방법.
제129항에 있어서, 고상 제형은 유체와 접촉하여 분쇄 또는 분말화될 경우 점성 용액을 형성하는 것인 방법.
제129항에 있어서, 고상 제형은 정제인 것인 방법.
제125항에 있어서, 서방형 전달 시스템은 1 이상의 소수성 중합체를 약 5 중량% 미만의 양으로 더 포함하는 것인 방법.
제125항에 있어서, 전달 시스템은 일가 양이온, 다가 양이온 및 염에서 선택되는 1 이상의 양이온성 가교 화합물을 더 포함하는 것인 방법.
제125항에 있어서, 약물은 항우울제인 것인 방법.
제125항에 있어서, 약물은 양극성 장애, 공황 장애, 간질, 편두통 및/또는 주의력 결핍 과다 활동 장애의 치료에 사용되는 약물인 것인 방법.
제125항에 있어서, 약물은 오피오이드인 것인 방법.
제138항에 있어서, 오피오이드는 mu-작용 물질 또는 mu-작용 물질/길항 물질 혼합물인 것인 방법.
제138항에 있어서, 오피오이드는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 벤지트라마이드, 부프레노르핀, 부토파놀, 클로니타젠, 코데인, 시클라조신, 데소모르핀, 덱스트로모라마이드, 데조신, 디암프로마이드, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디메녹사돌, 디메페프타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타진, 펜타닐, 헤로인, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레발로르판, 레보파놀, 레보펜아실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 날부핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 노르모르핀, 노르피파논, 아편, 옥시코돈, 옥시모르폰, 6-히드록시옥시모르폰, 파파베레텀, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라마이드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 수펜타닐, 트라마돌, 틸리딘, 이의 입체 이성체, 이의 대사 산물, 이의 염, 이의 에테르, 이의 에스테르 및 이의 유도체로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
약물로 치료 받는 동안 에탄올을 마실 수 있는 환자에게

약물; 및

1 이상의 친수성 검; 일가 금속 양이온, 다가 금속 양이온 및 염에서 선택되는 1 이상의 양이온성 가교 화합물; 및 1 이상의 약학적 희석제를 포함하는 서방형 전달 시스템

을 포함하는 에탄올 내성 서방형 제제의 형태로 유효량의 약물을 제공하는 것을 포함하는, 음료 강도 에탄올(beverage-strength ethanol)의 존재 하에 약물의 용량 덤핑을 방지하는 방법으로서,

서방형 제제의 제조에 사용되는 친수성 검의 약 30% 이상은 #270 메쉬 체를 통과할 수 있고, 서방형 제제는 에탄올 무함유 또는 에탄올 함유 음료와 함께 섭취 후 2 시간 이내에 약물의 약 70% 미만을 방출하는 방법.
제141항에 있어서, 환자는 물질 남용의 병력이 있는 것인 방법.
제142항에 있어서, 물질 남용은 알콜 남용인 것인 방법.
제142항에 있어서, 물질 남용은 약물 남용인 것인 방법.
제141항에 있어서, 에탄올 내성 서방형 제제는 고상 제형인 것인 방법.
제141항에 있어서, 친수성 검은 크산탄 검인 것인 방법.
제145항에 있어서, 고상 제형은 유체와 접촉하여 분쇄 또는 분말화될 경우 점막 점착 특성을 갖는 겔 매트릭스를 형성하는 것인 방법.
제145항에 있어서, 고상 제형은 유체와 접촉하여 분쇄 또는 분말화될 경우 점성 용액을 형성하는 것인 방법.
제145항에 있어서, 고상 제형은 정제인 것인 방법.
제141항에 있어서, 서방형 전달 시스템은 1 이상의 소수성 중합체를 약 5 중량% 미만의 양으로 더 포함하는 것인 방법.
제141항에 있어서, 1 이상의 양이온성 가교 화합물은 나트륨 염인 것인 방법.
제141항에 있어서, 약물은 항우울제인 것인 방법.
제141항에 있어서, 약물은 양극성 장애, 공황 장애, 간질, 편두통 및/또는 주의력 결핍 과다 활동 장애의 치료에 사용되는 약물인 것인 방법.
제141항에 있어서, 약물은 오피오이드인 것인 방법.
제154항에 있어서, 오피오이드는 mu-작용 물질 또는 mu-작용 물질/길항 물질 혼합물인 것인 방법.
제155항에 있어서, 오피오이드는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 벤지트라마이드, 부프레노르핀, 부토파놀, 클로니타젠, 코데인, 시클라조신, 데소모르핀, 덱스트로모라마이드, 데조신, 디암프로마이드, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디메녹사돌, 디메페프타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타진, 펜타닐, 헤로인, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레발로르판, 레보파놀, 레보펜아실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 날부핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 노르모르핀, 노르피파논, 아편, 옥시코돈, 옥시모르폰, 6-히드록시옥시모르폰, 파파베레텀, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라마이드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 수펜타닐, 트라마돌, 틸리딘, 이의 입체 이성체, 이의 대사 산물, 이의 염, 이의 에테르, 이의 에스테르 및 이의 유도체로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
약물로 치료 받는 동안 에탄올을 마실 수 있는 환자에게

약물; 및

1 이상의 친수성 검, 1 이상의 동종 다당류 검 및 1 이상의 약학적 희석제를 포함하는 서방형 전달 시스템

을 포함하는 에탄올 내성 서방형 제제의 형태로 유효량의 약물을 제공하는 것을 포함하는, 약물 제제의 안전성의 개선 방법으로서,

상기 안전성의 개선은 조절된 친수성 검 입자 크기 및 제제의 에탄올 내성 서방 특성의 결과인 것인 방법.
제157항에 있어서, 환자는 물질 남용의 병력이 있는 것인 방법.
제158항에 있어서, 물질 남용은 알콜 남용인 것인 방법.
제158항에 있어서, 물질 남용은 약물 남용인 것인 방법.
제157항에 있어서, 에탄올 내성 서방형 제제는 고상 제형인 것인 방법.
제157항에 있어서, 친수성 검은 크산탄 검인 것인 방법.
제161항에 있어서, 고상 제형은 유체와 접촉하여 분쇄 또는 분말화될 경우 점막 점착 특성을 갖는 겔 매트릭스를 형성하는 것인 방법.
제161항에 있어서, 고상 제형은 유체와 접촉하여 분쇄 또는 분말화될 경우 점성 용액을 형성하는 것인 방법.
제160항에 있어서, 고상 제형은 정제인 것인 방법.
제157항에 있어서, 서방형 전달 시스템은 1 이상의 소수성 중합체를 약 5 중량% 미만의 양으로 더 포함하는 것인 방법.
제157항에 있어서, 전달 시스템은 일가 양이온, 다가 양이온 및 염에서 선택되는 1 이상의 양이온성 가교 화합물을 더 포함하는 것인 방법.
제157항에 있어서, 약물은 항우울제인 것인 방법.
제157항에 있어서, 약물은 양극성 장애, 공황 장애, 간질, 편두통 및/또는 주의력 결핍 과다 활동 장애의 치료에 사용되는 약물인 것인 방법.
제157항에 있어서, 약물은 오피오이드인 것인 방법.
제170항에 있어서, 오피오이드는 mu-작용 물질 또는 mu-작용 물질/길항 물질 혼합물인 것인 방법.
제171항에 있어서, 오피오이드는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 벤지트라마이드, 부프레노르핀, 부토파놀, 클로니타젠, 코데인, 시클라조신, 데소모르핀, 덱스트로모라마이드, 데조신, 디암프로마이드, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디메녹사돌, 디메페프타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타진, 펜타닐, 헤로인, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레발로르판, 레보파놀, 레보펜아실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 날부핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 노르모르핀, 노르피파논, 아편, 옥시코돈, 옥시모르폰, 6-히드록시옥시모르폰, 파파베레텀, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라마이드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 수펜타닐, 트라마돌, 틸리딘, 이의 입체 이성체, 이의 대사 산물, 이의 염, 이의 에테르, 이의 에스테르 및 이의 유도체로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
약물로 치료 받는 동안 에탄올을 마실 수 있는 환자에게

약물; 및

1 이상의 친수성 검; 일가 금속 양이온, 다가 금속 양이온 및 염에서 선택되는 1 이상의 양이온성 가교 화합물; 및 1 이상의 약학적 희석제를 포함하는 서방형 전달 시스템

을 포함하는 에탄올 내성 서방형 제제의 형태로 유효량의 약물을 제공하는 것을 포함하는, 약물 제제의 안전성의 개선 방법으로서,

상기 안전성의 개선은 조절된 친수성 검 입자 크기 및 제제의 에탄올 내성 서방 특성의 결과인 것인 방법.
제173항에 있어서, 환자는 물질 남용의 병력이 있는 것인 방법.
제174항에 있어서, 물질 남용은 알콜 남용인 것인 방법.
제174항에 있어서, 물질 남용은 약물 남용인 것인 방법.
제173항에 있어서, 에탄올 내성 서방형 제제는 고상 제형인 것인 방법.
제173항에 있어서, 친수성 검은 크산탄 검인 것인 방법.
제177항에 있어서, 고상 제형은 유체와 접촉하여 분쇄 또는 분말화될 경우 점막 점착 특성을 갖는 겔 매트릭스를 형성하는 것인 방법.
제177항에 있어서, 고상 제형은 유체와 접촉하여 분쇄 또는 분말화될 경우 점성 용액을 형성하는 것인 방법.
제177항에 있어서, 고상 제형은 정제인 것인 방법.
제173항에 있어서, 서방형 전달 시스템은 1 이상의 소수성 중합체를 약 5 중량% 미만의 양으로 더 포함하는 것인 방법.
제173항에 있어서, 1 이상의 양이온성 가교 화합물은 나트륨 염인 것인 방법.
제173항에 있어서, 약물은 항우울제인 것인 방법.
제173항에 있어서, 약물은 양극성 장애, 공황 장애, 간질, 편두통 및/또는 주의력 결핍 과다 활동 장애의 치료에 사용되는 약물인 것인 방법.
제173항에 있어서, 약물은 오피오이드인 것인 방법.
제186항에 있어서, 오피오이드는 mu-작용 물질 또는 mu-작용 물질/길항 물질 혼합물인 것인 방법.
제187항에 있어서, 오피오이드는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 벤지트라마이드, 부프레노르핀, 부토파놀, 클로니타젠, 코데인, 시클라조신, 데소모르핀, 덱스트로모라마이드, 데조신, 디암프로마이드, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디메녹사돌, 디메페프타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타진, 펜타닐, 헤로인, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레발로르판, 레보파놀, 레보펜아실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 날부핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 노르모르핀, 노르피파논, 아편, 옥시코돈, 옥시모르폰, 6-히드록시옥시모르폰, 파파베레텀, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라마이드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 수펜타닐, 트라마돌, 틸리딘, 이의 입체 이성체, 이의 대사 산물, 이의 염, 이의 에테르, 이의 에스테르 및 이의 유도체로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.