CN104151373A - 一种木脂素苷类化合物及其制备方法 - Google Patents

一种木脂素苷类化合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了如式Ⅰ所示的化合物，其结构如下：其中，R1、R2为糖基，R3为H、羟基或甲氧基；R4为羟基或甲氧基；R5为H、羟基或甲氧基。本发明还提供了所述化合物的制备方法和用途。本发明从石斛中得到的8,4′-氧新木脂素苷类化合物，对谷氨酸导致的PC12细胞神经毒性有抑制作用，有一定的神经细胞保护作用，可用于治疗神经退行性疾病。。

Description

一种木脂素苷类化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种8,4′-氧新木脂素苷类化合物及其制备方法。
背景技术
石斛属为兰科中最大的一个属，包括约1100种植物，主要分布于热带亚洲和太平洋岛屿。中国约63种石斛属植物，供作药用的石斛属植物39种。从垂直看海拔100～3000米的高度都有分布。药用石斛多在秋季采收，干燥切段，或鲜用。味甘，性微寒。能养阴清热，益胃生津。用于热伤津液，低热烦渴，舌红少苔；胃阴不足，口渴咽干，呕逆少食，胃脘隐痛，舌光少苔；肾阴不足，视物昏花。
叠鞘石斛是石斛属中常见的一个种，广泛分布于中国南方各省，前期研究表明其含有多种活性代谢产物，包括联苄、菲类、芴酮、苯丙素、黄酮和香豆素类等。在传统中药的应用中，叠鞘石斛常被用于解热、明目、免疫调节、抗氧化、抗肿瘤和延缓衰老，具有广泛的生理活性。随着人们对石斛认识的加深和现代科学技术的进步，石斛药效部位和活性成分的研究迅速开展，但是针对石斛木脂素苷的研究还很少，而且有关神经细胞保护的活性研究也十分缺乏。
发明内容
本发明的目的在于提供源于叠鞘石斛的一类新的木脂素苷化合物。本发明的另一目的在于提供该类化合物的制备方法和用途。
本发明提供了如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐，其结构如下：
其中，R1、R2为糖基，R3为H、羟基或甲氧基；R4为羟基或甲氧基；R5为H、羟基或甲氧基。
进一步地，所述化合物结构式如下：
其中，所述R1、R2分别选自葡萄糖基、木糖基或鼠李糖基。
进一步地，所述R1、R2分别选自葡萄糖基。
进一步地，所述R3为甲氧基。
进一步地，所述R4为羟基。
进一步地，所述R5为甲氧基。
更进一步地，所述化合物为4-羟基-3,3′,5,5′-四甲氧基-8,4′-氧新木脂烷-7′-烯-7,9,9′-三醇7,9′-双-O-β-D-葡萄糖苷。
优选地，所述化合物为(–)-(7S,8R,7′E)-4-羟基-3,3′,5,5′-四甲氧基-8,4′-氧新木脂烷-7′-烯-7,9,9′-三醇7,9′-双-O-β-D-葡萄糖苷。
本发明还提供了上述(–)-(7S,8R,7′E)-4-羟基-3,3′,5,5′-四甲氧基-8,4′-氧新木脂烷-7′-烯-7,9,9′-三醇7,9′-双-O-β-D-葡萄糖苷的制备方法，它包括如下操作方法：
(1)取石斛茎，粉碎，加95％v/v乙醇提取，合并提取液，回收溶剂后，得到乙醇浸膏；
(2)将乙醇浸膏用水分散，依次用乙酸乙酯、正丁醇萃取，合并正丁醇部分，回收溶剂后，得正丁醇浸膏；再用非极性大孔吸附树脂柱对正丁醇浸膏进行分离，依次用水,10％v/v乙醇,30％v/v乙醇洗脱，取30％v/v乙醇洗脱部分，再上反相C18液相色谱，5％-90％v/v甲醇水溶液梯度洗脱，收集40％-50％甲醇水洗脱部分；
(3)操作(2)中的40％-50％v/v甲醇水洗脱部分再经羟丙基葡聚糖凝胶柱分离，甲醇-水＝1:1洗脱，薄层追踪，收集含有目标化合物的洗脱液，回收溶剂，剩余物再经反相液相制备色谱分离，纯化即得。
本发明中将药材粉碎，是植物化学领域中常用的提取前处理方法，可以增大药材比表面积，提高提取效率，但若以原料直接提取，虽然提取效率相对较低，但是同样能够提取得到相应的化学成分，也同样适合于本发明。
本发明中所述乙醇提取，包括回流、温浸、超声、常压或减压提取等各种提取方式，只要是以乙醇为溶剂，辅以常规检测手段，均可达到相同或相似的提取效果。
上述步骤中上大孔树脂和凝胶柱洗脱时，均可以通过本领域常用的薄层追踪方法来监控或适当调整洗脱操作。
进一步地，所述非极性大孔吸附树脂为D101。
进一步地，步骤(3)中，所述反相液相制备色谱的色谱条件如下：
色谱柱为C18半制备柱；流速为1.5mL/min；检测波长为210nm；流动相为37％v/v甲醇水溶液。
其中，本发明所述石斛茎来源于叠鞘石斛Dendrobium aurantiacum var.denneanum的茎。
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐在制备保护神经细胞的药物中的用途。
进一步地，所述药物是预防或/和治疗神经退行性疾病的药物。
除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语。对于本文没有具体定义的术语，应该根据本发明公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
本发明化合物的所有立体异构体，以及外消旋混合物也都是本发明的一部分。另外，也包括所有的几何异构体或位置异构体。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将本发明化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。例如，包含有本发明化合物与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、苹果酸、甲酸、马来酸、乙酸、丙二酸、双羟萘酸、1,5-萘二磺酸、环己基氨基磺酸、水杨酸、己二酸、戊二酸、香草酸、草酰乙酸、抗坏血酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸或对甲苯磺酸等形成的盐类，或，本发明化合物与碱形成的含钠、钾、镁、锌或铁等的盐类，但并不局限于此。
除本发明所述化合物及其药学上可接受的盐外，所述化合物前体药物的相关制药用途也应该被包括在本发明的保护范围内，其中，所述前体药物是指本发明所述式I化合物经过化学结构修饰后得到的在体内经酶或非酶的转化释放出活性成分而发挥药效的化合物。
本发明的一种实施方式中，本发明包括了同位素标记的式I化合物，所述同位素标记化合物是指与本文中所列化合物相同，但是其中的一个或多个原子被另一个原子取代，该原子的原子质量或质量数不同于自然界中常见的的原子质量或质量数。可以引入式I化合物中的同位素包括氢、碳、氮、氧、硫，即2H,3H、13C、14C、15N、17O、18O、35S。含有上述同位素和/或其它原子同位素的式I的化合物及其立体异构体，以及该化合物、立体异构体的可药用的盐均应包含在本发明范围之内。
在某些实施方式中，本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用。也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用，用于制备调控细胞功能或治疗疾病的药物或药物组合物。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。
本发明从石斛中得到的8,4′-氧新木脂素苷类化合物，对谷氨酸导致的PC12细胞神经毒性有抑制作用，有一定的神经细胞保护作用，可用于治疗神经退行性疾病。
附图说明
图1化合物的IR图
图2化合物的HR-ESI-MS图
图3化合物的1H-NMR图
图4化合物的13C-NMR图
图5化合物的HSQC图
图6化合物的HMBC图
图7化合物的CD图
具体实施方式
实施例1(–)-(7S,8R,7′E)-4-羟基-3,3′,5,5′-四甲氧基-8,4′-氧新木脂烷-7′-烯-7,9,9′-三醇7,9′-双-O-β-D-葡萄糖苷的提取、分离纯化和结构鉴定
(1)实验材料：
①药材
石斛采自四川成都双流，由四川万安石斛公司提供，经成都中医药大学中药鉴定教研室李敏教授鉴定为兰科植物叠鞘石斛Dendrobium aurantiacumvar.denneanum的茎。
②试剂和填料
柱层析硅胶，200～300目(试剂级)，购于青岛海洋硅胶干燥剂厂；
薄层层析硅胶G、GF254和H(化学纯)，购于青岛海洋硅胶干燥剂厂；
Sephadex LH-20葡聚糖凝胶，购于瑞典Amersham公司；
GF254硅胶制备薄层，购于烟台江友硅胶开发有限公司；
色谱甲醇，4L/瓶，购于美国Fisher公司；
石油醚、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇、甲醇等分析纯试剂，购于成都科龙化工试剂厂。
③实验仪器
Agilent1200series高效液相色谱仪(美国Agilent)；
Waters Synapt G2HDMS高分辨飞行时间质谱(美国Waters)；
INOVA-500核磁共振仪；
Vector22FT-IR红外光谱仪(瑞士Bruker)；
Shimadzu UV-260紫外-可见分光光度仪(日本Shimadzu)；
Perkin-Elmer341旋光测定仪(美国PerkinElmer)；
BP211D十万分之一电子天平(瑞士Sartorius)；
R-210旋转蒸发器(瑞士BUCHI)；
DZG-6050型真空干燥箱(上海森信)。
(2)药材的提取：称取干燥的石斛茎10Kg，粉碎，加95％乙醇(30L)回流3次，每次3小时，合并乙醇提取液，减压回收溶剂，得到乙醇浸膏530g；
(3)成分的分离纯化：
①将乙醇浸膏用水(2.5L)分散，依次用乙酸乙酯(3×2.5L)、正丁醇(3×2.5L)萃取，合并正丁醇部分，回收溶剂后，得正丁醇浸膏110g；
②采用D-101型大孔吸附树脂柱(1.5Kg)对正丁醇浸膏进行分离，依次用水,10％乙醇,30％乙醇,50％乙醇和95％乙醇洗脱，每次洗脱体积为4L，得到相应的五个部分；
③取30％乙醇洗脱部分48g，再上反相C18中压液相色谱，5％-90％甲醇水溶液梯度洗脱，收集40％-50％甲醇水洗脱部分，洗脱期间以薄层监控；
④进一步将40％-50％甲醇水洗脱部分(6.5g)上羟丙基葡聚糖凝胶柱(Sephadex LH-20，20–150μm，150g)分离，甲醇-水(1:1)洗脱，薄层追踪，收集含有目标化合物的洗脱液，回收溶剂，得到化合物粗品；
⑤化合物粗品经反相液相制备色谱分离，色谱柱型号为：Ultimate型半制备柱(250×10mm)，填料为C18(5μm)；流速为1.5mL/min；检测波长为210nm；流动相为37％甲醇水溶液，收集色谱主峰，减压回收溶剂，即得化合物(–)-(7S,8R,7′E)-4-羟基-3,3′,5,5′-四甲氧基-8,4′-氧新木脂烷-7′-烯-7,9,9′-三醇7,9′-双-O-β-D-葡萄糖苷(6.5mg)。
(4)成分的结构鉴定：无色胶状物，红外光谱显示OH(3374cm-1)和芳环(1588和1502cm-1)的吸收峰。高分辨质谱HR-ESI-MS给出准分子离子峰([M+Na]+,m/z783.2681)，表明化合物的分子式为C34H48O19，不饱和度为11。化合物的1H-NMR显示两个对称的1,3,4,5-四取代苯环[δ6.77(H-2′,6′),6.72(H-2,6)]和两个芳香甲氧基信号(δ3.78,3.73)；同时，氢谱显示两个烯氢质子信号[δ6.59(d,J＝16.0Hz,H-7′),6.35(dt,J＝16.0,6.0Hz,H-8′)]，一个连氧的亚甲基信号[4.43(dd,J＝13.0,6.0Hz,H-9′a),4.20(dd,J＝13.0,6.0Hz,H-9′b)]，表明分子中含有一个反式-芳基丙烯醇片段。此外，氢谱显示出两个邻位偶合的次甲基信号[δ5.11(d,J＝3.5Hz,H-7),4.27(H-8)]和一个连氧亚甲基信号[δ3.59(H-9a),3.17(H-9b)]，说明分子中含有一个芳基苯丙三醇片段。由两个端基质子信号[δ4.34(d,J＝7.5Hz,H-1′′),4.22(1H,d,J＝8.0Hz,H-1″′)]和δ3.00-3.70范围的多个连氧亚甲基及连氧次甲基信号，表明分子中存在两个β-葡萄糖基。在化合物的13C NMR和DEPT中，也显示了以上相应的碳信号。以上数据说明化合物的平面结构为4-羟基-3,3′,5,5′-四甲氧基-8,4′-氧新木脂烷-7′-烯-7,9,9′-三醇7,9′-双-O-β-D-葡萄糖苷。该推论进一步得到了2D-NMR的确证，在HMBC谱中，H-1′′与C-4相关，H-1″′与C-9相关，H-2/6与C-1、C-3/5、C-4和C-7相关，H-8与C-4′相关，H-2′/6′与C-1′、C-3′/5′、C-4′和C-7′相关，H-7′与C-1′、C-2′/6′、C-8′和C-9′相关。
为了确定化合物的绝对构型，进行了化合物的酶解反应，得到一个单糖和苷元化合物，进一步测定单糖的比旋度为确定该葡萄糖为D-葡萄糖。根据该木脂素苷中H-7和H-8的偶合常数(J7,8＝3.5Hz)，可以推断苯丙三醇片段为7,8-苏式构型。此外该木脂素苷及其苷元化合物的CD谱分别在235nm(Δε-0.18)和239nm(Δε-0.22)显示负的Cotton效应，表明苯丙三醇片段为7S,8R构型。因此，化合物的准确分子结构为(–)-(7S,8R,7′E)-4-羟基-3,3′,5,5′-四甲氧基-8,4′-氧新木脂烷-7′-烯-7,9,9′-三醇7,9′-双-O-β-D-葡萄糖苷。
本发明提供了从石斛中获得的新的8,4′-氧新木脂素苷类[(–)-(7S,8R,7′E)-4-羟基-3,3′,5,5′-四甲氧基-8,4′-氧新木脂烷-7′-烯-7,9,9′-三醇7,9′-双-O-β-D-葡萄糖苷]。它们的检测数据如下：
(1)旋光度：Perkin-Elmer341旋光仪测定。
(c＝0.20,MeOH)
(2)红外光谱(IR)：Vector22FT-IR红外测定仪，KBr压片测定。
IRKBrνmax：3374,2920,1588,1502,1462,1420,1331,1226,1124,1071,1023,835,706,615cm-1
(3)高分辨质谱(HR-ESI-MS)：Waters Synapt G2HDMS仪测定。
HRESI-MS:m/z783.2681[M+Na]+(calcd for C34H48O19Na,783.2687)，分子式确定为C34H48O19；
(4)核磁共振氢谱(1H-NMR)：INOVA-500spectrometer测定，数据见表1。
(5)核磁共振碳谱(13C-NMR)：INOVA-500spectrometer测定，数据见表1。
表1.化合物的1H NMR(500MHz)、13C NMR(125MHz)核磁数据(测定溶剂：DMSO-d6；δ：ppm；J：Hz)
(6)二维核磁共振异核单量子相关谱(HSQC)：INOVA-500spectrometer测定，将分子中的1H核与直接相连的13C核进行了关联。
(7)二维核磁共振异核多键相关谱(HMBC)：INOVA-500spectrometer测定，确定了化合物分子中基团的连接位置，确证化合物结构。HMBC相关信息如下式所示(箭头部分)。
以下通过试验例具体说明本发明的有益效果。
试验例1化合物的神经细胞保护活性测定
对数生长期的PC12细胞(模拟神经元细胞)，弃去原培养液，以5×103/管接种于含5％胎牛血清，5％马血清，青霉素(100IU/mL)，链霉素(100μg/mL)和L-谷氨酰胺(2μM)的DMEM培养基的96孔板中，于37℃ CO2培养箱中培养24小时，然后加入终浓度为10μM、1μM和0.1μM的单体化合物[(–)-(7S,8R,7′E)-4-羟基-3,3′,5,5′-四甲氧基-8,4′-氧新木脂烷-7′-烯-7,9,9′-三醇7,9′-双-O-β-D-葡萄糖苷]，并在培养基中加入谷氨酸至20μM，培养24小时，即为样品组。谷氨酸模型组中，对数生长期的PC12细胞，弃去原培养液，以含20μM谷氨酸的DMEM完全培养基进行培养，空白对照组中，以5％胎牛血清和5％马血清的DMEM培养基进行培养均培养24小时。
各组培养24小时后每孔加入MTT(终浓度0.5mg/mL)再培养4小时。除去上清液，每孔加入150μL DMSO置微量震荡器上震荡5分钟，在BIORAD550型酶标仪上测定570nm处的光密度值。细胞活力以相对保护率来评价。
实验结果显示，该化合物在10μM、1μM和0.1μM的浓度下，对谷氨酸造成的PC12细胞损伤具有一定的保护作用，相对保护率分别为48.1±2.5％、25.7±2.2％和10.9±1.9％，存在药效-剂量依赖关系，表明此8,4′-氧新木脂素苷类对神经细胞有一定保护作用，可用于神经退行性疾病的预防或治疗。
本发明从石斛中得到的8,4′-氧新木脂素苷类化合物，对谷氨酸导致的PC12细胞神经毒性有抑制作用，有一定的神经细胞保护作用，可用于治疗神经退行性疾病。

Claims (15)

1.如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐，其结构如下：
其中，R1、R2为糖基，R3为H、羟基或甲氧基；R4为羟基或甲氧基；R5为H、羟基或甲氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物结构式如下：
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R1、R2分别选自葡萄糖基、木糖基或鼠李糖基。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R1、R2分别选自葡萄糖基。
5.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R3为甲氧基。
6.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R4为羟基。
7.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R5为甲氧基。
8.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物为4-羟基-3,3′,5,5′-四甲氧基-8,4′-氧新木脂烷-7′-烯-7,9,9′-三醇7,9′-双-O-β-D-葡萄糖苷。
9.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物为(–)-(7S,8R,7′E)-4-羟基-3,3′,5,5′-四甲氧基-8,4′-氧新木脂烷-7′-烯-7,9,9′-三醇7,9′-双-O-β-D-葡萄糖苷。
10.权利要求9所述(–)-(7S,8R,7′E)-4-羟基-3,3′,5,5′-四甲氧基-8,4′-氧新木脂烷-7′-烯-7,9,9′-三醇7,9′-双-O-β-D-葡萄糖苷的制备方法，其特征在于：它包括如下操作方法：
(1)取石斛茎，粉碎，加95％v/v乙醇提取，合并提取液，回收溶剂后，得到乙醇浸膏；
(2)将乙醇浸膏用水分散，依次用乙酸乙酯、正丁醇萃取，合并正丁醇部分，回收溶剂后，得正丁醇浸膏；再用非极性大孔吸附树脂柱对正丁醇浸膏进行分离，依次用水、10％v/v乙醇、30％v/v乙醇洗脱，取30％v/v乙醇洗脱部分，再上反相C18液相色谱，5％-90％v/v甲醇水溶液梯度洗脱，收集40％-50％v/v甲醇水洗脱部分；
(3)将步骤(2)中的40％-50％v/v甲醇水洗脱部分经羟丙基葡聚糖凝胶柱分离，甲醇-水＝1:1洗脱，薄层追踪，收集含有目标化合物的洗脱液，回收溶剂，剩余物再经反相液相制备色谱分离，纯化即得。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于：所述非极性大孔吸附树脂为D101。
12.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述反相液相制备色谱的色谱条件如下：
色谱柱为C18半制备柱；流速为1.5mL/min；检测波长为210nm；流动相为37％v/v甲醇水溶液。
13.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于：所述石斛茎为叠鞘石斛Dendrobium aurantiacum var.denneanum的茎。
14.权利要求1-9任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备保护神经细胞的药物中的用途。
15.根据权利要求14所述的用途，其特征在于：所述药物是预防或/和治疗神经退行性疾病的药物。
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