CN111588728A - 医药组合物、石斛萃取物及医药组合物的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种医药组合物、石斛萃取物及医药组合物的用途，其中，该石斛萃取物的活性成分包含有印防己毒烷型结构的倍半萜类化合物，具有护眼的功效，且本发明更进一步提供此萃取物的主要活性成分，具有医学上的价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于护眼的医药组合物、一种具有护眼功效的石斛萃取物以及一种使用石斛萃取物用于制备护眼的医药组合物的用途，特别是关于一种活性成分包含有印防己毒烷型(picrotoxane)结构的倍半萜类化合物的护眼的医药组合物、一种护眼的石斛萃取物以及一种使用石斛萃取物用于制备护眼的医药组合物的用途。
背景技术
根据中国台湾中药典记载，石斛生药的基原植物包括(金钗)石斛(Dendrobiumnobile Lindl.)，粉花石斛(Dendrobium loddigesii Rolfe.)，黄草石斛(Dendrobium.chrysanthum Wall.ex Lindl.)、马鞭石斛(Dendrobium fimbriatumHook.)、铁皮石斛(Dendrobium officinale Kimura et Migo)、鼓槌石斛(Dendrobiumchrysotoxtum Lindl.)或黄花石斛(Dendrobium tosaense Makino)。前人有关石斛的研究报导有各式活性化合物被分离出来，其中石斛碱被认为是主要活性成分；菲类(Phenanthrene)成分具有的生物活性包括抗氧化、抗发炎、抗肿瘤等作用；倍半萜类化合物具有免疫调节作用，石斛多醣类具有护肝、免疫调节、抗肿瘤、降血压等功效；联苄化合物(bibenzyl compounds)具有抗氧化和抗肿瘤等作用。虽然石斛被指明具有清肝明目的功效，而于眼睛疾病的应用虽然近期有报道指出石斛的联苄化合物moscatilin在缺氧情况下能保护视网膜损伤。然而，moscatilin是极性较低的化合物，先前有文献报道该化合物具有细胞毒性及抗肿瘤作用，本研究也发现对视神经细胞株有毒性并不适合作为治疗眼睛疾病的医学药物。临床上目前尚未有白内障、青光眼、干眼症等疾病的有效且副作用少的药物，而石斛在传统中医如何发挥其护眼作用，其活性成分为何，尚未见有相关的明确研究方向。
发明内容
本发明提供了一种护眼的医药组合物、一种护眼的石斛萃取物以及一种使用石斛萃取物用于制备护眼的医药组合物的用途，其中一个特征在于使用印防己毒烷型结构的倍半萜类化合物作为其活性成分。
根据本发明的一实施例，本发明提供了一种具有护眼功效的石斛萃取物，该石斛萃取物的活性成分包含有印防己毒烷型结构的倍半萜类化合物。
根据本发明另一实施例，本发明提供了一种使用石斛萃取物用于制备护眼的医药组合物的用途，其中该石斛萃取物的活性成分包含有印防己毒烷型结构的倍半萜类化合物。
根据本发明又一实施例，本发明提供了一种用于护眼的医药组合物，其活性成分包含有印防己毒烷型结构的倍半萜类化合物。
本发明所获得的石斛萃取物具有护眼的功效，且本发明更进一步提供此萃取物的主要活性成分，具有医学上的价值。
附图说明
图1为本发明一种实施例石斛的酒精/水粗萃物A对人类视网膜神经细胞(ARPE-19)和大鼠视神经节细胞(RGC-5)在过氧化氢、缺氧及紫外光照射损伤下对细胞的保护作用；
图2为本发明一种实施例石斛的萃取物A-2分别对人类视网膜神经细胞(ARPE-19)和大鼠视神经节细胞(RGC-5)在过氧化氢、缺氧及紫外光照射损伤下对细胞的保护作用；
图3为本发明一种实施例石斛活性成分化合物1、化合物2、化合物3与叶黄素对过氧化氢，缺氧或紫外光照射导致的ARPE-19和RGC-5细胞损伤下对细胞的保护作用；
图4为本发明一种实施例石斛活性成分化合物1在不同浓度下，对过氧化氢，缺氧或紫外光照射导致的ARPE-19和RGC-5细胞损伤下对细胞的保护作用；
图5为本发明一种实施例石斛萃取物A-2与化合物1对斑马鱼经紫外光照射引起白内障的保护作用的量化图；
图6为本发明一种实施例石斛萃取物A-2的液相层析串联质谱(LC/MS)分析的化学剖面图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下面结合附图对本发明做进一步的详细描述：
本发明是关于一种石斛萃取物，其制备方法如下。首先，提供一石斛科生药材，以60-80％乙醇/水萃取得到粗萃物A。于一实施例中，石斛科植物系指兰科石斛属(Dendrobium)植物中的(金钗)石斛(Dendrobium nobile Lindl.)，但并不以此为限，于其他实施例中亦可能是铁皮石斛(Dendrobium officinale Kimura et Migo)、黄草石斛(Dendrobium chrysanthum Wall.Ex Lindl.)、马鞭石斛(Dendrobium fimbriatumHook.)、鼓槌石斛(Dendrobium chrysotoxum Lindl.)、黄花石斛(Dendrobium tosaenseMakino)或粉花石斛(Dendrobium loddigesii Rolfe.)。于一实施例中，该生药材指此石斛科植物的茎部。于一实施例中，粗萃物A占生药材的重量百分比为10～16％。
接着，利用大孔树脂进行层析，以水冲提后得到水萃取物A-1，再用40-60％乙醇/水冲提后得到另一萃取物A-2。于一实施例中，大孔树脂例如:日本三菱化工公司所开发的Diaion HP树脂系列。其中，萃取物A-2占生药材的重量百分比为3-6％。
接着，萃取物A-2先用Sephadex LH-20管柱，用甲醇溶离得富含倍半萜类成分的分划层，该部分再用制备型逆相层析管柱RP-18，以30％-45％甲醇/水做移动相，反复分离得到一系列倍半萜成分，该等活性成分为具有印防己毒烷型结构的倍半萜类化合物。于一实施例中，此倍半萜类化合物可以以结构式I来表示：
，其中R1可以是H或葡萄糖基(Glc)、R2可以是H或OH、R3可以是CH3或CH2OH，R4可以是H或OH。
于本发明的一实施例中，此种具有结构式I的化合物为dendromoniliside D(以下称化合物1)，其化学式为2β,3β,11,12-tetrahydroxypicrotoxan-3(15)-olide 11-O-β-D-glucopyranoside(IUPAC命名：
1S,4S,5S,5R,6R,9S)-5-hydroxy-9-(2-hydroxypropan-2-yl)-5α-methyl-6-((((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-methyl)octahydro-2H-1,4-methanocyclopenta[d]oxepin-2-one)，
其可由下方结构式II来表示：
于本发明另一实施例中，此种具有结构式I的化合物为dendrodensiflorol(以下称化合物2)，其化学式为2β,3β,11,12-tetrahydroxypicrotoxan-3(15)-olide(IUPAC命名：
(1S,4S,5S,5R,6R,9S)-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-9-(2-hydroxypropan-2-yl)-5α-methyloctahydro-2H-1,4-methanocyclopenta[d]oxepin-2-one)，其可由下方结构式III来表示：
于本发明另一实施例中，此种具有结构式I的化合物为dendronobiloliside A(以下称化合物4)，其化学式为2β,3β,11,13-tetrahydroxypicrotoxan-3(15)-olide 11-O-β-D-glucopyranoside(IUPAC命名(1S,4S,5S,5R,6R,9S)-5-hydroxyl-9-((S)-1-hydroxypropan-2-yl)-5-methyl-6-((((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)-tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy)methyl)octahydro-2H-1,4-methanocyclopenta[d]oxepin-2-one)，其可由下方结构式IV来表示：
于本发明另一实施例中，此种具有结构式I的化合物为dendroside G(以下称化合物7)，其化学式为2β,3β,4,11-tetrahydroxypicrotoxan-3(15)-olide 11-O-β-D-glucopyranoside(IUPAC命名：
(1S,4R,5S,5αR,6R,9R)-5,9-dihydroxy-9-isopropyl-5α-methyl-6-((((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxy-methyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)methyl)octahydro-2H-1,4-methanocyclopenta[d]oxepin-2-one)，其可由下方结构式V来表示：
于本发明的一实施例中，具有结构式I的活性成分可以包含上述化合物1、化合物2、化合物4或化合物7，其中之一、其中之二、其中之三或全部。于本发明较佳实施例中，活性成分是包含化合物1与化合物2，且化合物1的含量大于化合物2的含量，例如化合物1与化合物2在萃取物中的含量比例为3:1～10:1。于一实施例中，具有结构式I的活性成分占萃取物A-2的重量百分比为12～20％。
于本发明的一实施例中，萃取物A-2进一步包含有一生物碱。于一实施例中，生物碱可以以结构式VI来表示：
于一实施例中，此生物碱例如是石斛碱(dendrobine)(R＝H)(以下称化合物3)、N-甲基石斛碱(N-methyldendrobinium)(R＝CH3)(以下称化合物5)或N-异戊烯基石斛碱(N-isopentenyl dendrobinium)(R＝isopentenyl)(以下称化合物6)。于一实施例中，生物碱占萃取物A-2的重量百分比为20～35％。
后续，将萃取物A、萃取物A-1、萃取物A-2以及活性成分(具有印防己毒烷型结构的倍半萜类化合物)分别进行人类视网膜神经细胞(ARPE-19)和大鼠视神经节细胞(RGC-5)经过氧化氢或缺氧或紫外光照射引起的视神经细胞损伤的生物活性评估，其中粗萃物A、萃取物A-2及活性成分具护眼功效，活性成分中的化合物1(dendromoniliside D)与化合物2(dendrodensiflorol)具有显著的护眼功效。本发明所称的护眼功效，指具有保护视神经细胞、活化视神经细胞或延迟视神经细胞老化或死亡的功效。更具体而言，石斛植物萃取物中的活性成分，是减少自由基、缺氧(hypoxia)或紫外线(UV)损伤导致的眼睛疾病如白内障、视网膜及黄斑部病变和青光眼的发生。以下针对前述石斛萃取物以及其中的活性成分制备方法，以及所得的萃取物具有护眼功效的实验，描述如下。
实验方法
(一)成分萃取与分析
(金钗)石斛(D.nobile)地上茎切碎后，用60％酒精/水于50℃萃取过夜，萃取液经减压浓缩后得粗萃物A，之后将粗萃物A置于大孔树脂Diaion HP-20管柱，用水冲提后的冲提液浓缩得萃取物A-1，之后管柱再用30-70％酒精/水冲提，该冲提液经减压浓缩后得萃取物A-2。萃取物A-2再利用制备型逆相层析管柱Sephadex LH-20和RP-18管柱分离其中成分得纯化合物。
上述石斛萃取物A-2利用液相层析串联质谱仪(LC/MS)分析其化学剖面，请参考图6，图6所示为石斛萃取物A-2的液相层析串联质谱(LC/MS)分析的化学剖面图，可确认其中含倍半萜类成分2β,3β,11,12-tetrahydroxypicrotoxan-3(15)-olide 11-O-β-D-glucopyranoside(化合物1；dendromoniliside D)(滞留时间，16.459分)；
2β,3β,11,12-tetrahydroxypicrotoxan-3(15)-olide(化合物2；dendrodensiflorol)(滞留时间，20.410分)；
2β,3β,11,13-tetrahydroxypicrotoxan-3(15)-olide 11-O-β-D-glucopyranoside(化合物4；dendronobiloliside A)(滞留时间，18.375分)；
2β,3β,4,11-tetrahydroxypicrotoxanpicrotoxan-3(15)-olide 11-O-β-D-glucopyranoside(化合物7；dendroside G)(滞留时间，20.767分)等，以及含有生物碱类化合物包括N-甲基石斛碱(N-methyldendrobinium)(化合物5)(滞留时间，18.633分)，石斛碱(dendrobine)(化合物3)(滞留时间，19.894分)和N-异戊烯基石斛碱(N-isopentenyldendrobinium)(化合物6)(滞留时间，33.024分)等化合物。LC/MS分析条件—仪器：Shimadzu LC-2040C，LC/MS2020；分析管柱：
STAR,RP-18endcapped(2μm)；移动相溶剂A：乙腈；溶剂B：0.1％甲酸；分析流程：0-2分，1-5％A；2-8分，5-10％A；8-18分，10-15％A；18-20分，15％A；20-25分，15-20％A；25-30分，20-30％A；30-35分，30％A；35-40分，30-70％A；40-45分，70％A；注射量1μl；流速：0.2ml/min。
(二)视神经细胞活性试验
1.细胞株及其培养
本实验采用人类视网膜神经细胞株(ARPE-19)和大鼠视神经节细胞株(RGC-5)。ARPE-19细胞培养在DMEM-F12培养液中，内含10％胎牛血清(FBS)、0.2％碳酸氢钠及抗生素(青霉素100units/ml、链霉素100μg/ml)；大鼠视神经节细胞(RGC-5)，培养在DMEM培养液中，内含10％胎牛血清(FBS)及抗生素(青霉素100units/ml、链霉素100μg/ml)。
2.过氧化氢，缺氧和紫外光诱发细胞损伤的实验
ARPE-19和RGC-5细胞在过氧化氢(H2O2)或缺氧(hypoxia)或紫外光(UV)照射处理下会导致细胞死亡，细胞存活率测定：将细胞置于96-孔盘培养皿中，经过1天，再以不同浓度石斛萃取物或化合物1～4预处理24小时后，再加入过氧化氢(H2O2；500μM)或放置于缺氧环境中培养24小时或紫外光(UV；30μJ/cm2)光照，连续照三次，每次照60秒，两次中间间隔60秒后，在细胞培养箱内培养24小时，然后再用Sulforhodamine B(SRB)呈色法分析其中存活细胞：分析时，每孔加入50μl的50％TCA(即每孔含有10％TCA)用以固定细胞，置放于4℃1小时后，用二次水清洗5次，待完全干燥后，每孔加入100μl的0.4％SRB(w/v，溶于1％醋酸)染色60分钟，以1％醋酸清洗数次，待完全干燥后以10mM Tris-base溶液将SRB萃取出来，在ELISA reader测量540nm的吸光值，以未处理的控制组的吸光值当作100％细胞存活率，计算各处理的存活百分比。
3.UVC诱发斑马鱼白内障试验
斑马鱼随机分组(每组12只)，分别为空白对照组、UVC(300μJ/cm2)照射组和UVC照射+给药实验组(萃取物A-2分别给予0.495，0.99和4.95mg/ml三组；化合物1分别给予0.1和1.0mM两组)。斑马鱼预先投喂石斛萃取物A-2或化合物1一个星期，再进行UVC照射，每天观察斑马鱼的水晶体变化。于UVC照射前，先将斑马鱼进行麻醉，仅让斑马鱼的眼睛露出，使其暴露于UVC(325μJ/cm2)中约3分钟，连续进行七天UV实验之后，每天观察斑马鱼眼睛的变化，斑马鱼白内障严重度依水晶体澄清的程度计分为1至等级3的白内障量化，等级越高水晶体越混浊，再以量化数值作图。
实验结果
1.石斛萃取物对过氧化氢，缺氧和紫外光照射诱发细胞损伤对ARPE-19和RGC-5细胞的保护活性
氧气经由一连串氧化作用才能提供活动所需能量，能量产生过程会制造自由基，自由基会使脂肪产生过氧化作用，甚至造成DNA、蛋白质与细胞膜的氧化伤害，所以氧气愈多的组织、能量愈高的组织，就会有所谓的“氧化压力”，而黄斑部正是人体中有高度氧化压力的组织之一。因此，氧化压力是造成许多眼睛疾病与失明的重要原因。此外，造成眼睛病变的另一个主要原因为网膜缺血，网膜缺血容易导致网膜周边细胞缺氧，因而产生细胞坏死。因此，我们建立氧化压力(H2O2)诱导及缺氧及UV光损伤的细胞模型，作为筛选护眼活性的细胞筛选。如图1与图2所示，为石斛酒精/水粗萃物A及萃取物A-2分别对RGC-5和ARPE-19细胞的过氧化氢，缺氧及紫外光照的保护作用下细胞存活率的量化图。在图1，结果是三次实验平均值±标准误差，符号表示如下，**p<0.01：与不加H2O2或Hypoxia或UV和不加粗萃物A的空白对照组比较；#p<0.05、##p<0.01：粗萃物A处理组与加H2O2或Hypoxia或UV和不加粗萃物A的对照组比较。在图2中，符号表示如下，**p<0.01：与不加H2O2或Hypoxia或UV和不加萃取物A-2的空白对照组比较；#p<0.05、##p<0.01：萃取物A-2处理组与加H2O2或Hypoxia或UV和不加萃取物A-2的对照组比较。试验结果显示金钗石斛的粗萃物A及萃取物A-2，无论对ARPC-19和RGC-5经500μM过氧化氢或在缺氧情况下或UV照射后的损伤都具有保护作用。粗萃物A在10-100μg/ml浓度下虽然三种模式都呈浓度效应，只有在100μg/ml浓度下有显著活性；而萃取物A-2不但呈浓度效应并且在50μg/ml浓度下就有显著活性，而且其保护活性高于粗萃物A。
2.石斛的成分具有细胞保护活性
如图3所示，为金钗石斛活性成分化合物1(图中显示为compound 1)、化合物2(图中显示为compound 2)、化合物3(图中显示为compound 3)与叶黄素(lutein)(图中显示为compound 4)对过氧化氢，缺氧或UV光导致的ARPE-19和RGC-5细胞损伤下细胞存活率图。在图3中，结果是三次实验平均值±标准误差，符号表示如下，**p<0.01：与不加H2O2或Hypoxia或UV和不加compound的空白对照组比较；#p<0.05、##p<0.01：compound处理组与加H2O2或Hypoxia或UV和不加compound的对照组比较。如图3所示，石斛分离的主要倍半萜纯化物化合物1在过氧化氢(H2O2)，缺氧(hypoxia)和紫外光(UV)处理下，对ARPE-19和RGC-5细胞引起的损伤有保护活性，其保护活性优于叶黄素(图中显示为compound 4)；另一倍半萜成分化合物2对过氧化氢(H2O2)和紫外光(UV)也具有保护作用，其保护活性与叶黄素(图中显示为compound 4)相当；反之，石斛的指标成分石斛碱(化合物3)(dendrobine，图中显示为compound 3)则不具有保护活性。如图4所示，为石斛活性成分化合物1在不同浓度下，对过氧化氢，缺氧或UV光导致的ARPE-19和RGC-5细胞损伤下细胞存活率图。在图4中，符号表示如下，**p<0.01：与不加H2O2或Hypoxia或UV和不加化合物1(compound 1)的空白对照组比较；#p<0.05、##p<0.01：化合物1处理组与加H2O2或Hypoxia或UV和不加化合物1的对照组比较。如图4所示，活性成分化合物1进一步做浓度依赖性试验，于1-10mM浓度下对过氧化氢(H2O2)，缺氧(hypoxia)和紫外光(UV)对ARPE-19和RGC-5细胞引起的损伤均呈浓度依赖性保护反应，于10mM浓度下可以达到80％以上的保护活性并且未呈现毒性反应。
3.金钗石斛萃取物A-2和化合物1对UVC诱发斑马鱼白内障的保护活性
如图5所示，为金钗石斛萃取物A-2与化合物1对斑马鱼经UV光照射引起的白内障程度示意图。在图5中，符号表示如下，*：同一组试验(第四天与第七天的试验)与加UVC不加萃取物A-2或化合物1(compound 1)的对照组比较,p<0.05；**：同一组试验与加UVC不加萃取物A-2或化合物1的药物处理组比较，p<0.01。如图5所示，经UV光照没给药组于第四天就都有白内障，给与石斛萃取物A-2无论是在第四天或第七天，在0.495-4.95mg/ml浓度下，都可以明显的降低斑马鱼白内障的发生，活性成分化合物1在0.1和1.0mM浓度下也都可以显著的降低斑马鱼白内障的发生，尤其在1mM浓度下第四天几乎没有白内障的发生。
以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种具有护眼功效的石斛萃取物，其特征在于，该石斛萃取物的活性成分包含有印防己毒烷型结构的倍半萜类化合物。
2.根据权利要求1所述的石斛萃取物，其特征在于，其中该石斛萃取物进一步包含有石斛碱。
3.根据权利要求1所述的石斛萃取物，其特征在于，其中该印防己毒烷型结构的倍半萜类化合物包含
2β,3β,11,12-tetrahydroxypicrotoxan-3(15)-olide11-O-β-D-glucopyranoside或2β,3β,11,12-tetrahydroxypicrotoxan-3(15)-olide。
4.根据权利要求1所述的石斛萃取物，其特征在于，其中该印防己毒烷型结构化合物的倍半萜类化合物的重量百分比为12-20％。
5.根据权利要求1所述的石斛萃取物，其特征在于，其中该石斛萃取物是取自金钗石斛。
6.一种使用石斛萃取物用于制备护眼的医药组合物的用途，其特征在于，其中该石斛萃取物的活性成分包含有印防己毒烷型结构的倍半萜类化合物。
7.根据权利要求6所述的用于制备护眼的医药组合物的用途，其特征在于，其中该印防己毒烷型结构的倍半萜类化合物包含
2β,3β,11,12-tetrahydroxypicrotoxan-3(15)-olide 11-O-β-D-glucopyranoside或2β,3β,11,12-tetrahydroxypicrotoxan-3(15)-olide。
8.根据权利要求6所述的用于制备护眼的医药组合物的用途，其特征在于，其中该印防己毒烷型结构的倍半萜类化合物的重量百分比为12～20％。
9.一种用于护眼的医药组合物，其特征在于，包含有一药学上可接受的载体以及一活性成分，该活性成分包含一印防己毒烷型结构的倍半萜类化合物。
10.根据权利要求9所述的医药组合物，其特征在于，其中该印防己毒烷型结构的倍半萜类化合物包含
2β,3β,11,12-tetrahydroxypicrotoxan-3(15)-olide 11-O-β-D-glucopyranoside或2β,3β,11,12-tetrahydroxypicrotoxan-3(15)-olide。
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