CN104136427B - 金属酶抑制剂化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了具有金属酶调节活性的化合物、以及治疗由这类金属酶介导的疾病、病症或其症状的方法。

Description

金属酶抑制剂化合物
相关申请的交叉引用
该申请要求2012年1月20日提交的美国临时申请第61/589,076号的权益，其全部内容引入本文以供参考。
技术领域
活的有机体已经形成了特异性地输入金属、将其运输至细胞内储存位点并最终将其运输至使用位点的紧密调节过程。金属比如锌和铁在生物体系内最重要的功能之一是实现金属酶的活性。金属酶是将金属离子结合至酶活性位点并利用金属作为催化过程一部分的酶。所有得到表征的酶中三分之一以上是金属酶。
金属酶的功能高度依赖于酶的活性位点中金属离子的存在。人们公认，与活性位点金属离子结合并使其失活的试剂大大降低了酶的活性。大自然采用此相同的策略在不需要酶活性的时期降低某些金属酶的活性。例如，蛋白质TIMP(金属蛋白酶的组织抑制剂)在多种基质金属蛋白酶的活性位点中与锌离子结合，从而抑制酶活性。制药工业在治疗剂的设计中已经使用相同的策略。例如，唑类抗真菌剂氟康唑(fluconazole)和伏立康唑(voriconazole)含有1-(1,2,4-***)基团，其与目标酶羊毛甾醇脱甲基酶的活性位点中存在的血红素铁结合，从而使该酶失活。另一个实例包括锌结合氧肟酸基团，其已被引入到大多数已公开的基质金属蛋白酶和组蛋白脱乙酰基酶的抑制剂中。另一个实例是锌结合羧酸基团，其已被引入到大多数已公开的血管紧张素转化酶抑制剂中。
在临床上安全且有效的金属酶抑制剂的设计中，对于特定的目标和临床适应症使用最合适的金属结合基团是至关重要的。如果使用结合弱的金属结合基团，效力可能未达最佳。另一方面，如果使用结合非常紧密的金属结合基团，对目标酶的选择性相对于相关金属酶可能未达最佳。缺乏最佳的选择性可以是临床毒性的原因，因为对这些靶标外金属酶产生非预期的抑制。这种临床毒性的一个例子是人药物代谢酶例如CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4受到目前可用的唑类抗真菌剂例如氟康唑和伏立康唑的非预期的抑制。据信这种靶标外的抑制主要是由目前采用的1-(1,2,4-***)与CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4的活性位点中的铁不加区别地结合造成的。这一点的另一个例子是许多基质金属蛋白酶抑制剂的临床试验中观察到的关节痛。该毒性被认为是与因氧肟酸基团与靶标外活性位点中的锌不加区别地结合而引起的靶标外金属酶的抑制有关。
因此，对可以实现更好的效力与选择性平衡的金属结合基团的探索仍然是重要的目标，并且对实现解决当前治疗和预防疾病、病症及其症状方面未满足的需求的治疗剂和方法意义重大。
发明内容
本发明涉及调节金属酶活性的化合物(例如在本文所述化合物中的任意者)、方法以及治疗疾病、病症或其症状的方法。上述方法可以包括本文的化合物。
式I的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中：
MBG是任选取代的四唑基、任选取代的***基、或任选取代的吡唑基；
R1是H、卤素、烷基或卤代烷基；
R2是H、卤素、烷基或卤代烷基；
R3独立地是H、烷基、氰基、卤代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、环烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳氧基烷基、硫代烷基、羟基、卤代硫代烷基、硫氰酸根、S(O)2R7、硝基、C(＝O)CF3、C(＝O)OR7、C(＝O)NR7R8、氨基、环氨基(例如吗啉代、吡咯烷子基、哌啶子基、N-烷基哌啶子基)；
R4是杂芳基或环烷基，任选地被0、1、2或3个独立的R3取代；
R5是H、-P(O)(OH)2、-CH2-O-P(O)(OH)2、或任选地被氨基取代的-C(O)烷基；
R6是H、卤素、烷基、卤代烷基或卤代烷氧基；
R7是烷基或环烷基；
R8是烷基或卤代烷基；且
n是0、1、2或3。
式I的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中：
MBG是任选取代的四唑基、任选取代的***基、或任选取代的吡唑基；
R1是H、卤素、烷基或卤代烷基；
R2是H、卤素、烷基或卤代烷基；
R3独立地是H、烷基、氰基、卤代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、环烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳氧基烷基、硫代烷基、羟基、卤代硫代烷基、硫氰酸根、S(O)2R7、硝基、C(＝O)CF3、C(＝O)OR7、C(＝O)NR7R8、氨基、环氨基(例如吗啉代、吡咯烷子基、哌啶子基、N-烷基哌啶子基)；
R4是芳基、杂芳基或环烷基，任选地被0、1、2或3个独立的R3取代；
R5是H、-P(O)(OH)2、-CH2-O-P(O)(OH)2、或任选地被氨基取代的-C(O)烷基；
R6是H、卤素、烷基、卤代烷基或卤代烷氧基；
R7是烷基或环烷基；
R8是烷基或卤代烷基；且
n是0、1、2或3。
式I的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中：
MBG是任选取代的四唑基、任选取代的***基、或任选取代的吡唑基；
R1是H、卤素、烷基或卤代烷基；
R2是H、卤素、烷基或卤代烷基；
R3独立地是H、烷基、氰基、卤代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、环烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳氧基烷基、硫代烷基、羟基、卤代硫代烷基、硫氰酸根、S(O)2R7、硝基、C(＝O)CF3、C(＝O)OR7、C(＝O)NR7R8、氨基、环氨基、NHC(＝O)CF3、OCF2C(＝O)OR7(例如吗啉代、吡咯烷子基、哌啶子基、N-烷基哌啶子基)；
R4是芳基、杂芳基或环烷基，任选地被0、1、2或3个独立的R3取代；
R5是H、-P(O)(OH)2、-CH2-O-P(O)(OH)2、或任选地被氨基取代的-C(O)烷基；
R6是H、卤素、烷基、卤代烷基或卤代烷氧基；
R7是烷基或环烷基；
R8是烷基或卤代烷基；且
n是0、1、2或3。
式I的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中：
MBG是任选取代的四唑基、任选取代的***基、或任选取代的吡唑基；
R1是H、卤素、烷基或卤代烷基；
R2是H、卤素、烷基或卤代烷基；
R3独立地是环烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳氧基烷基、硫代烷基、羟基、卤代硫代烷基、硫氰酸根、S(O)2R7、硝基、C(＝O)CF3、C(＝O)OR7、C(＝O)NR7R8、氨基、环氨基(例如吗啉代、吡咯烷子基、哌啶子基、N-烷基哌啶子基)；
R4是杂芳基或环烷基，任选地被0、1、2或3个独立的R3取代；
R5是H、-P(O)(OH)2、-CH2-O-P(O)(OH)2、或任选地被氨基取代的-C(O)烷基；
R6是H、卤素、烷基、卤代烷基或卤代烷氧基；
R7是烷基或环烷基；
R8是烷基或卤代烷基；且
n是0、1、2或3。
式I的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中：
MBG是任选取代的四唑基、任选取代的***基、或任选取代的吡唑基；
R1是卤素；
优选地，R1是氟；
R2是卤素；
优选地，R2是氟；
优选地，R1和R2是氟；
R3独立地是H、烷基、氰基、卤代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、环烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳氧基烷基、硫代烷基、羟基、卤代硫代烷基、硫氰酸根、S(O)2R7、硝基、C(＝O)CF3、C(＝O)OR7、C(＝O)NR7R8、氨基、环氨基、NHC(＝O)CF3、或OCF2C(＝O)OR7；
R4是芳基、杂芳基或环烷基，任选地被0、1、2或3个独立的R3取代；
R5是-P(O)(OH)2或-CH2-O-P(O)(OH)2；
R6是氢、卤素、烷基、卤代烷基或卤代烷氧基；
R7是氢、烷基或环烷基；
R8是氢、烷基或卤代烷基；
n是0、1、2或3；且
优选地，n是1、2或3。
式I的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中：
MBG是任选取代的四唑基、任选取代的***基、或任选取代的吡唑基；
R1是卤素；
优选地，R1是氟；
R2是卤素；
优选地，R2是氟；
优选地，R1和R2是氟；
R3独立地是环烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳氧基烷基、硫代烷基、羟基、卤代硫代烷基、硫氰酸根、S(O)2R7、硝基、C(＝O)CF3、C(＝O)OR7、C(＝O)NR7R8、氨基、环氨基、NHC(＝O)CF3、或OCF2C(＝O)OR7；
R4是芳基、杂芳基或环烷基，任选地被0、1、2或3个独立的R3取代；
R5是H、-P(O)(OH)2或-CH2-O-P(O)(OH)2、或任选地被氨基取代的-C(O)烷基；
优选地R5是H；
R6是氢、卤素、烷基、卤代烷基或卤代烷氧基；
R7是氢、烷基或环烷基；
R8是氢、烷基或卤代烷基；
n是0、1、2或3；且
优选地，n是1、2或3。
式I的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中：
MBG是任选取代的四唑基、任选取代的***基、或任选取代的吡唑基；
R1是H、卤素、烷基或卤代烷基；
优选地，R1是烷基；
优选地，R1是甲基；
R2是H、烷基或卤代烷基；
R3独立地是H、烷基、氰基、卤代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、环烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳氧基烷基、硫代烷基、羟基、卤代硫代烷基、硫氰酸根、S(O)2R7、硝基、C(＝O)CF3、C(＝O)OR7、C(＝O)NR7R8、氨基、环氨基、NHC(＝O)CF3、或OCF2C(＝O)OR7；
R4是芳基、杂芳基或环烷基，任选地被0、1、2或3个独立的R3取代；
R5是H、-P(O)(OH)2、-CH2-O-P(O)(OH)2、或任选地被氨基取代的-C(O)烷基；
优选地，R5是H；
优选地，R5是-P(O)(OH)2、-CH2-O-P(O)(OH)2、或任选地被氨基取代的-C(O)烷基；
R6是H、卤素、烷基、卤代烷基或卤代烷氧基；
R7是H、烷基或环烷基；
R8是H、烷基或卤代烷基；
n是0、1、2或3；且
优选地，n是1、2、或3。
另一个方面是本文通式的化合物，其中化合物不是4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯酚(23)或2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(27)。
另一个方面是本文通式的化合物，其中MBG是任选取代的1H-四唑-1-基、任选取代的2H-四唑-2-基、任选取代的1H-1,2,4-***-1-基、任选取代的1H-1,2,3-***-1-基、或任选取代的1H-吡唑-3-基。
另一个方面是本文通式的化合物，其中MBG是未被取代的1H-四唑-1-基、未被取代的2H-四唑-2-基、未被取代的1H-1,2,4-***-1-基、未被取代的1H-1,2,3-***-1-基、或未被取代的1H-吡唑-3-基。
另一个方面是本文通式的化合物，其中R1是氟。
另一个方面是本文通式的化合物，其中R2是氟。
另一个方面是本文通式的化合物，其中R1和R2是氟。
另一个方面是本文通式的化合物，其中R1是烷基。
另一个方面是本文通式的化合物，其中R1是甲基。
另一个方面是本文通式的化合物，其中R1是甲基且R2是氟。
另一个方面是本文通式的化合物，其中R3独立地是环烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳氧基烷基、硫代烷基、硫氰酸根、S(O)2R7、硝基、C(＝O)CF3、C(＝O)OR7、C(＝O)NR7R8、氨基、环氨基。
另一个方面是本文通式的化合物，其中R5是H。
另一个方面是本文通式的化合物，其中R5是氨基取代的酰基。
另一个方面是本文通式的化合物，其中R6是H。
另一个方面是本文通式的化合物，其中R6是卤素、烷基、卤代烷基或卤代烷氧基。
另一个方面是本文通式的化合物，其中n是1、2或3。
另一个方面是本文通式的化合物，其中：
R1是氟；
R2是氟；且
R5是H。
另一个方面是本文通式的化合物，其中：
R1是甲基；
R2是氟；且
R3独立地是H、烷基、氰基、卤代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、环烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳氧基烷基、硫代烷基、羟基、卤代硫代烷基、硫氰酸根、S(O)2R7、硝基、C(＝O)CF3、C(＝O)OR7、C(＝O)NR7R8、氨基、环氨基(例如吗啉代、吡咯烷子基、哌啶子基、N-烷基哌啶子基)。
另一个方面是本文通式的化合物，其中：
n是1或2。
另一个方面是本文通式的化合物，其中：
n是1。
另一个方面是本文通式的化合物，其中：
各个R3独立地是4-氰基、4-三氟甲基、3-氰基、4-异丙氧基、4-氟、3-三氟甲氧基、4-三氟甲氧基、3-氯、4-氯、2-氟、5-氟、4-(2,2,2-三氟乙氧基)、4-(3,3,3-三氟,2,2-二氟丙氧基)、2,5-二氟、3-氟、4-羟基、3-异丙基、3,4-二氟、3-二氟甲氧基、4-三氟甲硫基、4-叔丁氧基、4-氯-3-氟、3-羟基、3-三氟甲基、4-硝基、4-三氟甲基羰基、H、4-吗啉代、4-(三氟乙酰氨基)、4-(二氟甲氧基)、4-(二氟甲硫基)、4-(2,2,2-三氟乙基)、4-(甲基酰氨基)、4-(-O-CF2C(O)OEt)、4-(3,3,3-三氟丙氧基)、或4-(2,2,2-三氟乙硫基)。
在一方面，式I的化合物是其中化合物抑制(或识别为抑制)羊毛甾醇脱甲基酶(CYP51)的化合物。
在一方面，式I的化合物是其中化合物被识别为具有针对靶标有机体或酶的活性范围以及针对靶标外酶的活性范围的化合物(例如，对于CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4，白色念珠菌(C.albicans)MIC<0.02μg/mL且IC50>16μM；对于CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4，白色念珠菌MIC<0.10μg/mL且IC50>10μM；对于CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4，白色念珠菌MIC<0.5μg/mL且IC50>15μM)。
本文的化合物包括其中化合物被鉴别为通过与金属形成一种或多种以下类型的化学相互作用或键而至少部分地获得金属酶亲和力的那些化合物：σ键、共价键、配位-共价键、离子键、π键、δ键或反馈键(backbonding)相互作用。该化合物也可以通过与金属较弱的相互作用获得亲和力，例如范德华相互作用、π-阳离子相互作用、π-阴离子相互作用、偶极-偶极相互作用、离子-偶极相互作用。在一方面，化合物被鉴别为经由1-四唑基部分具有与金属的结合相互作用；在另一方面，化合物被鉴别为经由1-四唑基部分的N2具有与金属的结合相互作用；在另一方面，化合物被鉴别为经由1-四唑基部分的N3具有与金属的结合相互作用；在另一方面，化合物被鉴别为经由1-四唑基部分的N4具有与金属的结合相互作用。
评价金属-配体结合相互作用的方法是本领域已知的，如以下文献中所例示，包括，例如，“Principles of Bioinorganic Chemistry”,Lippard和Berg,UniversityScience Books,(1994)；“Mechanisms of Inorganic Reactions”,Basolo和Pearson,JohnWiley&Sons Inc,第二版(1967年9月)；“Biological Inorganic Chemistry”,IvanoBertini,Harry Gray,Ed Stiefel,Joan Valentine,University Science Books(2007)；Xue等人,“Nature Chemical Biology”,vol.4,no.2,107-109(2008)。
在一些情形中，本发明的化合物选自以下式I的化合物(及其药学可接受的盐、溶剂化物或水合物)：
1-(5-(4-(叔丁氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(28)；
1-(5-(4-氯-3-氟苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(29)；
3-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯酚(30)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(31)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-硝基苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(32)；
1-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮(33)；
2-(4-氯-2-氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(34)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-苯基吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(35)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-吗啉代苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(36)；
N-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(37)；
1-(5-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(38)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(39)；
1-(5-(4-((二氟甲基)硫基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(40)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(41)；
4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺(42)；
2-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯氧基)-2,2-二氟乙酸乙酯(43)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(44)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-((2,2,2-三氟乙基)硫基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(45)；
2-(2,4-二氟苯基)-3-氟-1-(1H-四唑-1-基)-3-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)丁-2-醇(46和47)；
2-(2,4-二氟苯基)-3-氟-3-(5-(4-氟苯基)吡啶-2-基)-1-(2H-四唑-2-基)丁-2-醇(48和49)；
2-(2,4-二氟苯基)-3-氟-3-(5-(4-氟苯基)吡啶-2-基)-1-(1H-四唑-1-基)丁-2-醇(50和51)；
2-(2,4-二氟苯基)-3-氟-1-(1H-四唑-1-基)-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)丁-2-醇(52和53)；
3-(5-(4-氯苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-氟-1-(1H-四唑-1-基)丁-2-醇(54和55)；
2-(2,4-二氟苯基)-3-氟-1-(1H-四唑-1-基)-3-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丁-2-醇(56和57)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基二氢磷酸酯(58)。
在另一方面，本发明提供包括式I的化合物和药学可接受的载体的药物组合物。
在其他方面，本发明提供调节受试者中金属酶活性的方法，其包括以足以调节金属酶活性的量和条件，使受试者与式I的化合物接触。
在一方面，本发明提供治疗患有或易感于金属酶相关病症或疾病的受试者的方法，其包括对受试者施用有效量的式I的化合物或药物组合物。
在另一方面，本发明提供治疗患有或易感于金属酶相关病症或疾病的受试者的方法，其中受试者已经被鉴别为对金属酶相关病症或疾病的治疗有需求，其包括对需要的所述受试者施用有效量的式I的化合物或药物组合物，使得所述受试者得以治疗所述病症。
在另一方面，本发明提供治疗患有或易感于金属酶介导的病症或疾病的受试者的方法，其中受试者已经被鉴别为对金属酶介导的病症或疾病的治疗有需求，其包括对需要的所述受试者施用有效量的式I的化合物或药物组合物，使得所述受试者中的金属酶活性得以调节(例如，下调、抑制)。
本文的方法包括其中疾病或病症由4-羟基苯基丙酮酸双加氧酶、5-脂肪氧合酶、腺苷脱氨酶、醇脱氢酶、氨基肽酶N、血管紧张素转化酶、芳香酶(CYP19)、钙调磷酸酶(calcineurin)、氨基甲酰磷酸合成酶、碳酸酐酶家族、儿茶酚氧位甲基转移酶、环氧合酶家族、二氢嘧啶脱氢酶-1、DNA聚合酶、法呢基二磷酸合酶、法呢基转移酶、富马酸还原酶、GABA氨基转移酶、HIF-脯氨酰羟化酶、组蛋白脱乙酰基酶家族、HIV整合酶、HIV-1逆转录酶、异亮氨酸tRNA连接酶、羊毛甾醇脱甲基酶(CYP51)、基质金属蛋白酶家族、甲硫氨酸氨基肽酶、中性肽链内切酶、一氧化氮合酶家族、磷酸二酯酶III、磷酸二酯酶IV、磷酸二酯酶V、丙酮酸铁氧还蛋白氧化还原酶、肾肽酶、核糖核苷二磷酸还原酶、凝血噁烷合酶(CYP5a)、甲状腺过氧化物酶、酪氨酸酶、脲酶、或黄嘌呤氧化酶中的任一种所介导的方法。
本文的方法包括其中疾病或病症由1-脱氧-D-木酮糖-5-磷酸还原异构酶(DXR)、17-α羟化酶(CYP17)、醛甾酮合酶(CYP11B2)、氨基肽酶P、炭疽致死因子、精氨酸酶、β-内酰胺酶、细胞色素P4502A6、D-Ala D-Ala连接酶、多巴胺β-羟化酶、内皮素转化酶-1、谷氨酸羧肽酶II、谷氨酰胺酰基环化酶、乙二醛酶、血红素加氧酶、HPV/HSV E1解旋酶、吲哚胺2,3-双加氧酶、白三烯A4水解酶、甲硫氨酸氨基肽酶2、肽脱甲酰基酶、磷酸二酯酶VII、释放酶(relaxase)、视黄酸羟化酶(CYP26)、TNF-α转化酶(TACE)、UDP-(3-O-(R-3-羟基十四酰基))-N-乙酰葡糖胺脱乙酰基酶(LpxC)、血管粘附蛋白-1(VAP-1)、或维生素D羟化酶(CYP24)中的任一种所介导的方法。
本文的方法包括其中疾病或病症是癌症、心血管疾病、炎性疾病、传染病、代谢性疾病、眼科疾病、中枢神经***(CNS)疾病、泌尿系疾病或胃肠疾病的方法。
本文的方法包括其中疾病或病症是***癌、乳腺癌、炎症性肠病、牛皮癣、全身性真菌感染、皮肤结构真菌感染、粘膜真菌感染或甲癣的方法。
本文所述的方法包括其中受试者被鉴别为对特定的规定治疗有需求的方法。鉴别对这种治疗有需求的受试者可以是受试者或健康保健专业人员的判断，可以是主观的(例如意见)或客观的(例如，可通过测试或诊断方法测量)。
具体实施方式
定义
为了更容易地理解本发明，为方便起见在此首先对一些术语进行定义。
本文所使用的术语“治疗”障碍包括预防、改善、减轻和/或控制该障碍和/或会引发该障碍的病症。术语“治疗”(treating、treatment)是指减缓或减轻疾病和/或其伴随症状的方法。根据本发明，“治疗”包括预防、阻断、抑制、减轻、保护、调节、逆转例如病症的不良作用的影响并减少其发生。
本文所使用的“抑制”包括预防、降低和停止进展。注意“酶抑制”(例如，金属酶抑制)与其区分开并在以下描述。
术语“调节”是指响应于暴露至本发明的化合物，酶的活性增高或降低。
术语“分离的”、“纯化的”或“生物纯的”是指大体或基本上没有在其天然状态发现时通常伴有的组分的物质。通常使用分析化学技术例如聚丙烯酰胺凝胶电泳或高效液相色谱来确定纯度和同质性。具体地，在实施方式中化合物为至少85％纯，更优选至少90％纯，更优选至少95％纯，且最优选至少99％纯。
术语“给药”或“施用”包括将化合物引入受试者以实施其预定功能的途径。可以使用的给药途径的例子包括注射(皮下注射、静脉注射、肠胃外注射、腹膜内注射、鞘内注射)、局部、口服、吸入、直肠和经皮。
术语“有效量”包括在必需的剂量上和时间期间上有效实现所需结果的量。化合物的有效量可以根据例如如下的因素而变化：受试者的疾病状态、年龄、和体重、及化合物在受试者中引起期望的反应的能力。可以调节剂量方案以提供最佳的治疗反应。有效量还是抑制剂化合物的治疗有益作用胜于任何毒性或有害作用(例如副作用)的量。
本文中使用的短语“全身给药”、“全身地给药”、“外周给药”和“外周地给药”是指施用化合物、药物或其它材料以使其进入患者的***并由此进行代谢和其它类似的过程。
术语“治疗有效量”是指施用的化合物的量足以预防正在治疗的病症或障碍的一种或多种症状的发展或将其减轻至一定程度。
化合物的治疗有效量(即有效剂量)可以在约0.005微克/千克(μg/kg)至约200毫克/千克(mg/kg)体重，优选在约0.01mg/kg至约200mg/kg体重，更优选在约0.015mg/kg至约30mg/kg体重的范围内。在其它实施方式中，治疗有效量可以在约1.0皮摩尔(pM)至约10微摩尔(μM)的范围内。技术人员应当理解的是，某些因素可影响有效治疗受试者所需的剂量，其包括但不限于，疾病或病症的严重程度、在先的治疗、受试者的一般健康状况和/或年龄、及其它存在的疾病。而且，用治疗有效量的化合物治疗受试者可以包括单一治疗，或优选地可以包括一系列治疗。在一个实施例中，用约0.005μg/kg至约200mg/kg体重的化合物治疗受试者，每天1次，持续约1至10周，优选持续2至8周，更优选持续约3至7周，且进一步优选持续约4、5、或6周。在另一个实施例中，可以在慢性病症或疾病的情况中每天治疗受试者，持续数年。还可理解的是，用于治疗的化合物的有效剂量在具体治疗的期间内可以增加或降低。
术语“手性”是指分子具有与镜像伙伴不重合的特性，而术语“非手性”是指分子与其镜像伙伴重合。
术语“非对映异构体”是指具有两个或更多个不对称中心并且其分子彼此不互为镜像的立体异构体。
术语“对映异构体”是指化合物的彼此镜像不重合的两个立体异构体。两个对应异构体的等摩尔混合物称为“外消旋混合物”或“外消旋体”。
术语“异构体”或“立体异构体”是指化学组成相同但是原子或基团在空间上的布置不同的化合物。
术语“前药”包括具有可以在体内代谢的部分的化合物。通常，前药通过酯酶或通过其它机理在体内代谢成活性药物。前药及其用途的例子在本领域内公知(参见例如Berge等人(1977)“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.66:1-19)。可以在化合物最终分离和纯化期间原位制备前药，或者通过单独地使游离酸形式的提纯化合物或羟基与合适的酯化剂反应来制备。羟基可以经羧酸处理而转换成酯。前药部分的实例包括取代和未被取代的、支链或无支链的低级烷基酯部分(例如丙酸酯)、低级烯基酯、二-低级烷基-氨基低级烷基酯(例如二甲基氨基乙基酯)、酰基氨基低级烷基酯(例如乙酰氧基甲基酯)、酰氧基低级烷基酯(例如新戊酰氧基甲基酯)、芳基酯(苯基酯)、芳基低级烷基酯(例如苄基酯)、取代的(例如被甲基、卤素或甲氧基取代基取代的)芳基和芳基低级烷基酯、酰胺、低级烷基酰胺、二低级烷基酰胺和羟基酰胺。优选的前药部分为丙酸酯和酰基酯。也包括在体内通过其它机理转化成活性形式的前药。在一些方面，本发明的化合物是任意本文通式的前药。
术语“受试者”是指例如哺乳动物的动物，包括但不限于，灵长类动物(比如，人)、牛、羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等等。在某些实施方式中，受试者是人。
术语“一个/一种(a，an)”和“该(the)”在本申请包括权利要求中使用时意指“一个或多个/一种或多种”。因此，例如，提及“一种样品”，除非上下文与此相反地明确说明(例如，多个样品)，包括多个样品，等等。
贯穿本说明书和权利要求，词语“包括”、“包含”和“含有”用于非排他性的意思，除非上下文另有需要。
当提及数值时本文所使用的术语“约”在一些实施方式中意在包括指定量的±20％的变化，在一些实施方式中意在包括指定量的±10％的变化，在一些实施方式中意在包括指定量的±5％的变化，在一些实施方式中意在包括指定量的±1％的变化，在一些实施方式中意在包括指定量的±0.5％的变化，且在一些实施方式中意在包括指定量的±0.1％的变化，因为这些变化适于实施所公开的方法或采用所公开的组合物。
本文中使用词语“抑制剂”意指表现出抑制金属酶的活性的分子。本文的“抑制”是指与没有抑制剂情况下的金属酶活性相比，金属酶的活性降低。在一些实施方式中，术语“抑制”是指金属酶活性降低至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、或至少约95％。在其它实施方式中，抑制是指金属酶活性降低约5％至约25％、约25％至约50％、约50％至约75％、或约75％至100％。在一些实施方式中，抑制是指金属酶活性降低约95％至100％，例如活性降低95％、96％、97％、98％、99％、或100％。可使用多种本领域技术人员公知的技术来测量这样的降低。下面描述用于测量各个活性的具体检定。
此外，本发明的化合物包括具有以下任一几何结构的烯烃：“Z”是指被称为“顺式”(相同侧)构型的几何结构而“E”是指被称为“反式”(相反侧)构型的几何结构。对于手性中心的命名法，术语“d”和“l”构型由IUPAC命名法(IUPAC Recommendation)而定义。对于下述术语的使用，非对映异构体、外消旋体、差向异构体和对映异构体将以其通常意义使用以描述制剂的立体化学。
如本说明书全文中所使用，除非另外指明，术语“R”是指由C1-8烷基、C3-8烯基或C3-8炔基构成的基团。
本文使用的术语“烷基”是指含有1至12个碳原子的直链或支链烃基。术语“低级烷基”是指C1-C6烷基链。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、和正戊基。烷基可以任选地被一个或多个取代基取代。
术语“烯基”是指可以是直链或支链的不饱和烃链，其含有2至12个碳原子和至少一个碳-碳双键。烯基可以任选地被一个或多个取代基取代。
术语“炔基”是指可以是直链或支链的不饱和烃链，其含有2至12个碳原子和至少一个碳-碳三键。炔基可以任选地被一个或多个取代基取代。
烯基和炔基的sp2或sp碳可以分别任选地为烯基或炔基的连接点。
术语“烷氧基”是指-OR取代基，其中R是C1-8烷基、C3-8稀基或C3-8炔基，除非另外指明。
本文所使用的术语“卤素”、“卤代”或“卤”是指-F、-Cl、-Br或-I。
术语“卤代烷氧基”是指-OR取代基，其中R完全或部分地被Cl、F、I或Br或其任意组合取代。卤代烷氧基的实例包括三氟甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基。
术语“环烷基”是指具有至少一个饱和环或具有至少一个非芳族环的烃类3-8元单环或7-14元双环体系，其中非芳族环可具有一定的不饱和度。环烷基可以任选地被一个或多个取代基取代。在一个实施方式中，环烷基的各个环中0、1、2、3、或4个原子可被取代基取代。环烷基的代表性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环丁基、环庚基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基等等。
术语“芳基”是指烃类单环、双环或三环的芳族环体系。芳基可以任选地被一个或多个取代基取代。在一个实施方式中，芳基的各个环中0、1、2、3、4、5或6个原子可被取代基取代。芳基的实例包括苯基、萘基、蒽基、芴基、茚基、薁基等等。
术语“杂芳基”是指若为单环则具有1-4个环杂原子、若为双环则具有1-6个杂原子、或者若为三环则具有1-9个杂原子的芳族5-8元单环、8-12元双环、或11-14元三环体系，所述杂原子选自O、N、或S，且剩余环原子为碳(有适当的氢原子，除非另外指明)。杂芳基可以任选地被一个或多个取代基取代。在一个实施方式中，杂芳基的各个环中的0、1、2、3、或4个原子可被取代基取代。杂芳基的实例包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、喹啉基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、异喹啉基、吲唑基等等。
术语“含氮杂芳基”是指若为单环则具有1-4个环氮杂原子、若为双环则具有1-6个环氮杂原子、或者若为三环则具有1-9个环氮杂原子的杂芳基。
术语“杂环烷基”是指若为单环则包括1-3个杂原子、若为双环则包括1-6个杂原子、或者若为三环则包括1-9个杂原子的非芳族的3-8元单环、7-12元双环、或10-14元三环体系，所述杂原子选自O、N、S、B、P或Si，其中非芳族环体系完全饱和。杂环烷基可以任选地被一个或多个取代基取代。在一个实施方式中，杂环烷基的各个环中的0、1、2、3、或4个原子可被取代基取代。代表性的杂环烷基包括哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二氧戊基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、硫杂丙烯环基(thiirenyl)等等。
术语“烷基氨基”是指进一步被一个或两个烷基取代的氨基取代基。术语“氨基烷基”是指进一步被一个或多个氨基取代的烷基取代基。术语“羟烷基”或“羟基烷基”是指进一步被一个或多个羟基取代的烷基取代基。烷基氨基、氨基烷基、巯基烷基、羟烷基、巯基烷氧基、磺酰基烷基、磺酰基芳基、烷基羰基、以及烷基羰基烷基中的烷基或芳基部分可以任选地被一个或多个取代基取代。
可用于本文的方法中的酸和碱是本领域已知的。酸催化剂是任何酸性化学品，其性质上可以是无机的(例如，盐酸、硫酸、硝酸、三氯化铝)或有机的(例如，樟脑磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟甲磺酸镱)。酸以催化量或化学计量使用以促进化学反应。碱是任何碱性化学品，其性质上可以是无机的(例如，碳酸氢钠、氢氧化钾)或有机的(例如，三乙胺、吡啶)。碱以催化量或化学计量使用以促进化学反应。
烷化剂是任何能够使所讨论的官能团(例如，醇的氧原子、氨基的氮原子)进行烷基化的试剂。烷化剂在本领域中包括在本文引用的参考文献中是已知的，并且包括卤代烷(例如，甲基碘、苄基溴或氯)、硫酸烷基酯(例如，硫酸甲酯)、或其它领域内知晓的烷基离去基团的组合。离去基团是任何能够在反应(例如，消除反应、取代反应)过程中从分子中脱离的稳定种类，并且在本领域中包括在本文所引用的参考文献中是已知的，并且包括卤化物(例如，I-、C1-、Br-、F-)、羟基、烷氧基(例如，-OMe、-O-t-Bu)、酰氧基阴离子(例如-OAc、-OC(O)CF3)、磺酸酯(例如，甲磺酰基、甲苯磺酰基)、乙酰胺(例如-NHC(O)Me)、氨基甲酸酯(例如N(Me)C(O)Ot-Bu)、膦酸酯(例如-OP(O)(OEt)2)、水或醇(质子状态)等等。
在某些实施方式中，任何基团(例如，烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、杂环烷基)上的取代基可以在该基团的任意原子上，其中可被取代的任何基团(例如，烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、杂环烷基)可以任选地被一个或多个取代基(其可以是相同的或不同的)取代，各自取代一个氢原子。适当的取代基的实例包括，但不限于，烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、烷氧基、芳氧基、羟基、羟基烷基、氧(即，羰基)、羧基、甲酰基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、芳氧基羰基、杂芳氧基、杂芳氧基羰基、硫基、巯基、巯基烷基、芳基磺酰基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、烷氧基羰基氨基、烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基羰基、或芳基氨基取代的芳基；芳基烷基氨基、芳烷基氨基羰基、酰氨基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、亚氨基、脲基、氨基甲酰基、硫脲基、氰硫基、磺酰氨基、磺酰基烷基、磺酰基芳基、巯基烷氧基、N-羟基脒基、或N’-芳基、N”-羟基脒基。
可以通过有机合成领域已知的方式制备本发明的化合物。优化反应条件、必要时使竞争副产物最少化的方法，是本领域已知的。反应优化和放大可以有利地利用高速平行合成装置和计算机控制的微反应器(例如，Design And Optimization in OrganicSynthesis,第二版,Carlson R,Ed,2005；Elsevier Science Ltd.；K等人,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.200443：406；以及其中的参考文献)。技术人员可通过利用市售的结构搜索数据库软件，例如(美国化学学会的CAS部)和CrossFire(Elsevier MDL)，或者通过利用网络搜索引擎例如或关键词数据库例如美国专利商标局文本数据库进行合适的关键词搜索，来确定其它的反应方案和流程。
本文的化合物还可含有键合(例如，碳碳键)，其中键的旋转围绕该特定键合受限制，例如因存在环或双键而引起的限制。因此，所有的顺式/反式和E/Z异构体明确地包括在本发明中。本文的化合物还可以以多种互变异构形式表示，在这样的情况下，本发明明确地包括本文所述化合物的所有互变异构形式，即使可能只表示了一种互变异构形式。本文这些化合物的所有这些异构形式明确地包括在本发明中。本文所述的化合物的所有晶体形式和多晶型都明确地包括在本发明中。还实施了包括本发明化合物的提取物和部分。术语异构体意在包括非对映异构体、对映异构体、区域异构体(regioisomers)、结构异构体、旋转异构体、互变异构体等等。对于含有一个或多个立体中心(stereogenic center)的化合物，例如手性化合物，可以使用对映异构富集化合物、外消旋体、或非对映异构体混合物来实施本发明的方法。
优选的对映异构富集化合物具有50％或更多的对映异构体过量，更优选该化合物具有60％、70％、80％、90％、95％、98％、或99％或更多的对映异构体过量。在优选的实施方式中，将本发明的手性化合物的仅一种对映异构体或非对映异构体施用于细胞或受试者。
治疗方法
在一方面，本发明提供调节受试者中细胞的金属酶活性的方法，其包括以足以调节金属酶活性的量和条件使受试者与式I的化合物接触。
在一个实施方式中，该调节是抑制。
在另一方面，本发明提供治疗患有或易感于金属酶介导的病症或疾病的受试者的方法，其包括对受试者施用有效量的式I的化合物或药物组合物。
在其他方面，本发明提供治疗患有或易感于金属酶介导的病症或疾病的受试者的方法，其中受试者已经被鉴别为对金属酶介导的病症或疾病的治疗有需求，方法包括对需要的所述受试者施用有效量的式I的化合物或药物组合物，使得所述受试者得以治疗所述病症。
在某些实施方式中，本发明提供治疗疾病、病症或其症状的方法，其中该病症是癌症、心血管疾病、炎性疾病或传染病。在其他实施方式中，疾病、病症或其症状是代谢性疾病、眼科疾病、中枢神经***(CNS)疾病、泌尿系疾病或胃肠疾病。在某些实施方式中，疾病是***癌、乳腺癌、炎症性肠病、牛皮癣、全身性真菌感染、皮肤结构真菌感染、粘膜真菌感染和甲癣。
在另一方面，本文的化合物和组合物可用于治疗与一种或多种以下致病真菌相关的疾病、病症或其症状：伞状犁头霉(Absidia corymbifera)、皮炎阿耶罗菌(Ajellornycesdermatitidis)、苯黑末节皮真菌(Arthroderma benhamiae)、粉节皮菌(Arthrodermafulvum)、石膏样节皮菌(Arthroderma gypseum)、内弯节皮菌(Arthrodermaincurvaturn)、太田节皮菌(Arthroderma otae)、万博节皮菌(Arthrodermavanbreuseghemii)、黄曲霉(Aspergillus flavus)、烟曲霉(Aspergillus fumigates)、黑曲霉(Aspergillus niger)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、白色念珠菌(Candida albicans)、光滑念珠菌(Candida glabrata)、季也蒙念珠菌(Candidaguilliermondii)、克鲁斯念珠菌(Candida krusei)、***滑念珠菌(Candidaparapsilosis)、热带念珠菌(Candida tropicalis)、菌膜假丝酵母(Candidapelliculosa)、卡氏枝孢瓶霉(Cladophialophora carrionii)、粗球孢子菌(Coccidioidesimmitis)、新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、小克银汉霉菌属(Cunninghamellasp.)、絮状表皮癣菌(Epidermophyton floccosum)、皮炎外瓶霉(Exophialadermatitidis)、新型线黑粉菌(Filobasidiella neoformans)、佩德罗索氏着色芽生菌(Fonsecaea pedrosoi)、腐皮镰刀菌(Fusarium solani)、白地霉(Geotrichum candidum)、荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulaturn)、威尼克外瓶霉(Hortaea werneckii)、东方伊萨酵母(Issatschenkia orientalis)、灰马杜拉分枝菌(Madurella grisae)、糠秕马拉色菌(Malassezia fur fur)、球形马拉色菌(Malassezia globosa)、钝形马拉色菌(Malassezia obtusa)、厚皮马拉色菌(Malassezia pachydermatis)、限制性马拉色菌(Malassezia restricta)、斯洛非马拉色菌(Malassezia slooffiae)、合轴马拉色菌(Malassezia sympodialis)、犬小孢子菌(Microsporum canis)、黄褐色小孢子菌(Microsporum fulvum)、石膏样小孢子菌(Microsporum gypseum)、卷枝毛霉菌(Mucorcircinelloides)、红球丛赤壳(Nectria haematococca)、宛氏拟青霉(Paecilomycesvariotii)、巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)、马尔尼菲青霉菌(Penicillium marneffei)、异常毕赤酵母(Pichia anomala)、季也蒙毕赤酵母(Pichiaguilliermondii)、卡氏肺孢子虫(Pneumocystis carinii)、波氏假阿利什菌(Pseudallescheria boydii)、稻根霉菌(Rhizopus oryzae)、深红酵母(Rhodotorularubra)、尖端赛多孢子菌(Scedosporium apiospernium)、裂褶菌(Schizophyllumcommune)、申克孢子丝菌(Sporothrix schenckii)、须发癣菌(Trichophytonmentagrophytes)、红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)、疣状癣菌(Trichophytonverrucosum)、紫色毛癣菌(Trichophyton violaceum)、阿萨希毛孢子菌(Trichosporonasahii)、皮肤毛孢子菌(Trichosporon cutaneum)、墨毛孢子菌(Trichosporon inkin)、粘状毛孢子菌(Trichosporon mucoides)。
在另一方面，本文的化合物和组合物可用于治疗与以下病症中的一种相关的疾病、障碍或其症状：曲霉病(Aspergillosis)、芽生菌病(Blastomycosis)、念珠菌病(Candidiasis)、产色霉菌病(Chromomycosis)、球孢子菌病(Coccidioidomycosis)、隐球菌病(Cryptococcosis)、皮肤癣菌病(Dermatophytoses)、组织胞浆菌病(Histoplasmosis)、角膜真菌病(Keratomycosis)、瘢痕疙瘩性芽生菌病(Lobomycosis)、马拉色菌(Malassezia)感染、毛霉菌病(Mucormycosis)、巴西芽生菌病(Paracoccidioidomycosis)、马尔尼菲青霉菌(Penicillium marneffei)感染、暗色丝孢霉病(Phaeohyphomycosis)、卡氏肺孢子虫肺炎(Pneumocyctis pneumonia)或鼻孢子虫病(Rhinosporidiosis)。
在另一方面，本文的化合物和组合物可用于治疗以下疾病、病症或其症状：查加斯病(锥虫属(Genus Trypanosoma))、非洲锥虫病(锥虫属)、利什曼病(利什曼原虫属(GenusLeishmania))、结核病(分枝杆菌属(Genus Mycobacterium))、麻风病(分枝杆菌属)、疟疾(疟原虫属(Genus Plasmodium))、癣(头癣、体癣、脚癣、断发癣、花斑癣)。
在某些实施方式中，受试者是哺乳动物，优选为灵长类或人。
在另一实施方式中，本发明提供如上所述的方法，其中有效量的式I的化合物如上文所述。
在另一实施方式中，本发明提供如上所述的方法，其中将式I的化合物静脉内、肌肉内、皮下、脑室内、口服或局部给药。
在另一实施方式中，本发明提供本文所描述的方法，其中通式I的化合物证明表明针对靶标有机体或酶的活性范围以及针对靶标外酶的活性范围(例如，对于CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4，白色念珠菌MIC<0.02μg/mL且IC50>16μM；对于CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4，白色念珠菌MIC<0.10μg/mL且IC50>10μM；对于CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4，白色念珠菌MIC<0.5μg/mL且IC50>15μM)。对靶标生物或酶的活性范围和对脱靶酶的活性范围的选择性(例如，用于CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4的白色念珠菌MIC<0.02μg/mL和IC50>16μM；白色念珠菌对CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4的MIC<0.10μg/mL和IC50>10μM；白色念珠菌对CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4的MIC<0.5μg/mL和IC50>15μM)。
在其它实施方式中，本发明提供如上所述的方法，其中式I的化合物单独施用或与一种或多种其它治疗剂组合施用。在另一个实施方式中，额外治疗剂是抗癌剂、抗真菌剂、心血管药剂、抗炎药剂、化疗药剂、抗血管生成剂、细胞毒素剂、抗增殖药剂、代谢性疾病药剂、眼科疾病药剂、中枢神经***(CNS)疾病药剂、泌尿系疾病药剂或胃肠疾病药剂。
本发明的另一目的是本文所述的化合物(例如本文的任意通式)在制造用于治疗金属酶介导的病症或疾病的药物中的用途。本发明的另一目的是本文所述的化合物(例如本文的任意通式)用于治疗金属酶介导的病症或疾病的用途。
药物组合物
在一方面，本发明提供包括式I的化合物和药学可接受的载体的药物组合物。
在另一实施方式中，本发明提供还包括额外的治疗剂的药物组合物。在进一步的实施方式中，额外的治疗剂是抗癌剂、抗真菌剂、心血管药剂、抗炎药剂、化疗药剂、抗血管生成剂、细胞毒素剂、抗增殖药剂、代谢性疾病药剂、眼科疾病药剂、中枢神经***(CNS)疾病药剂、泌尿系疾病药剂或胃肠疾病药剂。
在一方面，本发明提供一种试剂盒，其包括单位剂型的有效量的式I的化合物、以及对患有或易感于金属酶介导的疾病或病症的受试者施用化合物的说明书，上述疾病或病症包括癌症、实体肿瘤、心血管疾病、炎性疾病、传染病。在其它实施方式中，疾病、病症或其症状为代谢性疾病、眼科疾病、中枢神经***(CNS)疾病、泌尿系疾病、或胃肠疾病。
术语“药学可接受的盐”或“药学可接受的载体”意在包括，根据在本文所述化合物上发现的具体取代基，用相对无毒的酸或碱制得的活性化合物的盐。当本发明的化合物含有相对酸性的官能团时，可以通过使中性形式的该化合物与足量的期望的碱(或是纯的或是在适当的惰性溶剂中)接触而获得碱加成盐。药学可接受的碱加成盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐、或镁盐、或类似的盐。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时，可以通过使中性形式的该化合物与足量的期望的酸(或是纯的或是在适当的惰性溶剂中)接触而获得酸加成盐。药学可接受的酸加成盐的实例包括源自无机酸的盐，比如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸、或亚磷酸等，以及源自相对无毒的有机酸的盐，比如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等等。还包括氨基酸比如精氨酸等的盐，以及有机酸比如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见，例如Berge等人,Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本发明的某些具体化合物含有碱性官能团和酸性官能团两者，其允许该化合物转化成碱加成盐或酸加成盐。本领域技术人员已知的其它药学可接受的载体适用于本发明。
通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物，可以再生中性形式的化合物。母体形式的化合物与各种盐形式在某些物理性质比如在极性溶剂中的溶解性方面不同，但在其它方面这些盐与母体形式的化合物对于本发明的目的而言是相同的。
除了盐形式外，本发明还提供前药形式的化合物。本文描述的化合物的前药是容易在生理条件下发生化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。此外，前药可通过化学或生化方法在先体外后体内的环境下被转化成本发明的化合物。例如，当将前药与合适的酶或化学试剂放置在透皮贴剂储器(reservoir)内时，前药可以缓慢地转化成本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式，包括水合形式，存在。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，并且意在包括在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以以多种结晶或无定形形式存在。通常，所有的物理形式对于本发明预期的用途而言是等同的，并且意在包括在本发明的范围内。
本发明还提供包括有效量的本文所述的化合物以及药学可接受的载体的药物组合物。在一个实施方式中，使用药学可接受的制剂对受试者施用化合物，例如在对受试者施用药学可接受的制剂后，该药学可接受的制剂向受试者持续输送化合物至少12小时、24小时、36小时、48小时、一周、两周、三周或四周。
本发明的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平及给药时程可以变化，以便获得针对具体患者、组合物和给药模式可有效实现期望的治疗反应，而对患者没有毒性(或不能接受的毒性)的活性成分量。
在使用中，将至少一种根据本发明的化合物以药学有效的量在药物载体中通过静脉注射、肌内注射、皮下注射、或脑室内注射，或者通过口服或局部施用给需要的受试者。根据本发明，本发明的化合物可以单独施用或与第二种不同的治疗剂联合施用。“与……联合”是指基本上同时或依次共同给药。在一个实施方式中，急性施用本发明的化合物。因此，对例如约1天至约1周的短期治疗，可以施用本发明的化合物。在另一个实施方式中，可以在较长的时期内施用本发明的化合物以改善慢性病症，例如根据待治疗的病症而持续约1周至数月。
本文中使用的“药学有效量”是指一定量的本发明化合物，其足够高从而能够显著地正向改善待治疗的病症，但又足够低从而能够避免严重的副作用(合理的收益/风险比)，其在合理的医学判断范围之内。本发明化合物的药学有效量会根据待达成的具体目标、待治疗的患者的年龄和身体状况、潜在疾病的严重度、治疗的持续时间、并行治疗的性质以及所采用的具体化合物而变化。例如，对儿童或婴儿施用的本发明化合物的治疗有效量会根据合理的医学判断而按比例减少。因此本发明化合物的有效量将是提供期望效果的最低量。
确定的本发明的实际优点是，可以以方便的方式例如通过静脉、肌内、皮下、口服或脑室内注射途径，或通过局部施用例如以软膏或凝胶来施用化合物。根据给药途径，包括本发明化合物的活性成分可能需要包覆在材料内以保护化合物免受酶、酸和其它可能使化合物失活的自然条件的作用。为了通过除肠胃外给药之外的方式施用本发明的化合物，可以将化合物用材料包覆或者与材料一起施用以防止失活。
可以肠胃外或者腹膜内施用化合物。还可以例如在甘油、液体聚乙二醇、及其混合物、以及油中制备分散剂。
可起到药物载体作用的物质的一些实例为：糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；硬脂酸；硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇、和聚乙二醇；琼脂；藻酸；无热原水；等渗盐水；以及磷酸盐缓冲溶液；脱脂奶粉；以及其它在药物制剂中使用的非毒性相容物质，例如维生素C、***和紫锥花属(Echinacea)。润湿剂和润滑剂如月桂基硫酸钠，以及着色剂、调味剂、润滑剂、赋形剂、压片剂、稳定剂、抗氧化剂和防腐剂也可以存在。增溶剂包括例如cremaphore和β-环糊精也可用于本文的药物组合物中。
可以通过常规的混合、溶解、制粒、糖锭化、研磨、乳化、胶囊化、包埋(entrapping)或冻干方法来制备包括目前所公开主题的活性化合物(或其前药)的药物组合物。可以使用一种或多种生理学可接受的载体、稀释剂、赋形剂或促进活性化合物处理成可作药物使用的制剂的助剂，以常规方式来配制组合物。
目前所公开主题的药物组合物可以采取适用于实际上任一种给药模式的形式，包括，例如局部、眼部、口服、口腔、全身、鼻部、注射、经皮、直肠、***给药等，或适于通过吸入或吹入而给药的形式。
对于局部给药，可将活性化合物或前药配制为溶液、凝胶、软膏、乳膏、混悬剂等等。
全身制剂包括设计为通过注射例如皮下注射、静脉注射、肌内注射、鞘内注射或腹膜内注射来给药的制剂，以及设计为经皮、经粘膜、口服或肺部给药的制剂。
有用的可注射的制剂包括活性化合物于水性或油性媒介中的无菌混悬剂、溶液或乳剂。组合物还可含有配制剂(formulating agent)，例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。注射用制剂可以以单位剂量形式存在(例如，于安瓿或于多剂量容器中)，并且可以含有添加的防腐剂。
或者，可以以粉末形式提供可注射的制剂，以在使用之前与合适的媒介，包括但不限于无菌无热原水、缓冲液、右旋糖溶液等等，进行重构。为此，可以通过任何领域内已知的技术比如冻干使活性化合物干燥，并在使用之前重构。
对于经粘膜给药，在制剂中使用适合于待被渗透的屏障的渗透剂。这些渗透剂在领域内是已知的。
对于口服给药，药物组合物可以采用，例如锭剂、片剂、或胶囊剂的形式，其通过常规方法使用药学可接受的赋形剂比如粘合剂(例如，预凝胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如，乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉或羟乙酸淀粉钠)；或润湿剂(例如，月桂基硫酸钠)来制备。可以用例如糖或肠溶衣通过领域内公知的方法来包覆片剂。
用于口服给药的液体制剂可以采用例如酏剂、溶液、糖浆或混悬剂的形式，或者其可以作为干产物存在，以在使用之前与水或其它合适的媒介构造。可以通过常规方法用药学可接受的添加剂来制备这样的液体制剂，添加剂比如助悬剂(例如，山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂)；乳化剂(例如卵磷脂或***胶)；非水媒介(例如杏仁油、油酯、乙醇或分馏植物油)；以及防腐剂(例如，甲基或丙基对羟基苯甲酸酯或山梨酸)。制剂也可视情况而含有缓冲盐、防腐剂、调味剂、着色剂和甜味剂。
众所周知，口服给药的制剂可以适当地配制成对活性化合物或前药提供控释。
对于口腔给药，组合物可以采用以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
对于直肠和***途径给药，活性化合物可以配制为含有常规栓剂基质例如可可油或其它甘油酯的溶液(用于保留灌肠)、栓剂、或软膏。
对于鼻部给药或者通过吸入或吹入的给药，使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氟碳化合物、二氧化碳或其他合适的气体，活性化合物或前药可以方便地以气溶胶喷雾的形式从加压容器或喷雾器中释放。在加压气溶胶的情况下，可以通过设置阀以输送计量的量来确定剂量单元。用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(例如由明胶组成的胶囊和药筒)可以配制成含有化合物与适当的粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
适于使用市售鼻腔喷雾装置进行鼻腔给药的水性混悬制剂的具体实例包括以下成分：活性化合物或前药(0.5-20mg/mL)；苯扎氯铵(0.1-0.2mg/mL)；聚山梨醇酯80(80；0.5-5mg/mL)；羧甲基纤维素钠或微晶纤维素(1-15mg/mL)；苯基乙醇(1-4mg/mL)；和右旋糖(20-50mg/mL)。最终混悬液的pH可以调节成范围在大约pH5至pH7，通常为约pH5.5。
对于眼部给药，活性化合物或前药可配制为适用于对眼睛施用的溶液、乳剂、混悬剂等。适用于对眼睛施用化合物的多种媒介在领域内是已知的。具体的非限制性的实例在美国专利第6,261,547号；美国专利第6,197,934号；美国专利第6,056,950号；美国专利第5,800,807号；美国专利第5,776,445号；美国专利第5,698,219号；美国专利第5,521,222号；美国专利第5,403,841号；美国专利第5,077,033号；美国专利第4,882,150号；以及美国专利第4,738,851中描述，其各自以其整体引入本文以作参考。
对于延时输送，活性化合物或前药可以配制为储库型(depot)制剂，用于通过植入或肌内注射给药。活性成分可以与适当的聚合或疏水材料(例如，作为可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或者配制为微溶的衍生物，例如作为微溶的盐。或者，可以使用经皮输送体系，其被制造为缓慢释放用于经皮吸收的活性化合物的吸盘或贴剂。为此，可以使用渗透促进剂来促进活性化合物的经皮渗透。合适的经皮贴剂在例如美国专利第5,407,713号；美国专利第5,352,456号；美国专利第5,332,213号；美国专利第5,336,168号；美国专利第5,290,561号；美国专利第5,254,346号；美国专利第5,164,189号；美国专利第5,163,899号；美国专利第5,088,977号；美国专利第5,087,240号；美国专利第5,008,110号；以及美国专利第4,921,475号中描述，其各自以其整体引入本文以作参考。
或者，可以采用其它的药物输送体系。脂质体和乳剂是已知可用于输送活性化合物或前药的输送媒介的实例。也可采用某些有机溶剂比如二甲亚砜(DMSO)。
如果需要，药物组合物可以存在于包装或分配装置中，其可含有一个或多个包含活性化合物的单位剂型。包装可以，例如，包括金属或塑料箔，比如泡罩包装。包装或分配装置可以伴有给药说明书。
目前所公开主题的活性化合物或前药、或其组合物通常会以可有效实现预期结果的量进行使用，例如以可有效治疗或预防正在治疗的具体疾病的量进行使用。可以治疗地施用化合物以实现治疗益处，或者预防地施用化合物以实现预防益处。治疗益处是指消除或改善正在治疗的潜在病症和/或消除或改善与潜在病症相关的一种或多种症状，使得患者报告有感觉上或病症上的改善，尽管该患者可能仍然遭受潜在病症的折磨。例如，对患有过敏症的患者施用化合物，不仅在潜在的过敏反应被消除或改善时，而且在患者暴露至过敏原之后报告与过敏症相关的症状的严重度或持续时间降低时，都提供了治疗益处。作为另一实例，哮喘背景下的治疗益处包括哮喘发作后呼吸改善或哮喘发作的频率或严重度降低。治疗益处还包括使疾病的进展停止或变慢，无论是否实现了改善。
对于预防给药，可以对有形成一种之前所描述疾病的风险的患者施用化合物。如由适当的医学专家或小组所确定的，有形成疾病风险的患者可以是具有使该患者被分配到风险患者指定群体中的特征的患者。有风险的患者还可以是一般或通常处于以下情况中的患者，即，可通过施用本发明的金属酶抑制剂来治疗的潜在疾病的发展可能发生。换言之，有风险的患者是一般或通常暴露于疾病或疾患引发条件或者可能剧烈地暴露有限时间的人。或者，在诊断为具有潜在病症的患者中，可以应用预防给药来避免症状发作。
化合物的给药量取决于多种因素，包括，例如治疗的具体适应症、给药模式、预期益处是预防性还是治疗性、正在治疗的适应症的严重度以及患者的年龄和体重、具体的活性化合物的生物利用度等等。有效剂量的确定在本领域技术人员的能力范围之内。
有效剂量可以由体外检定初步估计。例如，用于动物中的初始剂量可以配制成实现活性化合物的循环血液或血清浓度达到或高于在体外检定中测得的具体化合物的IC50，体外检定是例如体外真菌MIC或MFC和实施例部分中所述的其他体外检定。考虑具体化合物生物利用度而计算达到该循环血液或血清浓度的剂量在本领域技术人员的能力范围之内。作为指导，参见Fingl&Woodbury,“General Principles,”In:Goodman and Gilman’s ThePharmaceutical Basis of Therapeutics,Chapter 1,pp.1-46,最新版，PagamononPress，以及其中引用的参考文献，将其引入本文作为参考。
还可根据体内数据例如动物模型来估计初始剂量。用于测试化合物治疗或预防上述各种疾病的效力的动物模型在本领域内是公知的。
剂量通常在约0.0001或0.001或0.01毫克/千克/天(mg/kg/天)至约100mg/kg/天的范围内，但可以更高或更低，这取决于除其它因素之外的化合物活性、其生物利用度、给药模式、以及以上讨论的各种因素。可单独调整剂量和间隔，以提供足以保持治疗或预防作用的化合物血浆水平。在局部给药或选择性摄取的情形中，比如局部给药，活性化合物的有效局部浓度无法与血浆浓度关联。技术人员能够优化有效局部剂量而无需过度实验。
取决于除其它因素之外的正在治疗的适应症和处方医师的判断，可以每天一次、每天几次或数次、或甚至每天多次地施用化合物。
优选地，化合物会提供治疗或预防益处而不引起实质毒性。可使用标准药物规程来确定化合物的毒性。毒性与治疗(或预防)作用的剂量比为治疗指数。优选表现出高治疗指数的化合物。
本文任何变量的定义中对化学基团列表的叙述，包括了作为任何单一基团或所列基团组合的变量的定义。本文变量的实施方式的叙述，包括了作为任何单一实施方式或与任何其他实施方式或其一部分组合的实施方式。本文中对实施方式的叙述，包括了作为任何单一实施方式或与任何其他实施方式或其一部分的组合的实施方式。
实施例
现将使用具体的实施例对本发明进行说明，该实施例不应理解成具有限定性。
一般实验流程
本文路线中的结构中的变量的定义与本文所述通式中相应位置的变量的定义是相称的。
抗真菌剂的合成
可使用下面显示的实例合成(路线1)完成唑靶标(I)的合成。除下面的2-吡啶实例之外，还可从官能化的卤代-芳族起始原料(例如1)开始制备较大范围的芳烃和杂环。出于该实施例的目的，R4是卤代的苯基。靶标(I)的实例合成开始于A与铜活化的α-溴-二氟乙酸乙酯的缩合，之后是初始乙酯产物与锂化的溴二氟苯的缩合，以便提供酮B(路线1)。使用重氮甲烷使酮环氧化，以得到C。可使用芳基-硼酸处理溴-吡啶中间体C，以引入D的R3-Ph部分。然后，通过在例如碳酸钾的碱的存在下使用唑使环氧化物开环而获得产物D。
路线1
2-(5-溴吡啶-2-基)-1-(2,4-二氟苯基)-2,2-二氟乙酮(B)的合成
向铜粉末(2.68克(g)，42.2毫摩尔(mmol))在二甲基亚砜(DMSO；35毫升(mL))中的混悬液中添加溴二氟乙酸乙酯(2.70mL，21.10mmol)，并在室温下(RT)将混合物搅拌1小时(h)。然后添加2,5-二溴吡啶(2.50g，10.55mmol)，且在RT下继续搅拌15h。将反应用水性氯化铵(NH4Cl)淬灭并用二氯甲烷(CH2Cl2；3×25mL)萃取。将合并的有机层用水洗涤，用盐水洗涤，经无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，且减压浓缩，以得到粗产物混合物，其在使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷进行柱纯化时得到乙酯中间体(2.40g，8.57mmol，81％)，其为淡黄色油。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.71(s,1H),8.00(d,J＝9.0Hz,1H),7.64(d,J＝9.0Hz,1H),4.42-4.35(m,2H),1.39-1.31(m,3H)。
在-70℃向1-溴-2,4-二氟苯(1.65g，8.57mmol)在二***(10mL)中的搅拌溶液中添加正丁基锂(n-BuLi；3.70mL，8.57mmol)，随后在15分钟(min)之后添加来自上述的乙酯(2.40g，8.57mmol)在二***(5mL)中的溶液。将反应混合物在-70℃搅拌1h，并温热到室温，在这个温度下将混合物搅拌另外2h。将反应用NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水洗涤，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且减压浓缩。通过柱色谱纯化粗化合物，以得到酮B(1.30g，3.73mmol，43％)，其为黄色液体。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.62(s,1H),8.08-8.04(m,2H),7.74-7.70(m,1H),7.05-6.95(m,1H),6.88-6.78(m,1H)。MS(ESI):m/z 347,349[(M++1)+2]。
5-溴-2-((2-(2,4-二氟苯基)环氧乙烷-2-基)二氟甲基)吡啶(C)
在0℃向酮B(1.30g，3.73mmol)在二***(300mL)中的搅拌溶液中添加新鲜配制的重氮甲烷，之后温热至RT。将反应混合物搅拌2h。减压移除挥发物，以得到粗产物混合物，其在使用EtOAc/己烷作为洗脱液进行柱色谱时得到环氧乙烷C(800mg，2.20mmol，59％)，其为浅黄色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.72(s,1H),7.89(d,J＝9.0Hz,1H),7.39-7.35(m,2H),6.86-6.83(m,1H),6.77-6.74(m,1H),3.44(s,1H),2.98(s,1H)。MS(ESI):m/z362,364[(M++1)+2]。
实施例1
4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苄腈(1)
在RT在惰性气氛下向环氧化物C(0.3g，0.82mmol)和4-氰基-苯硼酸(0.14g，0.99mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(K2CO3；0.17g，1.24mmol)。在使用氩净化30min之后，在氩气氛下将1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf)2Cl2；30mg，0.041mmol)添加到反应混合物中。在75℃下将所得混合物搅拌8h。通过薄层层析(TLC)监测反应的进程。减压蒸发溶剂；将获得的残余物在水(20mL)中溶解。将水层用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且浓缩。通过柱色谱纯化粗材料，以得到偶联产物(0.15g，0.39mmol，47％)，其为固体。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.87(s,1H),7.95(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.81-7.77(m,2H),7.71-7.68(m,2H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(appq,1H),6.87-6.83(m,1H),6.77-6.73(m,1H),3.48(d,J＝5.0Hz,1H),3.00(app s,1H)。MS(ESI):m/z385[M++1]。
在RT在惰性气氛下向偶联产物(150mg，0.39mmol)在N,N’-二甲基甲酰胺(DMF；3mL)中的搅拌溶液中添加1H-四唑(33mg，0.46mmol)，之后添加K2CO3(27mg，0.19mmol)。将反应混合物在70℃搅拌16h。将反应混合物冷却至RT，用水稀释(5mL)并用EtOAc(2×20mL)萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。在滤出固体之后，减压蒸发溶剂，以提供粗化合物。通过柱色谱纯化粗化合物，以得到化合物1(50mg，0.11mmol，28％)，其为白色固体。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.75(s,1H),8.71(s,1H),8.00(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.82(d,J＝7.0Hz,2H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.67(d,J＝7.0Hz,2H),7.44-7.39(m,1H),7.37(s,1H),6.81-6.77(m,1H),6.72-6.68(m,1H),5.53(d,J＝14.5Hz,1H),5.20(d,J＝14.5Hz,1H)。HPLC:99.6％。MS(ESI):m/z455[M++1]。
实施例2
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(2)
在RT在惰性气氛下向溴-环氧化物C(0.25g，0.69mmol)在四氢呋喃(THF；20mL)和水(7mL)中的搅拌溶液中添加4-(三氟甲基)苯基硼酸(0.10g，0.55mmol)、碳酸钠(Na2CO3；0.16g，1.55mmol)和Pd(dppf)2Cl2(0.14g，0.17mmol)。在使用氩净化30min之后，将反应混合物加热至75℃，且继续搅拌4h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物冷却至RT，并通过硅藻土垫过滤。减压浓缩滤液，并将获得的残余物溶解在EtOAc(30mL)中。将有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且减压浓缩。通过柱色谱纯化粗化合物，以得到偶联产物(0.21g，0.49mmol，71％)，其为固体。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.90(s,1H),7.95(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,2H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.60(d,J＝8.5Hz,1H),7.45-7.40(m,1H),6.85(app t,1H),6.75(app t,1H),3.48(d,J＝5.0Hz,1H),3.00(app s,1H)。MS(ESI):m/z428[M++1]。
在RT在惰性气氛下向偶联产物(0.42g，0.98mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(67mg,0.49mmol)，之后添加1H-四唑(68mg，0.98mmol)。将反应混合物在80℃搅拌5h。减压移除挥发物，并将获得的残余物溶解在EtOAc(30mL)中。将有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且减压浓缩。通过柱色谱纯化粗化合物，以得到2(0.14g，0.28mmol，29％)，其为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H),8.73(s,1H),8.01(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.5Hz,2H),7.72-7.67(m,3H),7.49(s,1H),7.44-7.37(m,1H),6.81-6.76(m,1H),6.71-6.65(m,1H),5.57(d,J＝14.0Hz,1H),5.19(d,J＝14.0Hz,1H)。HPLC:97.3％。MS(ESI):m/z498[M++1]。
对映异构体的手性制备高效液相色谱(HPLC)：
通过正相制备高效液相色谱分离2(150mg，0.3mmol)的对映异构体(ChiralpakIC，250×21.2mm，5μ；使用(A)正己烷-(B)异丙醇(IPA)(A:B60:40)作为流动相；流速：11mL/min)，以获得2(+)(40mg)和2(-)(40mg)。
2(+)的分析数据：
HPLC：100％。
手性HPLC：Rt＝22.7min(Chiralpak IC，250×4.6mm，5μ；流动相(A)正己烷-(B)IPAA:B60:40；流速：1.00mL/min)。
旋光度[α]D 25：+18°(C＝0.1％在甲醇(MeOH)中)。
实施例3
3-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苄腈(3)
使用用于1的条件制备化合物3。分离0.020g的3，其为褐色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H),8.71(s,1H),7.99(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.80-7.76(m,2H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(t,J＝7.5Hz,1H),7.43-7.38(m,2H),6.81-6.76(m,1H),6.72-6.68(m,1H),5.54(d,J＝14.5Hz,1H),5.20(d,J＝14.5Hz,1H)。HPLC:93.95％。MS(ESI):m/z455[M++1]。
实施例4
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-异丙氧基苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(4)
使用用于1的条件制备化合物4：分离0.029g的4，其为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H),8.71(s,1H),7.94(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.82(s,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.50-7.47(m,2H),7.40-7.35(m,1H),7.01-6.98(m,2H),6.79-6.74(m,1H),6.68-6.64(m,1H),5.61(d,J＝14.0Hz,1H),5.10(d,J＝14.0Hz,1H),4.64-4.59(m,1H),1.37(d,J＝6.0Hz,6H)。HPLC:99.1％。MS(ESI):m/z488[M++1]。
实施例5
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-氟苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(5)
使用用于1的条件制备化合物5：分离0.033g的5，其为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H),8.69(s,1H),7.95(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.66(d,J＝8.5Hz,2H),7.55-7.52(m,2H),7.42-7.37(m,1H),7.22-7.19(m,2H),6.80-6.75(m,1H),6.70-6.66(m,1H),5.58(d,J＝14.5Hz,1H),5.15(d,J＝14.5Hz,1H)。HPLC:99.7％。MS(ESI):m/z448[M++1]。
实施例6
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(6)
使用用于1的条件制备化合物6：分离0.028g的6，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H),8.73(s,1H),7.98(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.57-7.49(m,3H),7.41-7.33(m,3H),6.80-6.75(m,1H),6.70-6.66(m,1H),5.59(d,J＝14.5Hz,1H),5.16(d,J＝14.5Hz,1H)。HPLC:97.2％。MS(ESI):m/z514[M++1]。
实施例7
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(7)
在RT在惰性气氛下向溴环氧化物C(0.5g，1.38mmol)在THF(30mL)和水(14mL)中的搅拌溶液中添加(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸(0.22g，1.1mmol)、Na2CO3(0.32g，3.1mmol)和Pd(dppf)2Cl2(0.28g，0.34mmol)。在使用氩净化30min之后，将反应混合物加热至75℃并继续搅拌4h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物冷却至RT且通过硅藻土垫过滤。减压浓缩滤液；将获得的残余物溶解在EtOAc(30mL)中。将有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且减压浓缩。通过柱色谱纯化粗化合物，以得到偶联产物(0.45g，1.0mmol，73％)，其为固体。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ8.87(s,1H),7.90(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.66-7.54(m,3H),7.49-7.34(m,3H),6.90-6.70(m,2H),3.49(d,J＝5.0Hz,1H),3.02-2.95(m,1H)。MS(ESI):m/z444[M++1]。
在RT在惰性气氛下向偶联产物(0.45g，1.0mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(70mg，0.5mmol)，之后添加1H-四唑(70mg，1.0mmol)。将反应混合物在80℃搅拌4h。减压移除挥发物，将获得的残余物溶解在水(15mL)中并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且减压浓缩。通过柱色谱纯化粗化合物，以得到7(0.19g，0.37mmol，36％)，其为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H),8.70(s,1H),7.97(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.68(d,J＝8.5Hz,1H),7.60-7.56(m,3H),7.43-7.36(m,3H),6.80-6.76(m,1H),6.70-6.67(m,1H),5.57(d,J＝14.5Hz,1H),5.17(d,J＝14.5Hz,1H)。HPLC:98.3％。MS(ESI):m/z513.9[M++1]。
对映异构体的手性制备HPLC：
通过正相制备HPLC分离7(17.8g，34.6mmol)的对映异构体(Chiralpak AD-H，250×21.2mm，5μ；使用(A)正己烷-(B)IPA(A:B70:30)作为流动相；流速：15mL/min)，以获得7(+)(6.0g)和7(-)(5.8g)。
7(+)的分析数据：
HPLC：99.8％。
手性HPLC：Rt＝9.88min(Chiralpak AD-H，250×4.6mm，5μ；流动相(A)正己烷-(B)IPAA:B70:30；流速：1.00mL/min)。
旋光度[α]D 25：+19°(C＝0.1％在MeOH中)。
实施例8
1-(5-(3-氯苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(8)
使用用于1的条件制备化合物8：分离0.028g的8，其为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H),8.72(s,1H),7.97(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.56-7.54(m,2H),7.46-7.43(m,3H),7.40-7.35(m,1H),6.80-6.75(m,1H),6.70-6.66(m,1H),5.59(d,J＝14.5Hz,1H),5.16(d,J＝14.5Hz,1H)。HPLC:98.79％。MS(ESI):m/z463.9[M+]。
实施例9
1-(5-(4-氯苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(9)
使用用于1的条件制备化合物9：分离0.027g的9，其为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.75(s,1H),8.70(s,1H),7.96(d,J＝8.5Hz,1H),7.66(d,J＝8.5Hz,1H),7.60(s,1H),7.49(s,4H),7.42-7.37(m,1H),6.79-6.76(m,1H),6.70-6.67(m,1H),5.58(d,J＝14.5Hz,1H),5.16(d,J＝14.5Hz,1H)。HPLC:99.07％。MS(ESI):m/z463.9[M+]。
对映异构体的手性制备HPLC：
通过正相制备HPLC分离9(200mg，0.4mmol)的对映异构体(Chiralpak IC，250×21.1mm，5μ；使用(A)正己烷-(B)乙醇(A:B75:25)作为流动相；流速：15mL/min)，以获得9(+)(62mg)和9(-)(55mg)。
9(+)的分析数据：
HPLC：100％。
手性HPLC：Rt＝15.3min(Chiralpak IC，250×4.6mm，5μ；流动相(A)正己烷-(B)乙醇A:B75:25；流速：1.00mL/min)。
旋光度[α]D 25：+26.5°(C＝0.1％在MeOH中)。
实施例10
2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-(2,5-二氟苯基)吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(10)
使用用于1的条件制备化合物10：分离0.022g的10，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H),8.70(s,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.41-7.36(m,1H),7.20-7.11(m,3H),6.79-6.75(m,1H),6.70-6.67(m,1H),5.60(d,J＝14.5Hz,1H),5.16(d,J＝14.5Hz,1H)。HPLC:98.68％。MS(ESI):m/z466[M+]。
实施例11
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(11)
使用用于1的条件制备化合物11：分离0.33g的11，其为固体。如下所述在一个步骤中制备前体1-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H),8.70(s,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(s,1H),7.64(d,J＝8.5Hz,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,2H),7.42-7.37(m,1H),7.08(d,J＝8.5Hz,2H),6.79-6.75(m,1H),6.69-6.66(m,1H),5.58(d,J＝14.0Hz,1H),5.14(d,J＝14.0Hz,1H),4.44-4.39(m,2H)。HPLC:99.1％。MS(ESI):m/z528[M++1]。
对映异构体的手性制备HPLC：
通过正相制备HPLC分离11(330mg，0.626mmol)的对映异构体(Chiralpak IC，250×21.1mm，5μ；使用(A)正己烷-(B)IPA(A:B65:35)作为流动相；流速：15mL/min)，以获得11(+)(126.3mg)和11(-)(112.7mg)。
11(+)的分析数据：
HPLC：99.8％。
手性HPLC：Rt＝13.40min(Chiralpak IA，250×4.6mm，5μ；流动相(A)正己烷-(B)IPAA:B65:35；流速：1.00mL/min)。
旋光度[α]D：+24°(C＝0.1％在MeOH中)。旋光度[α]D：+24°(C＝0.1％在MeOH中)。
1-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯
在RT在惰性气氛下向三氟对甲苯磺酸乙酯(1.5g，5.8mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(4g，29.4mmol)，之后添加对溴苯酚(1.1g，6.46mmol)。将反应混合物在120℃搅拌6h。减压蒸发挥发物；将残余物用水(5mL)稀释并用EtOAc(3×30mL)萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过使用5％EtOAc/己烷洗脱的硅胶柱色谱纯化粗化合物，以得到期望产物(0.8g，3.13mmol，53.3％)，其为半固体。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ7.44-7.38(m,2H),6.86-6.80(m,2H),4.38-4.25(m,2H)。
实施例12
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(12)
在RT下向三氟乙醇(10g，0.06摩尔(mol))在干CH2Cl2(100mL)中的搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(DIPEA；29mL，0.16mol)，并将反应混合物冷却至-78℃。在-78℃下将三氟甲磺酸酐(13.5mL，0.07mol)逐滴地加入到反应混合物中。在搅拌30min之后，将反应混合物温热至-30℃，并继续搅拌另外的30min。将反应混合物用水(200mL)淬灭并用CH2Cl2(2x300mL)萃取。将合并的有机层用1N盐酸(HCl)和水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且过滤。在RT下向4-溴苯酚(4g，0.02mol)和碳酸铯(Cs2CO3；15g，0.04mol)在DMF(100mL)中的搅拌溶液中添加来自以上(H)的CH2Cl2层。将混合物搅拌16h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物用水稀释并用CH2Cl2(2×250mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过柱色谱纯化获得的粗材料(SiO2，60-120目)，以得到化合物F(3.5g，11.5mmol，50％)，其为液体。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ7.46-7.38(m,2H),6.87-6.79(m,2H),4.45-4.32(m,2H)。
在-78℃向n-BuLi(21mL，33.13mmol，己烷中1.5M)在干***(250mL)中的搅拌溶液中添加化合物C(8g，22.09mmol)在***(50mL)中的溶液。在搅拌30min之后，在-78℃将硼酸三甲酯(5mL，44.19mmol)添加到反应混合物中并继续搅拌另外的10min。使反应混合物温热至室温，且搅拌30min。将反应混合物用乙酸(40mL)淬灭，用水(120mL)稀释，且在RT下搅拌1h。通过添加2N氢氧化钠(NaOH)使反应混合物pH～12，分离有机层并使用1N HCl使水层pH～6。将水层用CH2Cl2(2×500mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，且减压浓缩，以得到化合物E(7g，21.4mmol，97％)，其为棕白色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.81(s,1H),8.15(d,J＝7.5Hz,1H),7.47(d,J＝8Hz,1H),7.36-7.35(m,1H),6.93-6.87(m,2H),3.42(d,J＝5.5Hz,1H),2.99-2.98(m,1H)。MS(ESI):m/z328.1[M++1]。
将硼酸E(3.5g，10.7mmol)、化合物F(3.3g，10.7mol)和K2CO3(4.5g，32.1mmol)在THF/H2O(175mL，4:1)中的混合物脱气30min。在惰性气氛下将Pd(dppf)2Cl2(0.7g，1.07mmol)加到反应混合物中，并在70℃下将所得混合物搅拌2h。使反应混合物冷却至室温并减压移除挥发物。通过柱色谱纯化获得的粗材料(SiO2，60-120目；洗脱液：15-55％EtOAc/己烷)，以得到化合物G(2.3g，4.53mmol，43％)，其为灰白色固体。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ8.83(d,J＝2.2Hz,1H),7.90(dd,J＝2.2,8.0Hz,1H),7.61-7.48(m,3H),7.43-7.36(m,1H),7.29(d,J＝8.8Hz,2H),7.10-7.04(m,2H),6.89-6.70(m,2H),4.48(q,J＝12.4Hz,2H),3.45(d,J＝5.0Hz,1H),3.01-2.98(m,1H)。
在RT下向化合物G(10.5g，20.7mmol)在DMF(150mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(3.4g,20.7mmol)，之后添加1H-四唑(2.6g，37.1mmol)。将反应混合物加热至70℃，持续16h。通过TLC监测反应的进程。使反应混合物冷却至室温，并用水(300mL)稀释。将水层用EtOAc(3×300mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。通过柱色谱纯化粗化合物(SiO2，60-120目；洗脱液：15-55％EtOAc/己烷)，以得到12(6g，10.38mmol，50.4％)，其为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H),8.70(s,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(s,1H),7.64(d,J＝8.5Hz,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,2H),7.42-7.37(m,1H),7.08(d,J＝8.5Hz,2H),6.79-6.75(m,1H),6.69-6.66(m,1H),5.58(d,J＝14.0Hz,1H),5.14(d,J＝14.0Hz,1H),4.48(t,J＝12.0Hz,2H)。MS(ESI):m/z578.1[M++1]。
对映异构体的手性制备HPLC：
通过正相制备HPLC分离12(6g，10.3mmol)的对映异构体(Chiralpak IA，250×21.2mm，5μ；使用(A)正己烷-(B)乙醇(A:B80:20)作为流动相；流速：12mL/min)，以获得12(+)(2.1g)和12(-)(2.0g)。
12(+)的分析数据：
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H),8.70(s,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(s,1H),7.64(d,J＝8.5Hz,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,2H),7.42-7.37(m,1H),7.08(d,J＝8.5Hz,2H),6.79-6.75(m,1H),6.69-6.66(m,1H),5.58(d,J＝14.0Hz,1H),5.14(d,J＝14.0Hz,1H),4.48(t,J＝12.0Hz,2H)。HPLC:98.1％。MS(ESI):m/z578.1[M++1]。
手性HPLC：Rt＝14.12min(Chiralpak IA，250×4.6mm，5μ；流动相(A)正己烷-(B)乙醇A:B80:20；流速：1.00mL/min)。
旋光度[α]D 25：+22.3°(C＝0.1％w/v在MeOH中)。
实施例13
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基3-氨基丙酸酯盐酸盐(13)
在5℃向Boc-β-丙氨酸(N-Boc-β-Ala-OH；1g，5.29mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(0.9g，7.82mmol)在DMF(10mL)中的混合物中添加1-羟基苯并***水合物(HOBt·xH2O；0.7g，5.25mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDCI·HCl；1g，5.23mmol)。将反应混合物温热至RT且搅拌16h。通过TLC监测反应的进程。将反应用水淬灭并将混合物用EtOAc(2×150mL)萃取。将合并的有机层用水(3×100mL)和盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥且减压浓缩。使用***(2×25mL)对粗化合物进行研磨，以得到N-Boc-β-Ala-OSu(1.1g，粗品)，其为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ5.10(br s,1H),3.52(q,J＝6.0Hz,2H),2.85-2.82(m,6H),1.31(s,9H)。
在0℃向11-(+)(0.2g，0.38mmol)在干THF(20mL)中的混悬液中添加氢化钠(NaH；0.02g，1.17mmol)，并在RT下将混合物搅拌30min。将N-Boc-β-Ala-OSu(0.21g,0.70mmol)加入到反应混合物中，并在RT下继续搅拌另外的16h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物用冰冷的水淬灭并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，且减压浓缩，以得到粗产物，其在通过制备TLC分离(SiO2，60-120目；洗脱液：15-55％EtOAc/己烷)时得到化合物I(38mg，0.06mmol，15％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.27(s,1H),8.92(s,1H),7.80(dd,J＝1.5,8.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,2H),7.14-7.13(m,1H),7.09(d,J＝8.5Hz,2H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),6.89(t,J＝7.0Hz,1H),6.71-6.66(m,1H),6.09(dd,J＝2.5,15.0Hz,1H),5.73(dd,J＝2.5,15.0Hz,1H),5.23(br s,1H),4.45-4.40(m,2H),3.46(br s,2H),2.82-2.69(m,2H),1.28(s,9H)。MS(ESI):m/z699.3[M++1]。
在5℃向化合物I(0.03g，0.05mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的搅拌溶液中添加在1,4-二噁烷(1mL)中的4M HCl溶液，并在RT下将混合物搅拌4h。通过TLC监测反应的进程。减压蒸发挥发物。使用二***(2×25mL)对获得的粗品进行研磨，以得到13(0.018g，0.02mmol，55％)，其为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.67(s,1H),9.04(s,1H),8.13(dd,J＝1.5,8.0Hz,1H),7.88(s,2H),7.78(d,J＝8.5Hz,2H),7.38-7.36(m,1H),7.27-7.24(m,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),6.15(d,J＝15.5Hz,1H),5.54(d,J＝15.5Hz,1H),4.87(q,J＝8.5Hz,2H),3.06(d,J＝5.5Hz,2H),2.93-2.83(m,2H)。HPLC:93.64％。MS(ESI):m/z599.4[M++1]。
实施例14
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基2-氨基乙酸酯盐酸盐(14)
在5℃向11-(+)(0.1g，0.18mmol)在干THF(30mL)中的混悬液中添加NaH(0.01g，0.41mmol)，并在RT下将混合物搅拌40min。将Boc-甘氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(N-Boc-Gly-OSu；0.1g，0.37mmol)加入到反应混合物中，并在RT下继续搅拌另外的16h。通过TLC监测反应的进程。将反应用冰冷的水淬灭并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，且减压浓缩，以得到粗产物，其在通过制备TLC分离(SiO2，60-120目；洗脱液：15-55％EtOAc/己烷)时得到化合物J(29mg，0.04mmol，24％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.34(s,1H),8.92(s,1H),7.80(d,J＝7.0Hz,1H),7.59-7.54(m,2H),7.44-7.42(m,1H),7.10-7.03(m,3H),6.94-6.91(m,1H),6.64(t,J＝10.0Hz,1H),6.12(dd,J＝2.5,15.0Hz,1H),5.69(dd,J＝3.5,15.0Hz,1H),5.10(d,J＝6.0Hz,1H),4.43(q,J＝8.5Hz,2H),4.21-4.16(m,1H),3.95(dd,J＝5.0,18.0Hz,1H),1.45(s,9H)。MS(ESI):m/z685.3[M++1]。
在5℃向化合物J(0.02g，0.04mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的搅拌溶液中逐滴添加1,4-二噁烷(1mL)中的4M HCl溶液，并在RT下将混合物搅拌4h。通过TLC监测反应的进程。减压蒸发挥发物。使用二***(3×25mL)对获得的粗产物进行研磨，以得到14(14mg，0.02mmol，60％)，其为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.68(s,1H),9.04(s,1H),8.45-8.43(m,2H),8.14(d,J＝8.5Hz,2H),7.79(d,J＝9.0Hz,2H),7.45-7.44(m,1H),7.29-7.27(m,1H),7.24-7.23(m,3H),7.14-7.10(m,1H),6.18(d,J＝16.0Hz,1H),5.57(d,J＝15.0Hz,1H),4.87(q,J＝8.5Hz,2H),4.16(d,J＝18.0Hz,1H),3.94(d,J＝18.5Hz,1H)。HPLC:93.54％。MS(ESI):m/z585[M++1]。
实施例15
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-吡唑-3-基)-1-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(15)
向铜粉(27g，0.42mol)在DMSO(300mL)中的混悬液中添加a-溴-二氟乙酸乙酯(27mL，0.21mol)并在RT下将混合物搅拌1h。然后添加2,5-二溴吡啶(25g，0.10mol)并在RT下继续搅拌另外的15h。通过TLC监测反应的进程。将反应用饱和的NH4Cl溶液(200mL)淬灭并用CH2Cl2(3×250mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且减压浓缩，以得到粗产物，其在减压蒸馏时得到化合物K(19g，67.8mmol，64％)，其为淡黄色油。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.71(s,1H),8.00(d,J＝9.0Hz,1H),7.62(d,J＝9.0Hz,1H),4.42-4.35(m,2H),1.39-1.31(m,3H)。
在-78℃向1-溴-2,4-二氟苯(7.6mL，67.8mmol)在二***(100mL)中的搅拌溶液中加入n-BuLi(42mL，67.85mmol，己烷中1.6M)。在-78℃搅拌45min之后，将酯K(19g，67.8mmol)在二***(100mL)中的溶液加入到反应混合物中，并在惰性气氛下在-78℃继续搅拌另外的1h。将反应混合物温热至RT且另外搅拌3h。通过TLC监测反应的进程。将反应用饱和的NH4Cl溶液(200mL)淬灭并将反应混合物用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且减压浓缩。通过使用2％EtOAc/己烷洗脱的柱色谱(SiO2，100-200目)纯化粗化合物，以得到酮L(13g，37.3mmol，55％)，其为黄色液体。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.62(s,1H),8.08-8.04(m,2H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.05-6.95(m,1H),6.88-6.78(m,1H)。MS(ESI):m/z347[M++1],349[(M++2]。
在RT在惰性气氛下向酮L(1.0g，2.87mmol)在THF(30mL)和水(10mL)中的搅拌溶液中添加(4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(591mg，2.87mmol)、碳酸氢钠(NaHCO3；782mg，7.18mmol)和Pd(dppf)2Cl2(586mg，0.718mmol)。在使用氩净化30min之后，将反应混合物加热至65℃并继续搅拌2h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物冷却至RT并通过硅藻土垫过滤。减压浓缩滤液，并将获得的残余物溶解在EtOAc(2×50mL)中。将有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且减压浓缩。通过柱色谱(SiO2，100-200目；洗脱液：15-55％EtOAc/己烷)纯化粗化合物，以得到M(980mg，2.28mmol，79％)，其为浅黄色粘性固体。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ8.77(s,1H),8.12-8.03(m,2H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.63-7.57(m,2H),7.35(d,J＝8.2Hz,2H),7.05-6.96(m,1H),6.83-6.79(m,1H)。MS(ESI):m/z430[M++1]。
在RT在惰性气氛下向镁(Mg；50mg，2.08mmol)和氯化汞(HgCl2；47mg，0.17mmol)在干THF(5mL)中的混合物中添加溴丙炔(0.05mL，0.34mmol)，并将混合物搅拌20min。然后将反应混合物冷却至-20℃，并添加酮M(150mg，0.348mmol)和溴丙炔(0.05mL，0.34mmol)在THF(5mL)中的剩余部分。在-20℃继续搅拌2h。通过TLC监测反应的进程。将反应用饱和的NH4Cl溶液淬灭并将反应混合物用CH2Cl2(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且在真空中浓缩。通过柱色谱(SiO2，100-200目；洗脱液：15-55％EtOAc/己烷)纯化粗产物，以得到N(110mg，0.23mmol，67％)，其为固体。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ8.86(s,1H),7.96(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.65-7.57(m,4H),7.41(d,J＝8.2Hz,2H),6.88-6.73(m,2H),6.36(brs,1H),3.46(dd,J＝16.8,2.2Hz,1H),2.98(dt,J＝16.8,2.6Hz,1H),1.85(t,J＝2.6Hz,1H)。MS(ESI):m/z470[M++1]。
在120℃将N(110mg，0.23mmol)在TMSCHN2(1mL，1.15mmol)中的溶液搅拌15h。减压蒸发挥发物，并通过柱色谱(SiO2，100-200目；洗脱液：15-55％EtOAc/己烷)纯化获得的粗材料，以得到15(35mg，0.06mmol，29％)，其为灰白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.80(s,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,1H),7.62-7.59(m,3H),7.50-7.45(m,1H),7.36-7.31(m,3H),6.83(br s,1H),6.70-6.65(m,2H),6.04(s,1H),4.02(d,J＝15.0Hz,1H),3.36(d,J＝15.0Hz,1H)。MS(ESI):m/z512[M++1]。HPLC:95.6％。
实施例16
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-氟苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-1,2,4-***-1-基)丙-2-醇(16)
在RT下向5-溴-2-((2-(2,4-二氟苯基)环氧乙烷-2-基)二氟甲基)吡啶(C；1.0g，2.7mmol)在THF:H2O(20mL；4:1混合物)中的搅拌溶液中添加(4-氟苯基)硼酸(378mg，2.7mmol)，之后添加K2CO3(1.1g，8.1mmol)，并通过使用惰性气体净化而使混合物脱气45min。向所得反应混合物中添加Pd(dppf)2Cl2(197mg，0.27mmol)，并在RT下使反应混合物进一步脱气20min。然后将反应混合物加热至60℃，且搅拌4h。在起始原料完全消耗(通过TLC)之后，将反应混合物冷却至RT，用水稀释并分离有机层。将水层用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，且减压浓缩，以获得粗产物。通过硅胶柱色谱纯化粗材料(洗脱液：20％EtOAc/己烷)，以得到O(0.9g，2.38mmol，86％)，其为无色半固体。1HNMR(200MHz,CDCl3):δ8.85(d,J＝2.0Hz,1H),7.89(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),7.62-7.36(m,4H),7.24-7.19(m,2H),6.90-6.70(m,2H),3.48(d,J＝4.8 Hz,1H),3.02-2.98(m,1H)。
在RT在惰性气氛下向化合物O(0.3g，0.79mmol)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(109mg，0.79mmol)，之后添加1,2,4-***(81mg，1.18mmol)。然后，将反应混合物加热至60℃，且搅拌16h。在起始原料完全消耗(通过TLC)之后，将反应混合物用水稀释并用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，且减压浓缩，以获得粗产物。通过硅胶柱色谱纯化粗材料(洗脱液：40％EtOAc/己烷)，以得到16(250mg，0.56mmol，72.6％)，其为灰白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.72(s,1H),8.16(s,1H),7.92(d,J＝8.5Hz,1H),7.69(s,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.56-7.47(m,3H),7.22-7.18(m,2H),6.77-6.71(m,3H),5.38(d,J＝14.0Hz,1H),4.90(d,J＝14.0Hz,1H)。MS(ESI):m/z447[M++1]。HPLC:98.36％。
实施例17
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-***-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(17)
在RT下向环氧溴化物C(190mg，0.52mmol)在THF:H2O(40mL，4:1混合物)中的搅拌溶液中添加(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)硼酸(174mg，0.57mmol)，之后添加K2CO3(215mg,1.56mmol)，并通过使用惰性气体净化而使混合物脱气30min。向所得反应混合物中添加Pd(dppf)2Cl2(20mg，0.027mmol)，并在RT下使混合物进一步脱气20min。然后，将反应混合物加热至70℃，且搅拌2h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物冷却至RT，用EtOAc(20mL)稀释并通过硅藻土垫过滤。将收集的滤液用水(2×50mL)洗涤。将分离的有机层经无水Na2SO4干燥，且减压浓缩，以获得粗产物。通过硅胶柱色谱纯化粗材料(洗脱液：15％EtOAc/己烷)，以得到P(0.2g，0.43mmol，84％)，其为灰白色固体。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ8.85(d,J＝2.2Hz,1H),7.89(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.59-7.51(m,3H),7.48-7.36(m,1H),7.08(dd,J＝7.0,2.2Hz,2H),6.89-6.70(m,2H),4.42(q,J＝8.2Hz,2H),3.48(d,J＝5.0Hz,1H),3.01-2.98(m,1H)。MS(ESI):m/z458[M++1]。
在RT在惰性气氛下向化合物P(0.2g，0.43mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(91mg，0.65mmol)，之后添加1,2,4-***(61mg，0.87mmol)。然后，将反应混合物加热至75℃，且搅拌7h。在起始原料完全消耗(通过TLC)之后，将反应混合物冷却至RT，用水稀释并用EtOAc(3×75mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，且减压浓缩，以获得粗产物。通过硅胶柱色谱纯化粗材料(洗脱液：40％EtOAc/己烷)，以得到17(160mg，0.303mmol，70％)，其为灰白色固体。
对映异构体的手性制备HPLC：
通过正相制备HPLC分离17(100mg，0.18mmol)的对映异构体(Chiralpak IC，250×19mm，5μ；使用(A)正己烷-(B)IPA(A:B60:40)作为流动相；流速：15mL/min，λ＝265nm)，以获得期望的17-(+)(28mg)(部分-II)和17-(-)(28mg)(部分-I)。
17(+)的分析数据：
1H NMR(500MHz,CDCl3):8.72(s,1H),8.16(s,1H),7.92(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.52-7.47(m,1H),7.08(d,J＝9.0Hz,2H),6.77-6.70(m,3H),5.38(d,J＝14.5Hz,1H),4.89(d,J＝14.5Hz,1H),4.42(q,J＝8.0Hz,2H)。HPLC:99.86％。MS(ESI):m/z527[M++1]。
手性HPLC：99.9％ee(Rt＝13.9min)(Chiralpak IC，250×4.6mm，5μ；流动相(A)正己烷-(B)IPAA:B60:40；流速：1mL/min，WL265nm)。
旋光度[α]D 24.5：+13.96°(C＝0.1％w/v在MeOH中)。
实施例18
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-***-1-基)-1-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(18)
在RT下向环氧溴化物(C)(0.7g，1.93mmol)在THF:H2O(24mL，7:5混合物)中的搅拌溶液中添加(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸(398mg，1.93mmol)，之后添加Pd(dppf)2Cl2(394mg，0.48mmol)和Na2CO3(526mg，4.83mmol)。使用氩使混合物脱气45min，然后在回流温度下搅拌3h。在起始原料完全消耗之后(通过TLC)，将反应混合物冷却至RT，用EtOAc(20mL)稀释并通过硅藻土垫过滤。将收集的滤液用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且减压浓缩，以获得粗产物。通过硅胶柱色谱纯化粗材料(洗脱液：5％EtOAc/己烷)，以得到化合物Q(0.65g，1.46mmol，76％)，其为灰白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.86(s,1H),7.91(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,2H),7.57(d,J＝7.5Hz,1H),7.44-7.40(m,1H),7.36(d,J＝8.5Hz,2H),6.86-6.83(m,1H),6.77-6.73(m,1H),3.49(d,J＝5.0Hz,1H),3.00(d,J＝5.5Hz,1H)。MS(ESI):m/z444[M++1]。
在RT在惰性气氛下向化合物Q(0.2g，0.45mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(62mg，0.45mmol)，之后添加1,2,4-***(46mg，0.67mmol)。然后，将反应混合物加热至70℃，且搅拌3h。在起始原料消耗(通过TLC)之后，将反应混合物减压浓缩，用EtOAc(20mL)稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，且减压浓缩，以获得粗产物。通过硅胶柱色谱纯化粗材料(洗脱液：30％EtOAc/己烷)，以得到18(0.15g，0.29mmol，64.9％)，其为灰白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.74(s,1H),8.16(s,1H),7.94(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.70(s,1H),7.64(d,J＝8.5Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,2H),7.51-7.46(m,1H),7.36(d,J＝8.5Hz,2H),6.77-6.70(m,2H),6.60(s,1H),5.39(d,J＝14.5Hz,1H),4.91(d,J＝14.5Hz,1H)。MS(ESI):m/z513[M++1]。HPLC:98.86％。
实施例19
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,3-***-1-基)-1-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(19)
在RT在惰性气氛下向化合物Q(0.2g，0.45mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(62mg，0.45mmol)，之后添加1,2,3-***(46mg，0.67mmol)。然后，将反应混合物加热至70℃，且搅拌3h。在起始原料消耗(通过TLC)之后，将反应混合物减压浓缩，用EtOAc(20mL)稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，且减压浓缩，以获得粗产物。通过硅胶柱色谱纯化粗材料(洗脱液：30％EtOAc/己烷)，以得到19(0.1g，0.19mmol，43％)，其为灰白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.71(s,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(s,1H),7.67(d,J＝6.0Hz,1H)7.59(d,J＝8.5Hz,2H),7.51(s,1H),7.49-7.45(m,1H),7.36(d,J＝8.5Hz,2H),6.77-6.69(m,3H),5.55(d,J＝14.5Hz,1H),5.12(d,J＝14.5Hz,1H)。MS(ESI):m/z513[M++1]。HPLC:98.99％。
实施例20
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(2H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(20)
使用与化合物1相同的条件由P和四唑制备化合物20(0.020g)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.74(s,1H),8.31(s,1H),7.95(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(d,J＝9.0Hz,2H),7.48-7.43(m,1H),7.08(d,J＝9.0Hz,2H),7.00(s,1H),6.84-6.69(m,2H),5.83(d,J＝14.0Hz,1H),5.41(d,J＝14.0Hz,1H),4.42(q,J＝8.5Hz,2H)。MS(ESI):m/z528[M++1]。HPLC:94.47％。
实施例21
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(3-(氟苯基)吡啶-2-基)-3-(2H-四唑-2-基)丙-2-醇(21)
使用与化合物1相同的条件制备化合物21(0.017g)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H),8.32(s,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(dd,J＝8.5,4.0Hz,1H),7.51-7.42(m,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.29-7.28(m,1H),7.18-7.15(m,1H),6.84-6.79(m,2H),6.73-6.69(m,1H),5.84(d,J＝14.0Hz,1H),5.42(d,J＝14.0Hz,1H)。MS(ESI):m/z448.1[M++1]。HPLC:98.60％。
实施例22
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(2H-四唑-2-基)-1-(5-(4-(三氟甲基苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(22)
使用与化合物1相同的条件制备化合物22(0.020g)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.78(s,1H),8.32(s,1H),8.02(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.5Hz,2H),7.72-7.68(m,3H),7.48-7.43(m,1H),6.84-6.79(m,1H),6.73-6.71(m,1H),6.69(s,1H),5.85(d,J＝14.0Hz,1H),5.42(d,J＝14.0Hz,1H)。MS(ESI):m/z498.0[M++1]。HPLC:97.72％。
实施例23
4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯酚(23)
使用与化合物1相同的条件制备化合物23(0.0109g)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H),8.69(s,1H),7.94(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.80(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.5Hz,2H),7.41-7.36(m,1H),6.96(d,J＝8.5Hz,2H),6.79-6.75(m,1H),6.69-6.65(m,1H),5.60(d,J＝14.0Hz,1H),5.17(br s,1H),5.13(d,J＝14.0Hz,1H)。MS(ESI):m/z445.9[M++1]。HPLC:98.55％。
实施例24
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(3-异丙基苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(24)
使用与化合物1相同的条件制备化合物24(0.020g)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H),8.75(s,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.45-7.33(m,5H),6.79-6.75(m,1H),6.68-6.65(m,1H),5.62(d,J＝14.5Hz,1H),5.12(d,J＝14.5Hz,1H),3.02-2.96(m,1H),1.30(d,J＝7.0Hz,6H)。MS(ESI):m/z472.1[M++1]。HPLC:99.50％。
实施例25
2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-(3,4-二氟苯基)吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(25)
使用与化合物1相同的条件制备化合物25(0.029g)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.75(s,1H),8.67(s,1H),7.94(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(br s,1H),7.42-7.36(m,2H),7.34-7.29(m,2H),6.80-6.76(m,1H),6.71-6.67(m,1H),5.56(d,J＝14.5Hz,1H),5.17(d,J＝14.5Hz,1H)。MS(ESI):m/z466.0[M++1]。HPLC:98.94％。
实施例26
1-(5-(3-(二氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(26)
使用与化合物1相同的条件制备化合物26(0.022g)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.79(s,1H),8.77(s,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.51(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.41-7.35(m,2H),7.31(s,1H),7.25-7.22(m,1H),6.79-6.74(m,1H),6.69-6.62(m,1H),6.59(t,J＝74.0Hz,1H),5.58(d,J＝14.0Hz,1H),5.17(d,J＝14.0Hz,1H)。MS(ESI):m/z496.0[M++1]。HPLC:92.30％。
实施例27
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(27)
使用与化合物1相同的条件制备化合物27(0.031g)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H),8.73(s,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(d,J＝8.5Hz,2H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,2H),7.50(br s,1H),7.42-7.37(m,1H),6.80-6.76(m,1H),6.70-6.67(m,1H),5.56(d,J＝14.5Hz,1H),5.18(d,J＝14.5Hz,1H)。MS(ESI):m/z530.0[M++1]。HPLC:96.42％。
使用与化合物1相同的条件由中间体C以及市售的硼酸和唑制备表1中的化合物28-36。
使用与化合物12相同的条件由中间体E和市售的芳基溴化物和唑制备表1中的化合物37-42。
使用与化合物12相同的条件由中间体E和经烷基化合成的芳基溴化物例如中间体F以及市售唑制备表1中的化合物43-45。
实施例46和47
2-(2,4-二氟苯基)-3-氟-1-(1H-四唑-1-基)-3-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-吡啶-2-基)丁-2-醇(46和47)
在-78℃在惰性气氛下向2,5-二溴吡啶(A；30g，126.5mmol)在甲苯(1.5L)中的搅拌溶液中逐滴添加n-BuLi(79mL，126mmol；1.6M溶液)。在-78℃搅拌40min之后，在-78℃将草酸二乙酯(20.6mL，126.5mmol)添加到反应混合物中，并继续搅拌另外的20min。在反应完成之后(通过TLC)，将反应混合物用饱和的NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc(2×1.0L)萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且减压浓缩，以获得粗产物。通过硅胶柱色谱纯化粗材料(洗脱液：15-55％EtOAc/己烷)，以得到R(13g，50.37mmol，38％)。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ8.81(d,J＝1.4Hz,1H),8.17-7.98(m,2H),4.48(q,J＝7.4Hz,2H),1.41(t,J＝7.4Hz,3H)。MS(ESI):m/z259[M+1]+。
在-5℃在惰性气氛下向R(13g，50.3mmol)在THF(150mL)中的搅拌溶液中添加甲基氯化镁(CH3MgCl；15mL，50.3mmol；THF中的3M溶液)。继续搅拌另外的2h。通过TLC监测反应的进程。然后将反应混合物用饱和的NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc(2×200mL)萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且减压浓缩，以获得粗产物。通过硅胶柱色谱纯化粗材料(洗脱液：15-55％EtOAc/己烷)，以得到S(2.8g，10.76mmol，21％)。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ8.61(d,J＝1.4Hz,1H),7.84(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),4.92(br s,1H),4.20(q,J＝7.4Hz,2H),1.80(s,3H),1.22(t,J＝7.4Hz,3H)。
在0℃在惰性气氛下向S(2.8g，10.7mmol)在CH2Cl2(50mL)中的搅拌溶液中添加二乙氨基三氟化硫(DAST；3.5mL，26.5mmol)，并在RT下将反应混合物搅拌16h。通过TLC监测反应的进程。然后将反应混合物用冰冷的水淬灭并用CH2Cl2(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗材料(洗脱液：15-55％EtOAc/己烷)，以得到T(2.1g，7.6mmol，75％)。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ8.62(d,J＝1.4Hz,1H),7.85(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),4.23(q,J＝7.4Hz,2H),1.95(d,JF,H＝24.0Hz,3H),1.24(t,J＝7.4Hz,3H)。MS(ESI):m/z276[M]+。
在-78℃在惰性气氛下向1-溴-2,4-二氟苯(0.9mL，8.01mmol)在二***(50mL)中的搅拌溶液中逐滴添加n-BuLi(5mL，8.01mmol；1.6M溶液)。在-78℃搅拌40min之后，在-78℃将T(2.1g，8.01mmol)在二***(50mL)中的溶液逐滴添加到反应混合物中。继续搅拌另外的20min。在反应完成之后(通过TLC)，将反应混合物用饱和的NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且减压浓缩，以获得粗产物。通过硅胶柱色谱纯化粗材料(洗脱液：15-55％EtOAc/己烷)，以得到酮U(2.15g，6.24mmol，77.9％)。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ8.61(d,J＝1.6Hz,1H),7.96(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.67-7.62(m,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),6.98-6.67(m,2H),1.98(d,JF,H＝24.0Hz,3H)。MS(ESI):m/z343.9[M+1]+。
在RT在惰性气氛下向酮U(2.1g，6.10mmol)在乙腈(CH3CN；30mL)中的搅拌溶液中添加三甲基碘硅烷(TMS-I；1.47g，6.71mmol)和氢氧化钾(KOH；683mg，12.20mmol)。将所得反应混合物加热至70℃且搅拌1.5h；通过TLC监测反应的进程。然后将反应混合物用EtOAc稀释，搅拌5min并过滤；减压浓缩滤液，以获得粗产物。通过硅胶柱色谱纯化粗材料(洗脱液：15-55％EtOAc/己烷)，以得到环氧化物V(1.92g，5.36mmol，88％)，其为非对映异构体的混合物。通过1H-NMR光谱分析确认产物，且将其带到下一个步骤而不进行任何进一步的纯化。
在RT在惰性气氛下向环氧化物V(1.0g，2.79mmol)在THF(15mL)和水(5mL)中的搅拌溶液中添加(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸(575mg，2.79mmol)、K2CO3(770mg，5.58mmol)和Pd(dppf)2Cl2(102mg，0.139mmol)。通过使用氩净化而使反应混合物脱气30min。然后，将反应混合物加热至65℃且搅拌2h；通过TLC监测反应的进程。然后，将反应混合物冷却至RT，用水稀释并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且减压浓缩，以获得粗产物。通过硅胶柱色谱纯化粗化合物，以得到W(0.9g，2.05mmol，79％)，其为非对映异构体的混合物。通过1H-NMR和MS分析确认产物，且将其带到下一个步骤而不进行任何进一步的纯化。MS(ESI):m/z440[M+1]+。
在RT在惰性气氛下向W(900mg，2.05mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加1H-四唑(215mg，3.07mmol)，之后添加K2CO3(283mg，2.05mmol)。将所得反应混合物加热至65℃且搅拌48h；通过TLC监测反应的进程。然后，将反应混合物冷却至RT，用水稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且减压浓缩，以获得粗产物。通过硅胶柱色谱纯化粗化合物，以得到期望的非对映异构体46(110mg，0.21mmol，11％)和47(120mg，0.23mmol，11.5％)。46:1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.68(s,1H),8.60(s,1H),8.07(d,J＝8.5Hz,1H),7.85-7.78(m,3H),7.63(d,J＝8.5Hz,2H),7.38(d,J＝8.5Hz,2H),6.90-6.87(m,1H),6.85-6.81(m,1H),5.47(d,J＝14.5Hz,1H),4.41(d,J＝14.5Hz,1H),1.50(d,JF,H＝23.5Hz,3H).MS(ESI):m/z510[M+1]+.HPLC:99.73％.47:1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.73(s,1H),8.66(s,1H),7.76(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.53(d,J＝8.5Hz,2H),7.40(br s,1H),7.33-7.25(m,3H),6.89-6.85(m,1H),6.64-6.60(m,1H),6.41-6.38(m,1H),5.76(d,J＝14.5Hz,1H),5.00(d,J＝14.5Hz,1H),1.98(d,JF-H＝22.5Hz,3H)。MS(ESI):m/z510[M+H]+。HPLC:99.48％。
使用与化合物46相同的条件由中间体V和市售的硼酸和唑制备表1中的化合物48-57。
实施例58
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基二氢磷酸酯(58)
向11(+)(200mg，0.38mmol)和1H-四唑(106mg，1.51mmol)在无水CH2Cl2(15mL)中的混悬液中添加二苄基-N,N-二异丙基亚磷酰胺(0.38mL，1.14mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液。在48h之后，将反应混合物冷却至-5℃，并缓慢地添加3-氯过氧苯甲酸(m-CPBA；195mg，1.14mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液。在1h之后，将混合物用CH2Cl2(30mL)稀释，用5％Na2S2O5水溶液(2×30mL)、10％NaHCO3水溶液(2×30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后经无水Na2SO4干燥。在真空中蒸发有机溶剂，并通过制备HPLC纯化所获得的粗材料，以得到化合物X(125mg，0.16mmol，42％)，其为无色半固体。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.12(s,1H),8.82(s,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.55(d,J＝9.0Hz,2H),7.37(m,5H),7.31-7.18(m,7H),7.08(d,J＝9.0Hz,2H),6.70-6.58(m,2H),6.24(d,J＝16.0Hz,1H),5.97(d,J＝16.0Hz,1H),5.25-5.18(m,2H),4.97-4.84(m,2H),4.42(q,J＝8.5Hz,2H)。31P NMR(500MHz,CDCl3):δ-14.29(s)；HPLC:99％。MS(ESI):m/z788[M+H]+。
在氢(1atm)下将化合物X(250mg，0.32mmol)和10％Pd/C(50mg)在EtOH(10mL)中的混合物搅拌3h。经垫通过过滤移除催化剂，并使用EtOH(5mL)和EtOAc(5mL)洗涤滤饼。在真空中蒸发合并的滤液，并使用正戊烷对残余物进行研磨，以得到58(140mg，0.23mmol，72％)，其为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.39(s,1H),8.90(s,1H),8.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(d,J＝9.0Hz,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.35-7.30(m,1H),7.21-7.14(m,3H),6.98-6.95(m,1H),6.18(d,J＝15.5Hz,1H),5.79(d,J＝15.5Hz,1H),4.85(q,J＝9.0Hz,2H)。31P NMR(500MHz,DMSO-d6):δ-6.57(s)。HPLC:99％。MS(ESI):m/z608[M+H]+。
HPLC方法A说明
柱：Aquity BEH C-18(50×2.1mm，1.7μ)
流动相：A)乙腈；B)0.025％水性(aq)三氟乙酸(TFA)
流速：0.50mL/min
时间(min)/％B：0.01/90、0.5/90、3/10、6/10
HPLC方法O说明
柱：Zorbax Phenyl Hexyl(50×4.6mm，1.8μ)
流动相：A)乙腈；B)0.1％作为TFA
流速：1.00mL/min
时间(min)/％B：0.01/50、1/50、4/10、10/10
表1.实施例化合物的结构
实施例编号 结构
表2.表1中的实施例化合物的分析数据
实施例59：金属酶活性
A.最小抑制浓度(MIC)
使用标准化方法(CLSI M27-A2)评估化合物抑制常见真菌菌株白色念珠菌的生长的能力。
在DMSO中以1,600μg/mL的浓度制备测试化合物和标准品的储液(白色念珠菌)。在RPMI+MOPS中在96孔板中制备化合物的11份系列半数稀释物。检定浓度范围为8-0.001μg/mL(白色念珠菌)。制备白色念珠菌的细胞混悬液，并以大约3.7X103集落形成单位/毫升(cfu/mL)的浓度加入每个孔中。所有测试均重复两次。将接种的板在35±1℃下孵育约48h。孵育完成后，从外观上评价每个板的孔中真菌生长的存在。
对于氟康唑和测试化合物，MIC是生长显著降低(降低大约50％)的浓度。对于伏立康唑，MIC是将白色念珠菌生长降低50％(根据CLSI，M27-A2)的浓度。出于QC目的，在VOR检定中包括克柔氏念珠菌(C.krusei)分离物ATCC 6258(4.0X103cfu/mL)。该分离物不表现出针对伏立康唑的拖尾生长，因此MIC是生长被完全抑制的浓度。
实施例60：金属酶选择性
A.肝细胞色素P450酶的抑制
通过使用DMSO:MeCN(50:50v/v)连续稀释以20000、6000、2000、600、200、和60μM的浓度单独制备各测试化合物的溶液。然后用DMSO:MeCN:去离子水(5:5:180v/v/v)将各测试化合物溶液稀释20倍至1000、300、100、30、10、和3μM的浓度。通过使用DMSO:ACN(50:50v/v)连续稀释来制备以6000、2000、600、200、60、20、6和2μM的浓度含有各个抑制剂的同工酶抑制剂(磺胺苯吡唑、反苯环丙胺、和酮康唑，分别为同工酶2C9、2C19、和3A4的特定抑制剂)的混合物。然后使用DMSO:MeCN:去离子水(5:5:180v/v/v)将混合的抑制剂溶液稀释20倍至300、100、30、10、3、1、0.3、和0.1μM的浓度。最终反应混合物中归因于测试化合物或抑制剂混合物的有机溶剂的百分比为2％v/v。
用磷酸缓冲液稀释合并的人肝脏微粒体混悬液(20mg/mL)以得到5mg/mL的混悬液。以5mM的浓度在磷酸缓冲液中制备NADPH溶液。在DMSO:MeCN(50:50v/v)中制备各底物的单独储备溶液，将其混合，并在磷酸缓冲液中稀释，从而得到以其实验确定的Km浓度的五倍含有各底物的单一溶液。最终反应混合物中归因于底物混合物的有机溶剂的百分比为1％v/v。
将底物溶液和微粒体混悬液以1:1的体积比合并，混合，并分配到PCR板的反应孔中。将各浓度的各测试化合物或合并的抑制剂溶液加入到孔中，并通过反复的抽吸-释放循环使其混合。对于活性对照，加入空白磷酸缓冲液代替测试化合物溶液。在添加NADPH溶液以开始反应之前，使反应混合物在37℃平衡约2分钟，随后用移液管混合反应混合物。加入NADPH 10分钟后，用冷乙腈淬灭反应混合物。样品通过回旋式振荡混合约1分钟，并在2900RCF下离心10分钟。通过梯度反相HPLC来分析上清部分，其中通过电喷雾电离三重四极杆质谱以阳离子模式进行检测。
将数据拟合成S形剂量反应曲线，并将各测试化合物的抑制效力确定为其IC50值。
结果
实施例 念珠菌MIC* CYP2C9 IC50 CYP2C19 IC50 CYP3A4 IC50
1 ≤0.016 >60 35 16
2 ≤0.016 >60 >60 >60
氟康唑 0.5 29 8.2 8.0
伏立康唑 0.016 14 15 13
*白色念珠菌MIC(半数抑制浓度)值表示为ug/mL；CUP IC50是uM。
化合物实施例3-28表现出如下所示范围内的念珠菌MICs。
在表3的各个情况中，评级量表如下：
MIC(μg/mL) 评级
≤0.5 A
>0.5–1.5 B
>1.5–4 C
>4 D
没有测试 E
表3.表1中的化合物的MIC数据
实施例编号 念珠菌MIC评级
1 A
2 A
3 A
4 A
5 A
6 A
7 A
8 A
9 A
10 A
11 A
12 A
13 E
14 E
15 A
16 A
17 E
18 A
19 E
20 D
21 C
22 C
23 A
24 A
25 A
26 A
27 A
28 A
29 A
30 A
31 A
32 A
33 A
34 A
35 A
36 A
37 A
38 A
39 C
40 A
41 A
42 A
43 A
44 A
45 A
46 B
47 A
48 C
49 C
50 C
51 A
52 C
53 B
54 C
55 A
56 C
57 A
58 A
参考文献的引用
本申请通篇引用的所有参考资料(包括参考文献、已授权专利、公开的专利申请和共同待决的专利申请)的内容明确地以其整体引入本文以供参考。
等同方式
本领域的技术人员仅使用常规的实验可认识或者能够确定本文所述的本发明的具体实施方式的许多等同方式。这些等同方式意在包括在权利要求中。

Claims (25)

1.一种式I的化合物或其盐，其中：
MBG是四唑基；
R1是卤素、或烷基；
R2是卤素、或烷基；
R3独立地是C(＝O)CF3、C(＝O)NR7R8、吗啉代、或NHC(＝O)CF3；
R4是苯基，任选地被0、1、2或3个独立的卤素取代；
R5是H、-P(O)(OH)2、或任选地被氨基取代的-C(O)烷基；
R6是H；
R7是H、或烷基；
R8是H、或烷基；且
n是1、2或3；
其中烷基在所有情况下是指含有1-6个碳原子的直链或支链烃基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是氟。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是氟。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2是氟。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是烷基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是甲基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是H。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是-P(O)(OH)2、或任选地被氨基取代的-C(O)烷基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是甲基且R2是氟。
10.根据权利要求1所述的化合物，其是下列之一：
1-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮(33)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-吗啉代苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(36)；
N-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(37)；
4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺(42)。
11.一种式I的化合物或其盐，其中：
MBG是四唑基；
R1是卤素；
R2是卤素；
R3是卤代烷氧基；
R4是苯基，任选地被0、1、2或3个独立的R3取代；
R5是-P(O)(OH)2；
R6是氢；
R7是氢、或烷基；
R8是氢、或烷基；且
n是0、1、2或3；
其中烷基在所有情况下是指含有1-6个碳原子的直链或支链烃基；且烷氧基在所有情况下是指-OR取代基，其中R是C1-8烷基、C3-8烯基或C3-8炔基。
12.一种式I的化合物或其盐，其中：
MBG是四唑基；
R1是卤素、或烷基；
R2是烷基；
R3独立地是卤代烷基、卤素、或卤代烷氧基；
R4是苯基，任选地被0、1、2或3个独立的卤素取代；
R5是H、-P(O)(OH)2、或任选地被氨基取代的-C(O)烷基；
R6是H；
R7是H、或烷基；
R8是H、或烷基；且
n是0、1、2或3；
其中烷基在所有情况下是指含有1-6个碳原子的直链或支链烃基；且烷氧基在所有情况下是指-OR取代基，其中R是C1-8烷基、C3-8烯基或C3-8炔基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R2是甲基。
14.根据权利要求12所述的化合物，其中R2是甲基且R1是氟。
15.根据权利要求12所述的化合物，其是下列之一：
2-(2,4-二氟苯基)-3-氟-1-(1H-四唑-1-基)-3-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)丁-2-醇(46和47)；
2-(2,4-二氟苯基)-3-氟-3-(5-(4-氟苯基)吡啶-2-基)-1-(2H-四唑-2-基)丁-2-醇(48和49)；
2-(2,4-二氟苯基)-3-氟-3-(5-(4-氟苯基)吡啶-2-基)-1-(1H-四唑-1-基)丁-2-醇(50和51)；
2-(2,4-二氟苯基)-3-氟-1-(1H-四唑-1-基)-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)丁-2-醇(52和53)；
3-(5-(4-氯苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-氟-1-(1H-四唑-1-基)丁-2-醇(54和55)；
2-(2,4-二氟苯基)-3-氟-1-(1H-四唑-1-基)-3-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丁-2-醇(56和57)。
16.根据权利要求11所述的化合物，其是2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基二氢磷酸酯(58)。
17.一种用于非治疗目的的抑制白色念珠菌活性的方法，其包括使权利要求1-16中任一项所述的化合物与白色念珠菌接触。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述接触是体外的。
19.根据权利要求17所述的方法，其中所述式I的化合物被鉴别为具有针对靶标有机体或酶的活性范围以及针对靶标外酶的活性范围。
20.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物在制备用于调节受试者中白色念珠菌活性的药物中的用途。
21.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物在制备用于治疗白色念珠菌相关病症或疾病的药物中的用途。
22.根据权利要求21所述的用途，其中所述疾病或病症是全身性真菌感染或甲癣。
23.一种组合物，其包括权利要求1-16中任一项所述的化合物和药学可接受的载体。
24.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物在制备用于治疗病症或疾病的药物中的用途，其中所述病症或疾病与以下致病真菌相关：白色念珠菌(Candida albicans)。
25.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物在制备用于治疗病症或疾病的药物中的用途，其中所述病症或疾病是念珠菌病(Candidiasis)。
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