CN104130419B - 一种区域选择性β‑环糊精衍生物手性固定相及制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供的是一种区域选择性β‑环糊精衍生物手性固定相及制备方法。用三苯基氯甲烷与C‑6位置的羟基反应，将C‑6位置的羟基保护起来，在C‑2、C‑3位置引入一种R1氨基甲酸酯基团，将C‑6位置的羟基保护基团水解除去，在C‑6位置先引入少量的异氰酸丙基三乙氧基硅烷，再在C‑6位置残留的羟基上引入另一种R2氨基甲酸酯基团，最后在酸性条件下利用所引入的少量三乙氧基硅烷基团进行高分子缩聚反应将β‑环糊精衍生物固载到氨丙基硅胶表面，得到区域选择性β‑环糊精衍生物手性固定相，R1与R2不同。本发明的方法反应条件温和、反应时间短，不需要催化剂，后处理提纯简便。本发明所得到的产品手性识别能力强、手性拆分范围广。
Description
技术领域
本发明涉及的是一种区域选择性β-环糊精衍生物手性固定相及其制备方法。
背景技术
手性是自然界的本质属性之一，包括组成生命活动的基本化学物质和手性药物等都是手性化合物。氨基酸、小分子糖、核苷酸以及多肽、蛋白质、多聚糖和DNA等都具有手性。手性化合物的不同光学异构体之间其物理化学性质几乎完全一致，但是在生物体内所起的作用却可能刚好相反，如手性药物，在人体内的药理活性、代谢过程及毒性等存在着显著的差异。这些手性化合物用常规的分离方法很难分离，采用色谱分离的方法可以有效的解决这种问题，其中高效液相色谱(HPLC)法分离效率高，应用广泛，分离时不会因高温而使溶质构型发生变化与失去生物活性，且色谱柱容量高，对于对映体制备分离的潜力巨大，为此研究具有稳定性好、分离能力高的高效液相色谱手性固定相(CSP)具有广泛的实际应用价值。
β-环糊精(简称β-CD)分子形状类似于一个内空去顶的锥形体，表现出内侧疏水，外侧亲水的特性，这一独特的两亲性结构可使β-CD作为“主体”包结不同的疏水性“客体”化合物，使其作为一种新型手性固定相受到越来越多的关注，且主要应用于反相的高效液相色谱中。人们最初采用将β-CDs的羟基进行烃基化(烃基为甲基、乙基、丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、壬基及癸基等)改性，得到不同烃基改性的疏水性β-CDs衍生物，后来采用氨基甲酸酯化改性，如，许志刚等[苯基氨基甲酸酯全衍生化环糊精键合相的制备及手性拆分应用，分析化学研究简报，2006，34(1)：77-79]、Lei Chen et al(Synthesis andchromatographic properties of a novel chiral stationary phase derived fromheptakis(6-azido-6-deoxy-2,3-di-O-phenylcarbamoylated)-β-cyclodextrinimmobilized onto amino-functionalized silica gel via multiple urealinkages.J.Chromatogr.A.2002,950:65-67)、Tihamér Hargitai et al(Preparationand chromatographic evaluation of 3,5-dimethylphenyl carbamoylatedβ-cyclodextrin stationary phases for normal-phase high-performance liquidchromatographic separation of enantiomers.J.Chromatogr.A.1993,628:11-22)、ChunLin et al(Synthesis of a novel cyclodextrin-derived chiral stationary phasewith multiple urea linkages and enantioseparation toward chiral osmabenzenecomplex.J.Chromatogr.A.2013,1283:68-74)及陈兴娟等(专利申请号：201310293591.1)制备了多取代苯基氨基甲酸酯改性β-环糊精衍生物手性固定相，但是这些键合型的β-环糊精衍生物手性固定相在C-2、C-3及C-6位置都含有相同的(取代)苯基氨基甲酸酯基团，对外消旋体的手性识别能力的贡献有限，由于β-环糊精分子的大口端有C-2和C-3位置的仲羟基，小口端有C-6位置的伯羟基，这些羟基具有不同的反应活性，因此可以通过控制不同的反应条件，得到在小口端C-6位置、大口端C-2和C-3位置具有不同取代基团的β-环糊精衍生物手性固定相，充分发挥β-环糊精葡萄糖单元上不同位置的取代基对手性识别能力的贡献，从而提高其手性识别能力，扩大手性拆分的范围，进而设计制备多作用模式的手性固定相。
发明内容
本发明的目的在于提供一种手性识别能力强、手性拆分范围广的区域选择性β-环糊精衍生物手性固定相。本发明的目的还在于提供一种能使获得的手性固定相具有对流动相具有良好的稳定性以及在大口端、小口端含有不同(取代)苯基氨基甲酸酯基团的区域选择性β-环糊精衍生物手性固定相的制备方法。
本发明的区域选择性β-环糊精衍生物手性固定相的结构为：
其中R1和R2分别为苯基、对甲苯基、对氯苯基、3,5-二甲基苯基或3,5-二氯苯基中的一种，且R1与R2不同。
本发明的区域选择性β-环糊精衍生物手性固定相的制备方法为：
首先用三苯基氯甲烷与C-6位置的羟基反应，将C-6位置的羟基保护起来，然后在C-2、C-3位置引入一种R1氨基甲酸酯基团，随后将C-6位置的羟基保护基团水解除去，在C-6位置先引入少量的异氰酸丙基三乙氧基硅烷，再在C-6位置残留的羟基上引入另一种R2氨基甲酸酯基团，得到区域选择性β-环糊精衍生物，最后在酸性条件下利用所引入的少量三乙氧基硅烷基团进行高分子缩聚反应将β-环糊精衍生物固载到氨丙基硅胶表面，得到区域选择性β-环糊精衍生物手性固定相，R1和R2分别为苯基、对甲苯基、对氯苯基、3,5-二甲基苯基或3,5-二氯苯基中的一种，且R1与R2不同。
本发明的区域选择性β-环糊精衍生物手性固定相的制备方法还可以包括：
1、所述用三苯基氯甲烷与C-6位置的羟基反应具体包括：将完全干燥的β-环糊精在惰性气体氮气保护下溶解于无水吡啶中，β-环糊精的质量分数为10～30％，然后将β-环糊精羟基摩尔数0.5～1倍量的三苯基氯甲烷加入其中，氮气气氛下保持60～100℃恒温反应24～72h，生成6-O-三苯甲基-β-环糊精粗产品，用100～200倍体积当量的石油醚进行沉淀，并多次洗涤，最后60～80℃真空干燥至恒重，得6-O-三苯甲基-β-环糊精。
2、所述在C-2、C-3位置引入一种R1氨基甲酸酯基团具体包括：将干燥的6-O-三苯甲基-β-环糊精溶解于无水吡啶中，6-O-三苯甲基-β-环糊精的质量分数为10～30％，再与6-O-三苯甲基-β-环糊精羟基摩尔数1～3倍量的R1异氰酸酯在60～90℃反应24～96h，停止反应，降至室温，用100～200倍体积当量的甲醇水溶液进行沉淀，并多次洗涤，最后60～80℃真空干燥至恒重，得到2,3-二R1氨基甲酸酯-6-O-三苯甲基-β-环糊精。
3、所述将C-6位置的羟基保护基团水解除去具体包括：将干燥的2,3-二R1氨基甲酸酯-6-O-三苯甲基-β-环糊精溶解于四氢呋喃中，2,3-二R1氨基甲酸酯-6-O-三苯甲基-β-环糊精的质量分数为1～5％，然后加入四氢呋喃体积分数的1～3％的浓HCl，0～40℃反应12～36h，将三苯甲基水解脱除，停止反应，降至室温，用100～200倍体积当量的石油醚进行沉淀，并多次洗涤，最后60～80℃真空干燥至恒重，即得到2,3-二R1氨基甲酸酯-β-环糊精。
4、所述C-6位置先引入少量的异氰酸丙基三乙氧基硅烷，在C-6位置残留的羟基上引入另一种R2氨基甲酸酯基团具体包括：将2,3-二R1氨基甲酸酯-β-环糊精溶解于无水吡啶中，2,3-二R1氨基甲酸酯-β-环糊精的质量分数为10～30％，然后将2,3-二R1氨基甲酸酯-β-环糊精羟基摩尔数0.3～0.8倍量的异氰酸丙基三乙氧基硅烷加入其中，60～90℃反应24-48h，再加入另一种R2异氰酸酯，其用量为2,3-二R1氨基甲酸酯-β-环糊精羟基摩尔数0.5～1倍，在60～90℃反应24～48h，停止反应，降温，用100～200倍体积当量的甲醇水溶液进行沉淀，并多次洗涤，最后60～80℃真空干燥至恒重，得到含少量三乙氧基硅烷基团且在C-6位置与C-2、C-3位置含有不同R1氨基甲酸酯的β-环糊精衍生物。
5、所述将β-环糊精衍生物固载到氨丙基硅胶表面具体包括：将β-环糊精衍生物溶于四氢呋喃溶剂中，β-环糊精衍生物所占的质量分数为5～10％，然后按照氨丙基硅胶:β-环糊精衍生物质量比为3～5:1，将β-环糊精衍生物的四氢呋喃溶液涂敷在氨丙基硅胶表面，并多次旋蒸至溶剂挥发，高分子缩聚反应时按涂敷后的氨丙基硅胶：无水乙醇：去离子水＝1g：10～20ml：10～20ml，用超声震荡使涂敷后的氨丙基硅胶在乙醇水溶液中成悬浮状，加热至90～120℃后，加入三甲基氯硅烷、其用量为去离子水体积的1～3％，在酸性条件下发生高分子缩聚反应，搅拌至液体全部挥发，降温至室温后，将缩聚后的产物用50～100倍体积当量的乙醇洗涤，除去未反应的β-环糊精衍生物及杂质，60～80℃下真空干燥至恒重，获得区域选择性β-环糊精衍生物手性固定相。
6、按区域选择性β-环糊精衍生物手性固定相：混合溶剂：液体石蜡＝1g：20～30ml：5～10ml的比例，将区域选择性β-环糊精衍生物手性固定相加入到混合溶剂和液体石蜡中，超声震荡成悬浆液，用装柱机在30～40MPa下装入不锈钢液相色谱柱中，得到β-环糊精衍生物手性色谱柱。
制备的区域选择性环糊精衍生物手性色谱柱主要应用于正相、反相和极性有机溶剂模式下的高效液相色谱，对部分外消旋化合物具有一定的手性分离能力。
本发明是针对现有β-环糊精类手性固定相不足之处，提供一种可应用于多作用模式的区域选择性β-环糊精衍生物手性固定相的合成工艺。其主要优点体现在：
(1)利用(取代)苯基异氰酸酯对β-环糊精葡萄糖单元上的羟基进行衍生化改性，该反应条件温和、反应时间短，不需要催化剂，后处理提纯简便。
(2)利用β-环糊精葡萄糖单元上不同位置的羟基反应活性不同，首先将反应活性较高的小口端C-6位置的羟基进行区域选择性保护，随后在β-环糊精大口端C-2、C-3位置引入一种(取代)苯基氨基甲酸酯基团，然后将小口端的C-6位置的保护基团水解掉，在C-6位引入少量的硅烷偶联剂异氰酸丙基三乙氧基硅烷，并且用另一种(取代)苯基异氰酸酯与小口端C-6位置残留的羟基反应，其中的少量三乙氧基硅烷基团在手性固定相的制备过程中发生高分子缩聚反应，在β-环糊精衍生物分子之间通过硅-氧-硅键连接起来，使β-环糊精衍生物形成包合网状结构，从而得到高固载率及高稳定性的β-环糊精衍生物手性固定相。通过在β-环糊精的不同位置引入不同的取代基团，可增大固定相与溶质分子的疏水作用、偶极-偶极作用、π-π作用及氢键作用等，以提高其手性识别能力，进而设计和制备出性能更好、拆分范围更广的新型多作用模式的β-环糊精衍生物类手性固定相。
附图说明
图1是6-O-三苯甲基-β-环糊精的核磁共振氢谱图。测试条件：500MHz核磁共振谱仪，溶剂氘代二甲基亚砜；温度20℃；四甲基硅烷做内标。
图2是2,3-二(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)-6-O-三苯甲基-β-环糊精的核磁共振氢谱图。测试条件：500MHz核磁共振谱仪，溶剂氘代二甲基亚砜；温度20℃；四甲基硅烷做内标。
图3是2,3-二(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)-β-环糊精的核磁共振氢谱图。测试条件：500MHz核磁共振谱仪，溶剂氘代二甲基亚砜；温度20℃；四甲基硅烷做内标。
图4是2,3-二(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)-6-苯基氨基甲酸酯-β-环糊精的核磁共振氢谱图。测试条件：500MHz核磁共振谱仪，溶剂氘代二甲基亚砜；温度20℃；四甲基硅烷做内标。
图5是采用2,3-二(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)-6-苯基氨基甲酸酯-β-环糊精手性色谱柱对朝格尔碱(troger’s base)外消旋体的色谱分离图。所用的色谱条件：色谱柱25×0.2cm(i.d.)，流动相正己烷/异丙醇＝90/10(v/v)，流速0.1ml/min；UV检测波长254nm；柱温25℃。
图6是采用2,3-二(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)-6-苯基氨基甲酸酯-β-环糊精手性色谱柱对黄烷酮(flavanone)外消旋体色谱分离图。所用的色谱条件：色谱柱25×0.2cm(i.d.)，流动相正己烷/异丙醇＝90/10(v/v)，流速0.1ml/min；UV检测波长254nm；柱温25℃。
图7是采用2,3-二(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)-6-(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)-β-环糊精手性色谱柱对黄烷酮(flavanone)的色谱分离图。所用的色谱条件：色谱柱25×0.2cm(i.d.)；流动相正己烷/异丙醇＝90/10(v/v)；流速0.1ml/min；UV检测波长254nm；柱温25℃。
图8是采用2,3-二(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)-6-(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)-β-环糊精手性色谱柱对二苯乙醇酮(benzoin)的色谱分离图。所用的色谱条件：色谱柱25×0.2cm(i.d.)；流动相正己烷/异丙醇＝99/1(v/v)；流速0.1ml/min；UV检测波长254nm；柱温25℃。
图9是采用2,3-二(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)-6-对甲基苯基氨基甲酸酯-β-环糊精手性色谱柱对γ-苯基-γ-丁内酯(γ-phenyl-γ-butyrolactone)的色谱分离图。所用的色谱条件：色谱柱25×0.2cm(i.d.)；流动相正己烷/异丙醇＝90/10(v/v)；流速0.1ml/min；UV检测波长254nm；柱温25℃。
图10是本发明的工艺路线图。
具体实施方式
本发明的区域选择性β-环糊精衍生物手性固定相的制备方法步骤如下：
(1)将完全干燥的β-环糊精在惰性气体氮气保护下溶解于无水吡啶中，β-环糊精的质量分数为10～30％，然后将β-环糊精羟基摩尔数0.5～1倍量的三苯基氯甲烷加入其中，氮气气氛下保持60～100℃恒温反应24～72h，即生成6-O-三苯甲基-β-环糊精粗产品。用100～200倍体积当量的石油醚进行沉淀，并多次洗涤，最后60～80℃真空干燥至恒重，即得6-O-三苯甲基-β-环糊精(a)。
(2)将干燥的6-O-三苯甲基-β-环糊精(a)溶解于无水吡啶中，6-O-三苯甲基-β-环糊精的质量分数为10～30％。再与6-O-三苯甲基-β-环糊精羟基摩尔数1～3倍量的(取代)苯基异氰酸酯在60～90℃反应24～96h，停止反应，降至室温。用100～200倍体积当量的甲醇水溶液进行沉淀，并多次洗涤，最后60～80℃真空干燥至恒重，即得到2,3-二(取代)苯基氨基甲酸酯-6-O-三苯甲基-β-环糊精(b)。
(3)将干燥的2,3-二(取代)苯基氨基甲酸酯-6-O-三苯甲基-β-环糊精(b)溶解于四氢呋喃中，2,3-二(取代)苯基氨基甲酸酯-6-O-三苯甲基-β-环糊精的质量分数为1～5％。然后加入浓HCl(四氢呋喃体积分数的1～3％)，0～40℃反应12～36h，将三苯甲基水解脱除。停止反应，降至室温，用100～200倍体积当量的石油醚进行沉淀，并多次洗涤，最后60～80℃真空干燥至恒重，即得到2,3-二(取代)苯基氨基甲酸酯-β-环糊精(c)。
(4)将2,3-二(取代)苯基氨基甲酸酯-β-环糊精(c)溶解于无水吡啶中，2,3-二(取代)苯基氨基甲酸酯-β-环糊精的质量分数为10～30％，然后将2,3-二(取代)苯基氨基甲酸酯-β-环糊精羟基摩尔数0.3～0.8倍量的异氰酸丙基三乙氧基硅烷加入其中，60～90℃反应24-48h，再加入另一种(取代)苯基异氰酸酯(其用量为2,3-二(取代)苯基氨基甲酸酯-β-环糊精羟基摩尔数0.5～1倍)，在60～90℃反应24～48h，停止反应，降温。用100～200倍体积当量的甲醇水溶液进行沉淀，并多次洗涤，最后60～80℃真空干燥至恒重，即得到含少量三乙氧基硅烷基团且在C-6位置与C-2、C-3位置含有不同(取代)苯基氨基甲酸酯的β-环糊精衍生物(d)。
(5)将β-环糊精衍生物(d)溶于四氢呋喃溶剂中，β-环糊精衍生物(d)所占的质量分数为5～10％，然后按照氨丙基硅胶:β-环糊精衍生物(d)为(3～5):1(质量比)，将β-环糊精衍生物(d)的四氢呋喃溶液涂敷在氨丙基硅胶表面，并多次旋蒸至溶剂挥发。高分子缩聚反应时按涂敷后的氨丙基硅胶：无水乙醇：去离子水＝1g：(10～20)ml：(10～20)ml，用超声震荡使涂敷后的氨丙基硅胶在乙醇水溶液中成悬浮状，加热至90～120℃后，加入三甲基氯硅烷(其用量为去离子水体积的1～3％)，在酸性条件下发生高分子缩聚反应。搅拌至液体全部挥发，降温至室温后，将缩聚后的产物用50～100倍体积当量的乙醇洗涤，除去未反应的β-环糊精衍生物(d)及杂质，60～80℃下真空干燥至恒重，即获得区域选择性β-环糊精衍生物手性固定相(e)。
(6)按β-环糊精衍生物手性固定相(e)：混合溶剂：液体石蜡＝1g：(20～30)ml：(5～10)ml的比例，将β-环糊精衍生物手性固定相(e)加入到混合溶剂和液体石蜡中，超声震荡成悬浆液，用装柱机在30～40MPa下装入不锈钢液相色谱柱中，即得到β-环糊精衍生物手性色谱柱。
β-环糊精葡萄糖单元中C-6位置引入的(取代)苯基氨基甲酸酯基团中R1为苯基、对甲苯基、对氯苯基、3,5-二甲基苯基、3,5-二氯苯基五种之一种，C-2，C-3位置上引入的(取代)苯基氨基甲酸酯基团中R2亦为苯基、对甲苯基、对氯苯基、3,5-二甲基苯基、3,5-二氯苯基五种之一种，但R1≠R2。
所述的酸性条件是由三甲基氯硅烷水解产生氯化氢获得。
所述的2,3-二(取代)苯基氨基甲酸酯-6-O-三苯甲基-β-环糊精C-6位羟基去保护基团时，所用的浓HCl质量分数为37％。
所用的甲醇水溶液体积比为甲醇/水＝(2～4)/1。
所用的氨丙基硅胶的粒径为5～10μm，孔径为100nm。
所用的混合溶剂为正己烷/异丙醇＝90/10(v/v)。
制备的区域选择性环糊精衍生物手性色谱柱主要应用于正相、反相和极性有机溶剂模式下的高效液相色谱，对部分外消旋化合物具有一定的手性分离能力。
下面举例对本发明做更详细的描述。
实施例1
将0.9674g经过完全干燥的β-环糊精加入盛有18ml无水吡啶的反应器中，在氮气气氛下升温至80℃，当固体全部溶解后，向其中加入4.9832g三苯基氯甲烷，保持80℃恒温、搅拌反应72h，停止加热。将冷却后的含有产物的吡啶溶液逐滴加入剧烈搅拌的300ml的石油醚中，此时产生大量浅黄色沉淀。持续剧烈搅拌15min后停止搅拌，静置15min后，将上清液吸出，下部含有大量固体的悬浊液经高速离心分离固体产物。离心后，加入30ml石油醚洗涤，继续离心分离固体。重复以上操作6次，确保产物纯净无杂质。提纯后的固体产物在60℃下真空干燥12h，得到浅黄色粉末状固体物质，即为6-O-三苯甲基-β-环糊精，其核磁共振氢谱图如图1所示。测试条件：500MHz核磁共振谱仪，溶剂氘代二甲基亚砜；温度20℃；四甲基硅烷做内标。
取上述经过干燥的固体粉末6-O-三苯甲基-β-环糊精2.0888g，加入盛有40ml无水吡啶的反应瓶中，在氮气气氛下升温至80℃，当固体全部溶解后，向其中加入白色固体状3,5-二氯苯基异氰酸酯2.2229g，保持80℃恒温、搅拌反应24h，停止加热。将冷却后的上述溶液逐滴加入剧烈搅拌的500ml的甲醇水溶液(甲醇/水＝4/1，v/v)中，产生大量白色沉淀。持续剧烈搅拌30min后停止搅拌，静置30min后，将含有大量固体的悬浊液离心分离固体产物。将离心后的固体加入30ml甲醇水溶液(甲醇/水＝4/1，v/v)洗涤，继续离心分离固体，重复以上操作5次，确保产物纯净无杂质。提纯后的固体产物在60℃下真空干燥12h，得到浅褐色粉末状固体物质，即为2,3-二(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)-6-O-三苯甲基-β-环糊精，其核磁共振氢谱图如图2所示。测试条件：500MHz核磁共振谱仪，溶剂氘代二甲基亚砜；温度20℃；四甲基硅烷做内标。
取上述干燥的浅褐色固体粉末2,3-二(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)-6-O-三苯甲基-β-环糊精2.5034g置于反应瓶中，向其中加入450ml四氢呋喃，搅拌待其溶解后，加入质量分数为37％的浓HCl8.1ml，室温25℃下搅拌反应24h，停止反应。旋蒸液体至约20ml后，将其逐滴加入剧烈搅拌的200ml的石油醚中，此时产生大量浅褐色沉淀。持续剧烈搅拌30min后停止搅拌，静置30min后，将上清液倒出。将下部含有大量固体的悬浊液经高速离心分离固体产物。离心后，加入30ml石油醚洗涤，继续离心分离固体，重复以上洗涤操作6次，确保产物纯净。提纯后的固体产物在60℃下真空干燥12h，得到浅褐色粉末状固体物质，即2,3-二(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)-β-环糊精，其核磁共振氢谱图如图3所示。测试条件：500MHz核磁共振谱仪，溶剂氘代二甲基亚砜；温度20℃；四甲基硅烷做内标。
取上述2,3-二(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)-β-环糊精粉末0.6104g置于反应瓶中，氮气气氛下加入无水吡啶12ml，升温至80℃且搅拌使其溶解，然后加入0.15ml异氰酸丙基三乙氧基硅烷，保持80℃恒温、搅拌反应24h，然后加入0.14ml苯异氰酸酯，保持80℃、搅拌反应24h，停止加热。将冷却后的上述溶液逐滴加入剧烈搅拌的250ml的甲醇水溶液(甲醇/水＝4/1，v/v)中，产生大量浅褐色沉淀，持续剧烈搅拌30min后，停止搅拌，静止30min后，将含有大量固体的悬浊液离心分离固体产物。离心后，加入30mL甲醇水溶液(甲醇/水＝4/1，v/v)洗涤，继续离心分离固体，重复以上操作5次，确保产物纯净无杂质。提纯后的固体产物在60℃下真空干燥12h，得到浅褐色粉末状固体物质，即得含有少量三乙氧基丙基氨基甲酸酯基团的2,3-二(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)-6-苯基氨基甲酸酯-β-环糊精(a)，其核磁共振氢谱图如图4所示。测试条件：500MHz核磁共振谱仪，溶剂氘代二甲基亚砜；温度20℃；四甲基硅烷做内标。
取上述固体粉末(a)0.2000g，加入5ml四氢呋喃，至完全溶解。取少量的上述β-环糊精衍生物(a)的四氢呋喃溶液，逐滴加入到0.8000g氨丙基硅胶(粒径7μm，孔径100nm)，振荡并使液体均匀分散在氨丙基硅胶表面，然后用旋转蒸发仪将其中的四氢呋喃溶剂蒸出。重复以上滴加、旋蒸的操作至β-环糊精衍生物(a)的四氢呋喃溶液完全均匀涂敷在氨丙基硅胶表面。
向涂敷好的氨丙基硅胶中加入20ml乙醇水溶液(乙醇/去离子水＝1/1，v/v)，超声震荡2min，使涂敷有β-环糊精衍生物(a)的氨丙基硅胶在乙醇水溶液中成悬浮状。随后加热至90℃，加入1ml三甲基氯硅烷，搅拌反应12h，最后将液体全部挥发，即得到粗品区域选择性β-环糊精衍生物手性固定相。将上述粗产品冷却至室温后加入30ml无水乙醇，超声震荡2min，抽滤悬浊液，用100ml乙醇溶液洗涤该手性固定相。过滤后的手性固定相产品在60℃下真空干燥12h，获得浅棕色固体产物，此为区域选择性2,3-二(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)-6-苯基氨基甲酸酯-β-环糊精手性固定相，用热失重分析测试该手性固定相的键合效率为91.2％。
将区域选择性2,3-二(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)-6-苯基氨基甲酸酯-β-环糊精手性固定相中依次加入20ml正己烷/异丙醇(90/10，v/v)，5ml液体石蜡，超声震荡成悬浮状，倒入匀浆罐中，用装柱机在40MPa，3.8ml/min流速下装填入不锈钢液相色谱柱中(25×0.2cm，i.d.)，即得区域选择性2,3-二(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)-6-苯基氨基甲酸酯-β-环糊精手性色谱柱。
实施例2
反应步骤及条件与实施例1相同，所用的底物C-2、C-3位置衍生化试剂为3,5-二氯苯基异氰酸酯，其用量为2.2229g，C-6位置衍生化试剂为4-甲基苯基异氰酸酯，其用量为0.18ml，最终得到2,3-二(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)-6-(4-甲基苯基氨基甲酸酯)-β-环糊精手性色谱柱。
实施例3
反应步骤及条件与实施例1相同，所用的底物C-2、C-3位置衍生化试剂为3,5-二氯苯基异氰酸酯，其用量为2.2229g，C-6位置衍生化试剂为4-氯苯基异氰酸酯，其用量为0.1913g，最终得到2,3-二(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)-6-(4-氯苯基氨基甲酸酯)-β-环糊精手性色谱柱。
实施例4
反应步骤及条件与实施例1相同，所用的底物C-2、C-3位置衍生化试剂为3,5-二氯苯基异氰酸酯，其用量为2.2229g，C-6位置衍生化试剂为3,5-二甲基苯基异氰酸酯，其用量为0.20ml，最终得到2,3-二(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)-6-(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)-β-环糊精手性色谱柱。
实施例5
反应步骤及条件与实施例1相同，所用的底物C-2、C-3位置衍生化试剂为4-甲基苯基异氰酸酯，其用量为1.56mL，C-6位置加入偶联剂异氰酸丙基三乙氧基硅烷用量为0.20mL，C-6位置衍生化试剂为苯基异氰酸酯，其用量为0.19mL，最终得到2,3-二(4-甲基苯基氨基甲酸酯)-6-苯基氨基甲酸酯-β-环糊精手性色谱柱。
实施例6
反应步骤及条件与实施例1相同，所用的底物C-2、C-3位置衍生化试剂为4-甲基苯基异氰酸酯，其用量为1.56mL，C-6位置偶联剂异氰酸丙基三乙氧基硅烷用量为0.20mL，C-6位置衍生化试剂为4-氯苯基异氰酸酯，其用量为0.2503g，最终得到2,3-二(4-甲基苯基氨基甲酸酯)-6-(4-氯苯基氨基甲酸酯)-β-环糊精手性色谱柱。
实施例7
反应步骤及条件与实施例1相同，所用的底物C-2、C-3位置衍生化试剂为4-甲基苯基异氰酸酯，其用量为1.56mL，C-6位置偶联剂异氰酸丙基三乙氧基硅烷用量为0.20mL，C-6位置衍生化试剂为3,5-二甲基苯基异氰酸酯，其用量为0.23mL，最终得到2,3-二(4-甲基苯基氨基甲酸酯)-6-(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)-β-环糊精手性色谱柱。
实施例8
反应步骤及条件与实施例1相同，所用的底物C-2、C-3位置衍生化试剂为4-甲基苯基异氰酸酯，其用量为1.56mL，C-6位置偶联剂异氰酸丙基三乙氧基硅烷用量为0.20mL，C-6位置衍生化试剂为3,5-二氯苯基异氰酸酯，其用量为0.3061g，最终得到2,3-二(4-甲基苯基氨基甲酸酯)-6-(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)-β-环糊精手性色谱柱。
实施例9
反应步骤及条件与实施例1相同，所用的底物C-2、C-3位置衍生化试剂为4-氯苯基异氰酸酯，其用量为1.9036g，C-6位置偶联剂异氰酸丙基三乙氧基硅烷用量为0.18mL，C-6位置衍生化试剂为苯基异氰酸酯，其用量为0.16mL，最终得到2,3-二(4-氯苯基氨基甲酸酯)-6-苯基氨基甲酸酯-β-环糊精手性色谱柱。
实施例10
反应步骤及条件与实施例1相同，所用的底物C-2、C-3位置衍生化试剂为4-氯苯基异氰酸酯，其用量为1.9036g，C-6位置偶联剂异氰酸丙基三乙氧基硅烷用量为0.18mL，C-6位置衍生化试剂为4-甲基苯基异氰酸酯，其用量为0.19mL，最终得到2,3-二(4-氯苯基氨基甲酸酯)-6-(4-甲基苯基氨基甲酸酯)-β-环糊精手性色谱柱。
实施例11
反应步骤及条件与实施例1相同，所用的底物C-2、C-3位置衍生化试剂为4-氯苯基异氰酸酯，其用量为1.9036g，C-6位置偶联剂异氰酸丙基三乙氧基硅烷用量为0.18mL，C-6位置衍生化试剂为3,5-二甲基苯基异氰酸酯，其用量为0.21mL，最终得到2,3-二(4-氯苯基氨基甲酸酯)-6-(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)-β-环糊精手性色谱柱。
实施例12
反应步骤及条件与实施例1相同，所用的底物C-2、C-3位置衍生化试剂为4-氯苯基异氰酸酯，其用量为1.9036g，C-6位置偶联剂异氰酸丙基三乙氧基硅烷用量为0.18mL，C-6位置衍生化试剂为3,5-二氯苯基异氰酸酯，其用量为0.2795g，最终得到2,3-二(4-氯苯基氨基甲酸酯)-6-(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)-β-环糊精手性色谱柱。
实施例13
反应步骤及条件与实施例1相同，所用的底物C-2、C-3位置衍生化试剂为3,5-二甲基苯基异氰酸酯，其用量为1.75mL，C-6位置偶联剂异氰酸丙基三乙氧基硅烷用量为0.19mL，C-6位置衍生化试剂为苯基异氰酸酯，其用量为0.17mL，最终得到2,3-二(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)-6-苯基氨基甲酸酯-β-环糊精手性色谱柱。
实施例14
反应步骤及条件与实施例1相同，所用的底物C-2、C-3位置衍生化试剂为3,5-二甲基苯基异氰酸酯，其用量为1.75mL，C-6位置偶联剂异氰酸丙基三乙氧基硅烷用量为0.19mL，C-6位置衍生化试剂为4-甲基苯基异氰酸酯，其用量为0.19mL，最终得到2,3-二(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)-6-(4-甲基苯基氨基甲酸酯)-β-环糊精手性色谱柱。
实施例15
反应步骤及条件与实施例1相同，所用的底物C-2、C-3位置衍生化试剂为3,5-二甲基苯基异氰酸酯，其用量为1.75mL，C-6位置偶联剂异氰酸丙基三乙氧基硅烷用量为0.19mL，C-6位置衍生化试剂为4-氯苯基异氰酸酯，其用量为0.2347g，最终得到2,3-二(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)-6-(4-氯苯基氨基甲酸酯)-β-环糊精手性色谱柱。
实施例16
反应步骤及条件与实施例1相同，所用的底物C-2、C-3位置衍生化试剂为3,5-二甲基苯基异氰酸酯，其用量为1.75mL，C-6位置偶联剂异氰酸丙基三乙氧基硅烷用量为0.19mL，C-6位置衍生化试剂为3,5-二氯苯基异氰酸酯，其用量为0.2873g，最终得到2,3-二(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)-6-(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)-β-环糊精手性色谱柱。
实施例17
反应步骤及条件与实施例1相同，所用的底物C-2、C-3位置衍生化试剂为苯基异氰酸酯，其用量为1.35mL，C-6位置偶联剂异氰酸丙基三乙氧基硅烷用量为0.22mL，C-6位置衍生化试剂为4-甲基苯基异氰酸酯，其用量为0.22mL，最终得到2,3-二(苯基氨基甲酸酯)-6-(4-甲基苯基氨基甲酸酯)-β-环糊精手性色谱柱。
实施例18
反应步骤及条件与实施例1相同，所用的底物C-2、C-3位置衍生化试剂为苯基异氰酸酯，其用量为1.35mL，C-6位置偶联剂异氰酸丙基三乙氧基硅烷用量为0.22mL，C-6位置衍生化试剂为4-氯苯基异氰酸酯，其用量为0.2676g，最终得到2,3-二(苯基氨基甲酸酯)-6-(4-氯苯基氨基甲酸酯)-β-环糊精手性色谱柱。
实施例19
反应步骤及条件与实施例1相同，所用的底物C-2、C-3位置衍生化试剂为苯基异氰酸酯，其用量为1.35mL，C-6位置偶联剂异氰酸丙基三乙氧基硅烷用量为0.22mL，C-6位置衍生化试剂为3,5-二甲基苯基异氰酸酯，其用量为0.25mL，最终得到2,3-二(苯基氨基甲酸酯)-6-(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)-β-环糊精手性色谱柱。
实施例20
反应步骤及条件与实施例1相同，所用的底物C-2、C-3位置衍生化试剂为苯基异氰酸酯，其用量为1.35mL，C-6位置偶联剂异氰酸丙基三乙氧基硅烷用量为0.22mL，C-6位置衍生化试剂为3,5-二氯苯基异氰酸酯，其用量为0.3276g，最终得到2,3-二(苯基氨基甲酸酯)-6-(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)-β-环糊精手性色谱柱。
使用500MHz核磁共振氢谱仪对实施例1中的各个产物进行结构表征如下，其核磁共振氢谱见图1～图4。
6-O-三苯甲基-β-环糊精(1H NMR，500MHz，DMSO-d6，ppm)：8.00～8.90(Pyridine-H，3.3H)，6.50～7.50(Ph-H，14.8H)，3.30～5.00(glucose-H，9.0H)。
2,3-二(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)-6-O-三苯甲基-β-环糊精(1H NMR，500MHz，DMSO-d6，ppm)：9.47，9.56(-NH-H，2.0H)，6.50～7.80(Ph-H，21.4H)，3.30～5.00(glucose-H，7.0H)。
2,3-二(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)-β-环糊精(1H NMR，500MHz，DMSO-d6，ppm)：9.87，9.92(-NH-H，2.0H)，6.50～7.70(Ph-H，6.4H)，3.30～5.50(glucose-H，8.0H)。
含有少量三乙氧基丙基氨基甲酸酯硅烷基团的2,3-二(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)-6-苯基氨基甲酸酯-β-环糊精(1H NMR，500MHz，DMSO-d6，ppm)：9.78，10.12(-NH-H，2.4H)，6.50～7.80(Ph-H，7.3H)，3.73(-SiOCH2，1.4H)，3.50～5.60(glucose-H，7.0H)，1.49(SiCH2CH2，0.9H)，1.12(-SiOCH2CH3，3.4H)，0.55(-SiCH2，1.0H)。
使用实施例1所制备的2,3-二(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)-6-苯基氨基甲酸酯-β-环糊精手性色谱柱分离朝格尔碱(troger’s base)和黄烷酮(flavanone)外消旋体，两类化合物的色谱分离图分别如图5和图6所示。色谱条件：色谱柱25×0.2cm(i.d.)，流动相正己烷/异丙醇＝90/10(v/v)，流速0.1ml/min；UV检测波长254nm；柱温25℃。
使用实施例4所制备的2,3-二(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)-6-(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)-β-环糊精手性色谱柱分离黄烷酮(flavanone)外消旋体，其色谱分离图如图7所示。所用的色谱条件：色谱柱25×0.2cm(i.d.)；流动相正己烷/异丙醇＝90/10(v/v)；流速0.1ml/min；UV检测波长254nm；柱温25℃。
使用实施例4所制备的2,3-二(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)-6-(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)-β-环糊精手性色谱柱分离二苯乙醇酮(benzoin)外消旋体，其色谱分离图如图8所示。所用的色谱条件：色谱柱25×0.2cm(i.d.)；流动相正己烷/异丙醇＝99/1(v/v)；流速0.1ml/min；UV检测波长254nm；柱温25℃。
使用实施例2所制备的2,3-二(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)-6-(对甲基苯基氨基甲酸酯)-β-环糊精手性色谱柱分离γ-苯基-γ-丁内酯(γ-phenyl-γ-butyrolactone)外消旋体，其色谱分离图如图9所示。所用的色谱条件：色谱柱25×0.2cm(i.d.)；流动相正己烷/异丙醇＝90/10(v/v)；流速0.1ml/min；UV检测波长254nm；柱温25℃。
Claims (8)
1.一种区域选择性β-环糊精衍生物手性固定相，其特征是：是采用下述制备方法得到的具有如下结构的区域选择性β-环糊精衍生物手性固定相，
其中R1和R2分别为苯基、对甲苯基、对氯苯基、3,5-二甲基苯基或3,5-二氯苯基中的一种，且R1与R2不同；
所述制备方法为：首先用三苯基氯甲烷与C-6位置的羟基反应，将C-6位置的羟基保护起来，然后在C-2、C-3位置引入一种R1氨基甲酸酯基团，随后将C-6位置的羟基保护基团水解除去，在C-6位置先引入少量的异氰酸丙基三乙氧基硅烷，再在C-6位置残留的羟基上引入另一种R2氨基甲酸酯基团，得到区域选择性β-环糊精衍生物，最后在酸性条件下利用所引入的少量三乙氧基硅烷基团进行高分子缩聚反应将β-环糊精衍生物固载到氨丙基硅胶表面。
2.一种权利要求1所述的区域选择性β-环糊精衍生物手性固定相的制备方法，其特征是：首先用三苯基氯甲烷与C-6位置的羟基反应，将C-6位置的羟基保护起来，然后在C-2、C-3位置引入一种R1氨基甲酸酯基团，随后将C-6位置的羟基保护基团水解除去，在C-6位置先引入少量的异氰酸丙基三乙氧基硅烷，再在C-6位置残留的羟基上引入另一种R2氨基甲酸酯基团，得到区域选择性β-环糊精衍生物，最后在酸性条件下利用所引入的少量三乙氧基硅烷基团进行高分子缩聚反应将β-环糊精衍生物固载到氨丙基硅胶表面，得到区域选择性β-环糊精衍生物手性固定相，R1和R2分别为苯基、对甲苯基、对氯苯基、3,5-二甲基苯基或3,5-二氯苯基中的一种，且R1与R2不同。
3.根据权利要求2所述的区域选择性β-环糊精衍生物手性固定相的制备方法，其特征是所述用三苯基氯甲烷与C-6位置的羟基反应具体包括：将完全干燥的β-环糊精在惰性气体氮气保护下溶解于无水吡啶中，β-环糊精的质量分数为10～30％，然后将β-环糊精羟基摩尔数0.5～1倍量的三苯基氯甲烷加入其中，氮气气氛下保持60～100℃恒温反应24～72h，生成6-O-三苯甲基-β-环糊精粗产品，用100～200倍体积当量的石油醚进行沉淀，并多次洗涤，最后60～80℃真空干燥至恒重，得6-O-三苯甲基-β-环糊精。
4.根据权利要求3所述的区域选择性β-环糊精衍生物手性固定相的制备方法，其特征是所述在C-2、C-3位置引入一种R1氨基甲酸酯基团具体包括：将干燥的6-O-三苯甲基-β-环糊精溶解于无水吡啶中，6-O-三苯甲基-β-环糊精的质量分数为10～30％，再与6-O-三苯甲基-β- 环糊精羟基摩尔数1～3倍量的R1异氰酸酯在60～90℃反应24～96h，停止反应，降至室温，用100～200倍体积当量的甲醇水溶液进行沉淀，并多次洗涤，最后60～80℃真空干燥至恒重，得到2,3-二R1氨基甲酸酯-6-O-三苯甲基-β-环糊精。
5.根据权利要求4所述的区域选择性β-环糊精衍生物手性固定相的制备方法，其特征是所述将C-6位置的羟基保护基团水解除去具体包括：将干燥的2,3-二R1氨基甲酸酯-6-O-三苯甲基-β-环糊精溶解于四氢呋喃中，2,3-二R1氨基甲酸酯-6-O-三苯甲基-β-环糊精的质量分数为1～5％，然后加入四氢呋喃体积分数的1～3％的浓HCl，0～40℃反应12～36h，将三苯甲基水解脱除，停止反应，降至室温，用100～200倍体积当量的石油醚进行沉淀，并多次洗涤，最后60～80℃真空干燥至恒重，即得到2,3-二R1氨基甲酸酯-β-环糊精。
6.根据权利要求5所述的区域选择性β-环糊精衍生物手性固定相的制备方法，其特征是所述C-6位置先引入少量的异氰酸丙基三乙氧基硅烷，在C-6位置残留的羟基上引入另一种R2氨基甲酸酯基团具体包括：将2,3-二R1氨基甲酸酯-β-环糊精溶解于无水吡啶中，2,3-二R1氨基甲酸酯-β-环糊精的质量分数为10～30％，然后将2,3-二R1氨基甲酸酯-β-环糊精羟基摩尔数0.3～0.8倍量的异氰酸丙基三乙氧基硅烷加入其中，60～90℃反应24-48h，再加入另一种R2异氰酸酯，其用量为2,3-二R1氨基甲酸酯-β-环糊精羟基摩尔数0.5～1倍，在60～90℃反应24～48h，停止反应，降温，用100～200倍体积当量的甲醇水溶液进行沉淀，并多次洗涤，最后60～80℃真空干燥至恒重，得到含少量三乙氧基硅烷基团且在C-6位置与C-2、C-3位置含有不同R1氨基甲酸酯的β-环糊精衍生物。
7.根据权利要求6所述的区域选择性β-环糊精衍生物手性固定相的制备方法，其特征是所述将β-环糊精衍生物固载到氨丙基硅胶表面具体包括：将β-环糊精衍生物溶于四氢呋喃溶剂中，β-环糊精衍生物所占的质量分数为5～10％，然后按照氨丙基硅胶:β-环糊精衍生物质量比为3～5:1，将β-环糊精衍生物的四氢呋喃溶液涂敷在氨丙基硅胶表面，并多次旋蒸至溶剂挥发，高分子缩聚反应时按涂敷后的氨丙基硅胶：无水乙醇：去离子水＝1g：10～20ml：10～20ml，用超声震荡使涂敷后的氨丙基硅胶在乙醇水溶液中成悬浮状，加热至90～120℃后，加入三甲基氯硅烷、其用量为去离子水体积的1～3％，在酸性条件下发生高分子缩聚反应，搅拌至液体全部挥发，降温至室温后，将缩聚后的产物用50～100倍体积当量的乙醇洗涤，除去未反应的β-环糊精衍生物及杂质，60～80℃下真空干燥至恒重，获得区域选择性β-环糊精衍生物手性固定相。
8.根据权利要求7所述的区域选择性β-环糊精衍生物手性固定相的制备方法，其特征是按区域选择性β-环糊精衍生物手性固定相：混合溶剂：液体石蜡＝1g：20～30ml：5～10ml的比例，将区域选择性β-环糊精衍生物手性固定相加入到混合溶剂和液体石蜡中，超声震荡成悬浆液，用装柱机在30～40MPa下装入不锈钢液相色谱柱中，得到β-环糊精衍生物手性色谱柱。
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