CN104095981A - 黄芩和五味子成分组合物的制药新用途 - Google Patents

Abstract

黄芩和五味子成分组合物的制药新用途，所述的黄芩和五味子成分分别是黄芩黄酮和五味子木脂素，以黄芩黄酮和五味子木脂素分别以其提取用原料生药黄芩和五味子的重量份计的比例为1/(0.2~5)为有效药物成分，在制备防治肺纤维化药物方面的用途。试验结果显示，该组合物在肺纤维化的防治方面，两有效药物成分能产生显著的协同增效作用。

Description

黄芩和五味子成分组合物的制药新用途

技术领域

本发明涉及对黄芩和五味子成分的组合物的一种新的制药用途，具体讲是在制备防治肺纤维化药物方面的新用途。

背景技术

    肺脏间质组织由胶原蛋白、弹性素及蛋白聚糖类构成，胶原蛋白是肺组织的主要细胞外基质( extracellular matrix，ECM) 蛋白，肺脏中的胶原蛋白与其他类型ECM 成分构成三维网状结构，成为肺组织结构的主要骨架，这些蛋白成分保持肺组织结构的完整性。并对维持肺上皮及内皮细胞分化状态起着十分重要的作用。当肺纤维母细胞受到化学性（如博来霉素、***源等）或物理性（如粉尘、放射线等）伤害时，会分泌胶原蛋白进行肺间质组织的修补，进而造成肺脏纤维化。统计表明，特发性肺纤维化患者自疾病诊出后的中值存活时间仅2~5年，5年存活率只有20%。肺纤维化的进程大致分为3个阶段：第一阶段，肺脏受到损伤或其他有害刺激，成纤维细胞的细胞外基质产生细胞被活化。第二阶段，活化的细胞外基质产生细胞发生结构和表型的改变，产生大量细胞外基质（ECM）。同时胞内的促***素原活化蛋白激酶（MAPK）和核转录因子（NF-κB）通路被激活，促进产生大量的细胞因子。通过旁分泌，介导包括巨噬细胞在内的炎症细胞向受刺激部位移动。T细胞被激活，分泌促纤维化生长因子，如白细胞介素（IL）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）等。巨噬细胞促进纤维原细胞增殖与分化，同时分泌包括转化生长因子β（TGF-β）和IL-1 在内的多种细胞因子。第三阶段，损伤因素持续存在，造成反复损伤。成纤维细胞继续被激活，产生更多的ECM。细胞因子持续不断的引 起组织炎症和胶原过度表达，ECM不断沉积，肺纤维化逐渐形成，最终特发部位肺功能丧失。

目前的研究表明，许多细胞因子参与了肺纤维化的形成与降解。其中TNF-α、血小板衍生因子（PDGF）、TGF-β、IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10以及IL-18是目前最为显著的致纤维化细胞因子。研究发现, IL-18和IL-18R在正常人支气管肺泡上皮细胞、肺泡巨噬细胞和小血管内皮细胞均有一定表达，而IL-18在IPF患者肺部细胞中多为高表达，在IPF患者肺***尤其在纤维化形成区域呈高表达，而在已经纤维化的区域表达很少，且组织纤维化积分与纤维化形成区域IL-18 RA表达水平明显相关。IL-18不仅参与IPF的炎症过程,还参与肺组织损伤后的重建过程如肺间质纤维化、血管壁增厚和上皮细胞再生。

肺纤维化是许多肺部疾病发展的最终阶段，严重危害患者的健康和术后康复，尚缺乏有效的治疗方法。目前主要的治疗策略有: 抗炎，抗纤维化和抗氧化等。

糖皮质激素是传统的治疗肺纤维化的主导药物，它可以抑制炎症反应，减轻肺泡炎，从而延缓肺纤维化的进程。但目前研究发现它仅对20%的IPF 患者有效，并且长期服用糖皮质激素存在明显的副作用，往往会合并肺部的细菌或真菌感染。免疫抑制剂如环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素A 等能够减轻机体的免疫反应。但是经常使用不仅存在潜在的严重副作用，而且对IPF治疗基本无效。糖皮质激素和免疫抑制剂联合使用是美国胸腔学会/欧洲呼吸学会（ATS/ERS）对IPF患者的推荐治疗方案，对于早期肺纤维化有一定效果。迄今尚无前瞻性、随机、双盲、对照试验予以充分论证。需临床多中心研究。

秋水仙碱是从百合科植物秋水仙中分离得到的一种抗微管药物，能抑制微管蛋白集合而抑制胶原产生细胞分泌前胶原。体外和动物模型研究表明，它可抑制胶原形成和ECM 积聚。对激素治疗无效者，可单用或与免疫抑制剂/细胞毒药物合用。INF-γ INF能抑制胶原合成，同时加速ECM的降解，从而起到抗肺纤维化的作用。抗氧化治疗谷胱甘肽（GSH）可以结合多余的氧自由基。半胱氨酸前药NAC是GSH的前体物质，可有效地提高肺组织中GSH水平，改善患者肺部功能。在日本，一项仅用吸入NAC单一治疗IPF病人的多中心前瞻随机对照临床试验显示，对于早期IPF病人，仅用NAC而不用免疫抑制剂或其他抗纤维化药治疗可稳定IPF病人FVC的连续下降。但对处于其他阶段的IPF患者，还需进一步的临床研究。

随着分子生物学技术的不断发展和完善，对多种细胞因子介质或其抑制剂对肺纤维化的作用机制有了更深入的认识，细胞因子及其抑制剂成为肺纤维化治疗的新方向。

单克隆抗体TGF-β是肺纤维化治疗的重要靶点。在博来霉素诱导的大鼠肺纤维化模型中给予TGF-β单克隆抗体TB21，两周后处死，肺组织处理后进行生化分析。发现单克隆抗体组的肺间质炎症细胞明显减少，肺纤维化程度较对照组减轻。表明TGF-β 单克隆抗体对肺纤维化有一定的抑制作用。另外，单克隆抗体CAT-192，CAT-152，GC1008 的体外研究表明，这些抗体能有效地减轻大鼠肺纤维化程度。目前已进入Ⅰ期临床研究。

人们还希望通过抑制TNF-α 的合成及功能来减轻或调节肺纤维化进程。肺纤维化大鼠给予TNF-α拮抗剂治疗，发现大鼠肺部TNF-α表达量明显下降，肺纤维化程度减轻。目前，TNF-α 抑制剂有英夫利西单抗（infliximab），依那西普（etanercept）和阿达木单抗（adalimumab）。其中，依那西普的Ⅱ期临床试验已完成，结果显示，对于肺功能指标并无明显改善，但可延缓进入肺纤维化急性期。

PDGF抑制剂阻断PDGF与酪氨酸激酶受体的结合，使其无法发挥促肺纤维化作用。甲磺酸伊马替尼是在肿瘤细胞和***( 如肺成纤维细胞) 增生中起重要作用的蛋白酪氨酸激酶抑制剂，它可抑制PDGF 前体的激活。其Ⅱ期临床试验正在进行中。

吡非尼酮( pirfenidone) 吡非尼酮( 5-甲基-1-苯基-1H-吡啶-2-酮，PFD) ，由美国InterMune 公司开发，不仅抑制包括PDGF 和TGF-β 在内的大量致纤维化因子的产生，还抑制HSP47等致纤维化蛋白。吡非尼酮对包括肺脏、肝脏、心脏和肾脏在内的多个器官纤维化都有抑制作用。目前，已在日本、印度和欧盟上市。用于治疗轻至中度特发性肺纤维化。

虽然吡非尼酮是现有治疗IPF的有效药物，但作为一种口服药，在临床具有较多的副作用，如肠胃不适( 如恶心、呕吐、消化不良、腹泻) 、乏力及光敏性皮疹等。药动学研究结果表明，口服吡非尼酮的血浆半衰期非常短，在体内会被迅速地代谢并排除至体外。为了维持吡非尼酮的体内有效的血浆浓度，高剂量和高频率用药便成了必选的医治方案。现阶段，人们只能通过减少剂量或停止治疗来减轻吡非尼酮的副作用。这就要求我们进一步改进和优化吡非尼酮，有效地治疗病症并减轻其副作用。

中医根据肺纤维化的临床表现，将其归于“肺瘘”。许多具有活血化淤、补肺益气之功效的中药单体、复方制剂及中药有效成分用于肺纤维化动物模型的实验研究。目前许多中药均有一定的抗肺纤维化的作用，如鸢尾黄素（tectorigenin）、槲皮素（quercetin）、黄芩苷 baicalin）、灯盏花素（breviscapine）、葛根素（puerarin）、姜黄素（curcumin）、表没食子儿茶素没食子酸酯、阿魏酸（ferulic acid）、白藜芦醇（resveratrol）、甲基莲心碱（neferine）、川芎嗪 （tetramethylpyrazine） 、甘草甜素、大黄素（emodin）、二丙烯基一硫化物以及五味子乙素。然而，这些药的临床疗效还有待进一步验证。其他对肺纤维化有一定作用的中药复方包括抗纤汤、复方鳖甲、益阴活血汤、肺纤康、补气通肺饮、乌蛇散等。这些药物具有毒性低、副作用少等优点，虽然治疗机制尚不清楚，但却显示出中医药治疗肺纤维化的可喜前景。

发明内容

由上述目前对抗肺纤维化的研究可以看出，单一针对某一细胞因子的防治策略存在很大缺陷，用于预防有一定的效果，凡用于治疗的疗效可靠性则有待进一步证实。另一方面也可以看出，目前针对肺纤维化的防治策略主要是根据肺纤维化的形成机制展开的，由于要治愈肺纤维化，除了阻止纤维化组织的形成外，还应降解已经形成的纤维组织，然而目前对肺纤维化组织降解的机理还没有***阐明。有研究表明，部分炎症因子如TNFα、IL-1在纤维化组织维持在一定水平将有利于纤维化组织、瘢痕组织的降解。

针对上述情况，本发明提供了一种对黄芩和五味子成分的组合物在制备防治肺纤维化药物方面的新用途。

本发明所述的黄芩和五味子成分的组合物，是本申请人在授权公告号CN101933973B中作为防治肝损伤的药物组合物已报道过的。其中所述的黄芩和五味子成分，分别是黄芩黄酮和五味子木脂素，以黄芩黄酮和五味子木脂素分别以其提取用原料生药黄芩和五味子的重量份计的比例为1/(0.2~5)为有效药物成分，与药物中可以接受的辅助添加成分共同组成。在此基础上，黄芩黄酮和五味子木脂素分别以其提取用原料生药黄芩和五味子的重量份计的更好比例是1/(0.5~2)，优选的比例1/1。

黄芩为唇形科植物黄芩 Scutellaria baicalensis Georgi的干燥根，为常用中药，具有清热燥湿、泻火解毒、止血、安胎等功效，广泛应用于湿温、暑湿、胸闷呕恶，湿热痞满、黄疸泻痢、肺热咳嗽、高热烦渴、血热吐衄，痈肿疮毒、胎动不安等症，取得良好效果。黄芩主要含黄酮类成分，如黄芩苷、黄芩素、汉黄芩苷、汉黄芩素、黄芩新素等，现代药理研究表明黄芩及其提取物具有抑菌、抗过敏，对杆菌、变形杆菌、金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎双球菌、脑膜炎球菌、霍乱弧菌等有不同程度的抑制作用，黄芩苷、黄芩素对豚鼠离体气管过敏性收缩及整体动物过敏性气喘，均有缓解作用。黄芩还有解热、降压、镇静、保肝、利胆、抑制肠管蠕动、降血脂、抗氧化、调节cAMP水平、抗肿瘤等作用。黄芩提取物收载于《中国药典》2010年一部，含黄芩苷不得少于85.0%。实验研究表明黄芩总黄酮及其有效单体黄芩苷对肺纤维化具有较好的预防作用，令人深思的事，黄芩苷在小剂量时具有较好的抗肺纤维化作用，而在较大剂量时则显著增加肺纤维化的程度。这就给临床提出了一个很难解决的难题：在何种剂量下可以有效地防治肺纤维化，而不是增加肺纤维化？

五味子可有北五味子和南五味子之分。习称的北五味子为木兰科植物五味子Schisandra chinesis (Turcz.) Baill的干燥成熟果实；南五味子为木兰科植物华中五味子 Schisandra sphenanthera Rehd. et Wils. 的干燥成熟果实。二者均收载于现行版《中国药典》，具有相同的功能与主治，收敛固涩，益气生津，补肾宁心，可用于久咳虚喘、自汗、盗汗、遗精、滑精、久泻不止、津伤口渴、消渴、心悸、失眠、多梦等。目前研究表明，两种五味子含有相同或相似的化学成分，如木脂素、挥发油、有机酸等，能利胆，降低血清转氨酶，对肝细胞有保护作用，能增加细胞免疫功能，使脑、肝、脾脏SOD活性明显增强，故具有提高免疫，抗氧化、抗衰老作用。因此，在本发明中一般不再区分而统称为五味子。有研究表明五味子乙素对肺纤维化具有显著的抑制作用。

试验结果显示，在本发明上述的药物组合物中，所说有效药物成分黄芩黄酮替换为含有所说量黄芩黄酮的黄芩提取物，和/或所说有效药物成分五味子木脂素替换为含有所说量五味子木脂素的五味子提取物，不会对所说药物组合物的功效和作用产生显著的不利影响。其中，所说的黄芩提取物可为常用的水提取物，所说的五味子提取物可以为已有报道和使用的乙醇提取物。

如上述，目前研究表明两种五味子含有相同或相似的化学成分和相同的功能与主治，因此在本发明中所说的五味子提取物，可以来源于北五味子和/或南五味子而无需区分，至少在能实现本发明目的的药物组合物中其无需特别区分。

所说的两类有效药物成分，或所说的其相应提取物，均可以按目前已有文献报道的方法制备。例如，五味子提取物可按《中药成方制剂》第11册中的方式，用生药五味子加水煎煮1小时，滤过，弃去滤液，药渣烘干，粉碎，用70％乙醇回流提取2次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，浓缩，即得；或按照《中药成方制剂》第19册中的方式，采用干燥、粉碎后的五味子，用75％乙醇回流提取三次，第一次加4倍量75％乙醇，回流3小时，第二次加3倍量75％乙醇，回流2小时，第三次加3倍量75％乙醇，回流1小时，合并提取液，静置48小时，吸取上清液，减压回收乙醇，再加90％乙醇回流2小时，滤过，收集滤液，减压回收乙醇，即得。

黄芩提取物可以参照《中国药典》2010年版一部第391页“黄芩提取物”项下的【制法】，由黄芩加水煎煮，合并煎液，浓缩至适量，用盐酸调节pH值至1.0～2.0，80℃保温，静置，滤过，沉淀物加适量水搅匀，以40%氢氧化钠调节pH值至7.0，加等量乙醇，搅拌使溶解，滤过，滤液用盐酸调节pH值至1.0～2.0，60℃保温，静置，滤过，沉淀依次用适量水及不同浓度的乙醇洗至pH值至7.0，挥尽乙醇，减压干燥，即得。

本发明上述的药物组合物，根据使用需要，可以按目前的常规方式，由所说的药效药物成分与药物中可以接受的相应辅助添加成分，如崩解剂、赋形剂、润滑剂、粘合剂、填充剂等，共同制备成可供使用的包括片剂、滴丸、胶囊剂、微丸等常用剂型在内的口服型药物制剂。

发明人经大量研究和实验表明，本发明上述的黄芩与五味子成分的组合物，不仅可以显著抑制TGFβ₁在纤维化组织的表达，还可显著抑制IL-18在肺脏组织的表达，使TNFα维持在正常水平，并在预防与治疗肺纤维化方面表现出显著的协同增效作用，在制备防治肺纤维化药物方面具有良好的应用前景和价值。

以下通过实施例的具体实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。

具体实施方式

实施例1

黄芩黄酮：取黄芩10kg，加水煎煮，合并煎液，浓缩至适量，用盐酸调节pH值至1.0～2.0，80℃保温，静置，滤过，沉淀物加适量水搅匀，以40%氢氧化钠调节pH值至7.0，加等量乙醇，搅拌使溶解，滤过，滤液用盐酸调节批pH值至1.0～2.0，60℃保温，静置，滤过，沉淀依次用适量水及不同浓度的乙醇洗至pH值至7.0，挥尽乙醇，减压干燥，即得黄芩黄酮，其中黄芩苷含量≥90.0%。

五味子木脂素：取南五味子或北五味子10kg，加水煎煮1小时，滤过，弃去滤液，药渣烘干，粉碎，用70％乙醇回流提取2次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，加水适量，充分搅拌，静置过夜，倾出上清液，下层油状沉淀经硅胶柱层析分离，先用石油醚-乙酸乙酯（10：1）洗脱除杂，再用石油醚-乙酸乙酯（10：4）洗脱，薄层层析检查，合并含木脂素部分，除去溶媒，即得五味子木脂素，总木脂素含量≥95.0%。

取上述黄芩黄酮（相当于1kg黄芩）和五味子木脂素（相当于1kg五味子），加入溶融的聚乙二醇中，搅匀，制成滴丸，即得所述的滴丸口服药物。

实施例2

黄芩提取物：取黄芩10kg，加水煎煮，合并煎液，浓缩至适量，用盐酸调节pH值至1.0～2.0，80℃保温，静置，滤过，沉淀物干燥，即得黄芩提取物，其中黄芩苷含量≥50.0%。

五味子提取物：取南五味子或北五味子10kg，加水煎煮1小时，滤过，弃去滤液，药渣烘干，粉碎，用70％乙醇回流提取2次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，浓缩，即得五味子提取物，总木脂素含量≥10.0%。

取上述黄芩提取物（相当于1kg黄芩）和五味子提取物（相当于1kg五味子），混合，加入淀粉适量，混合均匀，制粒，装入胶囊，制成1000粒，即得所述的胶囊剂口服药物。

实施例3

取上述黄芩黄酮（相当于1kg黄芩）和五味子提取物（相当于2kg五味子），混合，加入淀粉和糖粉适量，混合均匀，制粒，压片，制成2000片，即得所述的片剂口服药物。

实施例3

将上述黄芩提取物（相当于1kg黄芩）和五味子木脂素（相当于0.5kg五味子），混合，加辅料适量，混合均匀，挤压制丸，即得所述的丸剂口服药物。

实施例4

取上述黄芩提取物（相当于1kg黄芩）和五味子提取物（相当于0.2kg五味子），混合均匀，制粒，压片，制成1000片，即得所述的片剂口服药物。

实施例5

取上述黄芩黄酮（相当于1kg黄芩）和五味子木脂素（相当于5kg五味子），加入溶融的聚乙二醇中，搅匀，制成滴丸，即得所述的滴丸口服药物。

以黄芩提取物和五味子提取物为有效药用成分的不同比例组成形式的药物组合物作为试验药物进行下述实验。

1材料

1.1实验药物

黄芩提取物（以下简称黄芩）：本试验剂量按原生药g/kg计算。

五味子提取物（以下简称五味子）：本试验剂量按原生药g/kg计算。

羟脯氨酸（HyP）检测试剂盒（碱水解法）：南京建成生物工程研究所出品；

TGF-β1、IL-18、TNF-α  ELISA检测试剂盒，购自R&D System 出品。

百草枯液：质量浓度为２０％，购于山东省潍坊市瑞星农药有限公司。

1.2 实验动物

小鼠： 昆明种，SPF级，由四川省中医药科学院实验动物中心提供，生产合格证号为SCXK（川）2013-19。

2 方法与结果

2.1 对百草枯致小鼠肺纤维化模型的治疗作用及其机理研究

　取体重为20~22g的雄性小鼠52只，随机分为对照组（10只）和模型组（42只），模型组灌胃百草枯80mg/kg一次，对照组则给予等体积的生理盐水。在造型后21天，处死两只动物做病理检测证实其肺纤维化已经后，将模型动物按表1随机分组、灌胃给药，每天1次，连续1个月。在末次给药后24小时，处死小鼠，取肺脏用碱水解法测定其羟脯氨酸含量（Hyp）、用酶联免疫法（ELISA）测定其肿瘤坏死因子（TNFα）、转化生长因子（TGFβ1）及白细胞介素（IL-18）等细胞因子含量。结果见表1。

从表1可见，小鼠在给予百草枯后两个月，其肺脏羟脯氨酸显著增加，其肺脏TGFβ1及IL-18蛋白表达显著升高，而其TNFα表达显著降低，与对照组比较有统计学差异。联合运用黄芩和五味子治疗一个月可显著降低肺纤维化小鼠肺脏组织羟脯氨酸含量，显著降低其肺脏TGFβ1及IL-18蛋白表达，但显著升高其肺脏TNFα表达，与模型组比较差异具有统计学意义；而单独使用黄芩苷、五味子乙素、五味子以及黄芩均对肺纤维化小鼠肺脏组织羟脯氨酸含量、肺脏TGFβ1、IL-18及TNFα表达均无明显影响，与模型组比较无统计学差异。

2.2 对博来霉素致小鼠肺纤维化模型的预防作用研究

取体重为20~22g的雄性小鼠42只，随机分为对照组（10只）和模型组（32只），模型组用乌拉坦麻醉后, 仰卧固定于实验台上, 颈部去毛后，常规消毒, 切开皮肤, 逐层暴露气管, 将1 mL 注射器经两气管软骨环间隙朝向心端刺入气管, 回抽无阻力,则注入博来霉素6 mg/kg, 对照组注入等量的生理盐水。手术完毕后迅速将动物直立、旋转, 使药液在肺内分布均匀, 动物清醒后常规饲养。于手术后第三日将模型组动物按表2随机分组、灌胃给药，每天1次，连续1个月。在末次给药后24小时，处死小鼠，取肺脏用碱水解法测定其羟脯氨酸含量（Hyp）。结果见表2。

从表2可见，小鼠在给予博来霉素后1个月，其肺脏羟脯氨酸显著增加，与对照组比较有统计学差异。在造模时同时给予本发明所有实施例样品进行防治，均可显著降低各小鼠肺脏羟脯氨酸含量，与模型组比较具有统计学意义。预防性给予黄芩苷及五味子乙素也可降低博来霉素小鼠肺脏羟脯氨酸含量，与阳性药强的松的作用强度相似，与模型组比较差异具有统计学意义，但其疗效显著低于本发明各实施例样品。

上述研究结果提示，尽管黄芩苷及五味子乙素对肺纤维化具有一定的预防作用，但由于在治疗其对肺脏TGFβ1、IL-18及TNFα等细胞因子表达无明显影响，既减弱了其对纤维化组织生成的影响，又对肺纤维化组织的降解无明显促进作用，致使其治疗作用微弱。相反，由于黄芩和五味子合用后既能够促进TNFα的表达使降解纤维化组织的酶保持在较高活性，从而促进纤维化组织的降解；同时由于这两种药物组合还可显著抑制具有显著促纤维化作用的细胞因子TGFβ1和IL-18在肺脏组织的表达，使其纤维化组织的生成减少，两种作用的总和将有利于肺纤维化的逆转。

Claims (7)

1.黄芩和五味子成分组合物的制药新用途，其特征是所述的黄芩和五味子成分分别是黄芩黄酮和五味子木脂素，以黄芩黄酮和五味子木脂素分别以其提取用原料生药黄芩和五味子的重量份计的比例为1/(0.2~5)为有效药物成分，在制备防治肺纤维化药物方面的用途。

2.如权利要求1所述的用途，其特征是所述有效药物成分黄芩黄酮和五味子木脂素分别以其提取用原料生药黄芩和五味子的重量份计的比例为1/(0.5~2)。

3.如权利要求1所述的用途，其特征是所述有效药物成分黄芩黄酮和五味子木脂素分别以其提取用原料生药黄芩和五味子的重量份计的比例为1/1。

4.如权利要求1至3之一所述的用途，其特征是所述有效药物成分黄芩黄酮允许替换为含有所说量黄芩黄酮的黄芩提取物，该黄芩提取物为按《中国药典》2010年版一部第391页黄芩提取物项下的制法，由黄芩制备得到。

5.如权利要求1至3之一所述的用途，其特征是所述的有效药物成分五味子木脂素允许替换为含有所说量五味子木脂素的五味子提取物，该五味子提取物为按《中药成方制剂》第11册中对五味子水煎煮后药渣乙醇提取的方式，或第19册中对五味子乙醇回流提取的方式制备得到。

6.如权利要求1至3之一所述的用途，其特征是所述的五味子为北五味子或南五味子中的至少一种。

7.如权利要求1至3之一所述的用途，其特征是所述的药物为口服型药物制剂。