CN115671242A - 一种治疗胃癌前病变的中药复方制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及中药组合物技术领域，具体涉及一种治疗胃癌前病变的中药复方制剂，该中药复方制剂命名为二白三七消癥汤，是采用包括以下原料药制成的中药组合物：白术，三七粉，白花蛇舌草，茯苓，黄连，莪术，蒲公英。该中药复方制剂具有补气活血、清热祛湿、解毒消癥的功效，能够应用于气虚血瘀、湿热毒蕴型胃癌前病变的治疗，尤其是在减缓该病中后期的肠上皮化生和不典型增生的中、重症方面疗效明显。该中药复方制剂的药物组成简单，无名贵药材，制备费用低廉，便于大规模推广。

Description

一种治疗胃癌前病变的中药复方制剂

技术领域

本发明涉及中药组合物技术领域，具体涉及一种治疗胃癌前病变的中药复方制剂。

背景技术

胃癌前病变(Precancerous lesions of gastric cancer，PLGC)是一个病理性概念，指一类容易发生癌变的胃黏膜病理组织学变化，包括肠上皮化生(IntestinalMetaplasia，IM)和异型增生(Dysplasia，Dys)，主要伴存于慢性萎缩性胃炎(ChroniCAtroPhiC Gastritis，CAG)，是从正常胃粘膜向胃癌转化过程中的一个重要阶段。目前一致认可的转化模式为：慢性萎缩性胃炎→胃黏膜小肠型肠上皮化生→大肠型肠上皮化生→不典型增生→胃癌。

西医学对“胃癌前病变”治疗目前尚无有效药物，中医药将辨病与辩证相结合，充分发挥中药特长，对本病治疗方药进行了较为广泛的探讨，形成众多方剂。

1.名方加减研究

洪武汉等^[1]观察半夏泻心汤治疗胃癌前病变寒热错杂痞证的临床疗效，结果发现加味半夏泻心汤治疗胃癌前病变脾胃湿热证患者可通过调节脾胃功能，增加胃黏膜血供，促进胃微循环，从而改善胃黏膜病变和临床症状，提高中医证候疗效，减少癌变率。李俊玲^[2]观察四君子汤加减治疗胃癌前病变模型大鼠胃黏膜MCT、MCT4、CD147表达的影响，结果发现四君子汤加减可显著改善GPL模型大鼠胃黏膜上皮异常组织病理学表现,下调MCT4和CD147过度表达。

2.自制方研究

许亚培等^[3]自制化浊解毒方，探讨益胃化浊解毒方联合维酶素片治疗慢性萎缩性胃炎胃癌前病变疗效及对Ki-67蛋白表达的影响。显示益胃化浊解毒方联合维酶素片能有效改善慢性萎缩性胃炎胃癌前病变患者临床症状及病理组织学病变状态,降低胃黏膜Ki-67蛋白表达阳性率。祁向争等^[4]自制五丹胃福颗粒，基于PI3K/Akt信号通路，探讨五丹胃福颗粒干预胃癌前病变(PLGC)大鼠的机制，发现五丹胃福颗粒通过影响PLGC大鼠PI3K/Akt信号通路而降低eNOS、NF-КB、COX-2的表达，从而延缓PLGC向胃癌的发展。

综上所述，预防或治疗胃癌前病变，阻止癌前病变转化为胃癌是防治胃癌的一个重要途径，但其治疗方药繁而杂乱，组成、用量莫衷一是，疗效水平模糊、主观，给患者就医用药造成困惑，故急需归纳、总结、标准化，筛选出疗效客观、可控，药物组成与治疗机理清晰、明确的方剂。参考文献：

[1]洪武汉,王振贤,李娥,李枝锦.基于湿热阻络理论加味半夏泻心汤治疗胃癌前病变脾胃湿热证疗效观察[J].河北中医,2022,44(03):388-392+484.

[2]喻俊榕,郝彦伟,程敬,王钧冬,陈玉,曾进浩,张怡.基于MCT4/CD147探讨四君子汤加减改善酸性微环境逆转胃癌前病变的效应机制[J].中国实验方剂学杂志,2021,27(06):30-36.

[3]许亚培,李博林,徐伟超,杨铸锋,龙润,吴春晓,杜朋丽,才艳茹,王小天,杨静.益胃化浊解毒方联合维酶素片治疗慢性萎缩性胃炎胃癌前病变疗效及对Ki-67蛋白表达的影响[J].现代中西医结合杂志,2021,30(36):4018-4022.

[4],李志强,马志豪,姬壮壮,胡建功,徐旭.五丹胃福颗粒对胃癌前病变大鼠PI3K/Akt信号通路影响的实验研究[J/OL].辽宁中医杂志:1-9.

发明内容

针对目前胃癌前病变治疗的困境，本发明在广泛收集历代“胃癌前病变”治方大数据基础上，借助大数据分析方法***挖掘，并予以临床与实验验证，依据“主要药物+主要功效”的命名方式，确定该方名为“二白三七消癥汤”。本发明的目的在于提供一种治疗胃癌前病变的中药复方制剂，以应用于气虚血瘀、湿热毒蕴型胃癌前病变的治疗。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案。

一种治疗胃癌前病变的中药复方制剂，命名为二白三七消癥汤，是采用包括以下重量配比的原料药制成的中药组合物：白术7～12份，三七粉1～5份，白花蛇舌草28～32份，茯苓10～14份，黄连4～8份，莪术8～12份，蒲公英13～17份。

优选地，所述治疗胃癌前病变的中药复方制剂由以下重量份的原料药制成：白术8～10份，三七粉2～4份，白花蛇舌草29～31份，茯苓11～13份，黄连5～7份，莪术9～11份，蒲公英14～16份。

优选地，所述治疗胃癌前病变的中药复方制剂由以下重量份的原料药制成：白术9份，三七粉3份，白花蛇舌草30份，茯苓12份，黄连6份，莪术10份，蒲公英15份。

一种治疗胃癌前病变的中药复方制剂的制备方法，包括以下步骤：

各组药物称重后，除三七粉外，分别放入药壶中，量取2倍药壶中药物体积的水倒入药壶中，药物浸泡0.5h后开始煎煮，先用武火煮至沸腾，再用文火煮沸0.5h，第一遍药液煎好后用八层干净的医用纱布过滤倒入干净的容器内，保留药渣，再加入与第一遍同体积的水开始第二遍煎煮，重复上述步骤，合并两次滤液，冲入三七粉，搅匀后放温服用。

其中，武火为150～220℃，文火为80～120℃。

本发明还提供一种治疗慢性胃炎及胃癌前病变的颗粒剂，所述颗粒剂包含所述的中药组合物和制剂辅料；所述制剂辅料为填充剂(如淀粉、糖粉)、粘合剂(如糊精、明胶浆)、润湿剂(如蒸馏水)、崩解剂(如干燥淀粉)、润滑剂(如氢化植物油)和薄膜包衣材料(羟丙基甲基纤维素)中的一种或多种。

本发明还提供一种治疗慢性胃炎及胃癌前病变的口服液，所述口服液包含所述的中药组合物和制剂辅料；所述制剂辅料为溶剂(如水、甘油)、芳香剂(如薄荷水、桂皮油)、矫味剂(如蔗糖、甜菊苷)、澄清剂(如ZTC1+1)和防腐剂(如山梨酸)中一种或多种。

本发明还提供一种治疗慢性胃炎及胃癌前病变的片剂，所述片剂包含所述的中药组合物和制剂辅料；所述制剂辅料为稀释剂(如改性淀粉、微晶纤维素)、粘合剂(如淀粉浆、明胶浆)、润滑剂(如硬脂酸镁)和崩解剂(如干燥淀粉)中一种或多种。

本发明还提供一种治疗慢性胃炎及胃癌前病变的胶囊，所述胶囊包含所述的中药组合物和制剂辅料；所述制剂辅料为硬胶囊壳或软胶囊壳。

本发明还提供一种治疗慢性胃炎及胃癌前病变的散剂，所述散剂包含所述的中药组合物。

本发明的药物组合物制备成颗粒剂、口服液、片剂、胶囊和散剂更方便服用、携带和储存。所述制剂辅料均为制剂用的常规辅料。

本发明还提供所述的中药组合物在制备治疗慢性胃炎、慢性萎缩性胃炎、胃癌前病变、慢性萎缩性胃炎伴肠上皮化生、异型增生药物中的应用。

本发明中药复方制剂的组方结构及各组分药理作用如下：

君药白术，补气健脾、燥湿利水。

臣药三七，化瘀止血、消肿止痛；白花蛇舌草，清热解毒、利水除湿。

佐茯苓，渗湿健脾，与白术相伍，形成补气健脾典型药对，以补为主、补而不滞；

佐黄连、蒲公英助白花蛇舌草清热燥湿解毒；

莪术助三七破血、行气、消癥，且三七相合，止血不留瘀、活血不伤正。

诸药合用共奏补气活血、清热祛湿、解毒消癥之效。

本发明的有益效果：

本发明的治疗胃癌前病变的中药复方制剂具有补气活血、清热祛湿、解毒消癥的功效，能够应用于气虚血瘀、湿热毒蕴型胃癌前病变的治疗，尤其是在减缓该病中后期的肠上皮化生和不典型增生的中、重症方面疗效明显。该中药复方制剂的药物组成简单，无名贵药材，制备费用低廉，便于大规模推广。

附图说明

图1为本发明治疗胃癌前病变的中药复方制剂(二白三七消癥汤)防、治胃癌前病变病理观察(HE染色)影像对照图。

具体实施方式

为了能够更清楚地理解本发明的上述目的、特征和优点，下面结合附图和具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是，本发明还可以采用其他不同于在此描述的其他方式来实施，因此，本发明并不限于下面公开的具体实施例的限制。

实施例1

一种治疗胃癌前病变的中药复方制剂，命名为二白三七消癥汤，是采用包括以下重量配比的原料药制成的中药组合物：白术9g，三七粉3g，白花蛇舌草30g，茯苓12g，黄连6g，莪术10g，蒲公英15g。

实施例2

一种治疗胃癌前病变的中药复方制剂，命名为二白三七消癥汤，是采用包括以下重量配比的原料药制成的中药组合物：白术12g，三七粉4g，白花蛇舌草40g，茯苓16g，黄连8g，莪术12，蒲公英20g。

实施例3

一种治疗胃癌前病变的中药复方制剂，命名为二白三七消癥汤，是采用包括以下重量配比的原料药制成的中药组合物：白术6g，三七粉2g，白花蛇舌草20g，茯苓8g，黄连4g，莪术6，蒲公英10g。

实施例4“二白三七消癥汤”药效学实验

1.实验对象：SPF级SD雄性大鼠，200±10g

2.动物分组：正常对照组，模型组，胃复春对照组，“二白三七消癥汤”防治组(预防组)、“二白三七消癥汤”治疗组，共计5组，每组大鼠10只。

3.造模方法

除正常组10只外，余均进行造模。结合文献和预实验结果拟采用以化学损伤为主的综合法进行造模。预设造模方案：每日自由饮用浓度167μg/ml N-甲基-N'-硝基-N'-亚硝基胍(N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine.MNNG)溶液，同时下午灌胃0.017mol/L浓度的MNNG溶液，每只1ml；造模期间每进食2天，禁食1天，并在禁食当天下午用40％酒精按10ml/kg灌胃。连续10周。

4.给药方法

根据《人和动物间按体表面积折算的等效计量比值表》计算大鼠给药的等效剂量，灌胃中药水煎液，2ml/只。“二白三七消癥汤”防治组，于造模始即给予相应的中药水煎液。治疗组、胃复春对照组，于造模后第11周始分予相应的中药水煎液。正常对照组和模型对照组则于造模后第11周始灌胃同体积的生理盐水，共治疗6周。16周末各组大鼠给予戊巴比妥钠(0.045g·kg^-1)腹腔注射，麻醉后腹主动脉取血，剖腹取胃，用0.9％Nacl溶液冲洗胃腔，取胃窦部于4％多聚甲醛固定，取胃小弯、胃大湾、胃底相同部位各一块用RNA store液于-80℃低温冰箱保存。余胃组织于-80℃低温冰箱保存，动物尸体用专用塑料袋打结密封，先保存于-18℃冰箱，后与其它实验废弃物一起运送至专业卫生处理厂进行无害化焚烧处理。

5.实验结果

5.1参照实验性胃癌的分类和诊断标准，光镜下计数采用实施例1中的治疗胃癌前病变的中药复方制剂“二白三七消癥汤”给药前后大鼠慢性浅表性胃炎、慢性萎缩性胃炎、肠上皮化生、不典型增生发生的例数(见表1)。

表1“二白三七消癥汤”防治胃癌前病变病理情况

注：n代表动物数，病理判定标准《新编常见恶性肿瘤诊治规范:胃癌分册》。

根据表1结果显示：在慢性浅表性胃炎→慢性萎缩性胃炎→肠上皮化生→不典型增生的胃癌前病变不同阶段，与正常组比较，模型组病理改变较明显，重症发生率较高。与模型组比较，“二白三七消癥汤”防治组、治疗组均能较好改善病理改变，尤其是减缓中后期的肠上皮化生和不典型增生中、重症方面疗效明显。

5.2借助胃粘膜组织学改变验证“二白三七消癥汤”疗效(见图1)。

结果显示：与正常组比较，模型组病理改变较明显，胃粘膜结构破坏严重。与模型组比较，“二白三七消癥汤”防治组、治疗组均能较好改善病理改变，修复胃粘膜损伤。

5.3“二白三七消癥汤”可以激活Janus激酶1/信号转导与转录激活子3(JAK1/STAT3)上游负调节因子——细胞因子信号转导抑制蛋白3(SOCS3)，继而降低JAK1/STAT3的高表达。同时该方可以降低表皮生长因子受体(EGFR)高表达，显示该方可调控EGFR介导的JAK1/STAT3信号通路，发挥防治胃癌前病变的作用(见表2、表3、表4)。

表2“二白三七消癥汤”对EGFR表达的影响

注：方法:免疫组化；与模型组比较,*P<0.05，**P<0.01；与正常组比较△P>0.05。

表3“二白三七消癥汤”对SOCS3表达的影响

注：方法:免疫组化；与模型组比较,*P<0.05，**P<0.01；与正常组比较△P>0.05。

表4“二白三七消癥汤”对JAK1/STAT3表达的影响

注：方法:酶联免疫吸附测定；与模型组比较,*P<0.05，**P<0.01；与正常组比较△P>0.05。

5.4“二白三七消癥汤”降低胃癌前病变大鼠肿瘤标志物细胞角蛋白20(CK20)、环氧合酶-2(COX-2)的表达(见表5)。

表5“二白三七消癥汤”对CK20、COX-2表达的影响

注：方法:免疫组化；与模型组比较,*P<0.05，**P<0.01；与正常组比较△P>0.05。

综上所述，“二白三七消癥汤”可以有效防、治胃癌前病变的发生、发展，尤其是减缓中后期的肠上皮化生和不典型增生，降低胃癌前病变大鼠肿瘤标志物细胞角蛋白20(CK20)、环氧合酶-2(COX-2)的表达。可以激活细胞因子信号转导抑制蛋白3(SOCS3)，降低表皮生长因子受体(EGFR)、Janus激酶1/信号转导与转录激活子3(JAK1/STAT3)在胃癌前病变下的高表达，调控EGFR诱导JAK1/STAT的信号通路。

Claims (10)

1.一种治疗胃癌前病变的中药复方制剂，命名为二白三七消癥汤，其特征在于，是采用包括以下重量配比的原料药制成的中药组合物：白术7~12份，三七粉1~5份，白花蛇舌草28~32份，茯苓10~14份，黄连4~8份，莪术8~12份，蒲公英13~17份。

2.根据权利要求1所述的治疗胃癌前病变的中药复方制剂，其特征在于，由以下重量份的原料药制成：白术8~10份，三七粉2~4份，白花蛇舌草29~31份，茯苓11~13份，黄连5~7份，莪术9~11份，蒲公英14~16份。

3.根据权利要求1所述的治疗胃癌前病变的中药复方制剂，其特征在于，由以下重量份的原料药制成：白术9份，三七粉3份，白花蛇舌草30份，茯苓12份，黄连6份，莪术10份，蒲公英15份。

4.一种治疗胃癌前病变的中药复方制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

各组药物按权利要求1中所述的重量配比称重后，除三七粉外，分别放入药壶中，量取2倍药物体积的水倒入药壶中，药物浸泡0.5h后开始煎煮，先用武火煮至沸腾，再用文火煮沸0.5h，第一遍药液煎好后用八层干净的医用纱布过滤倒入干净的容器内，保留药渣，再加入与第一遍同体积的水开始第二遍煎煮，重复上述步骤，合并两次滤液，冲入三七粉，搅匀后放温服用。

5.一种治疗慢性胃炎及胃癌前病变的颗粒剂，所述颗粒剂包含权利要求1中所述的中药组合物和制剂辅料；所述制剂辅料为填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂和薄膜包衣材料中的一种或多种。

6.一种治疗慢性胃炎及胃癌前病变的口服液，所述口服液包含权利要求1中所述的中药组合物和制剂辅料；所述制剂辅料为溶剂、芳香剂、矫味剂、澄清剂和防腐剂中一种或多种。

7.一种治疗慢性胃炎及胃癌前病变的片剂，所述片剂包含权利要求1中所述的中药组合物和制剂辅料；所述制剂辅料为稀释剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂中一种或多种。

8.一种治疗慢性胃炎及胃癌前病变的胶囊，所述胶囊包含权利要求1中所述的中药组合物和制剂辅料；所述制剂辅料为硬胶囊壳或软胶囊壳。

9.一种治疗慢性胃炎及胃癌前病变的散剂，所述散剂包含权利要求1中所述的中药组合物。

10.权利要求1中所述的中药组合物在制备治疗慢性胃炎、慢性萎缩性胃炎、胃癌前病变、慢性萎缩性胃炎伴肠上皮化生、异型增生的药物中的应用。

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