CN101906055A - 奈帕酚胺合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种奈帕酚胺合成方法，包括如下步骤：(1)在反应溶剂中，先是次氯酸叔丁酯将2-氨基二苯酮的氨基氯化、然后与甲硫基乙酰胺缩合后再重排，转变成α-甲硫基-(2-氨基-3-苯甲酰基)苯乙酰胺；(2)再用还原剂还原，制得奈帕酚胺粗品；(3)最后通过ODS反相快速层析，制得奈帕酚胺纯品。本发明用严格控制了合成过程的条件，获得的产物，经HPLC检测，纯度高于99％。
Description
技术领域
本发明涉及奈帕酚胺合成方法。
背景技术
奈帕芬胺是眼科用非激素类抗炎前体药物，用于治疗白内障手术相关的疼痛和炎症。化学名称为2-氨基-3-苯甲酰基-苯乙酰胺，GB2071086、GB2059963、JMC，33，2296-2304(1990)报道了其合成路线，如下式所示：
但文献对所用原料的制法与质量要求，对主反应与副反应的关键控制因素都未阐明，也没有解决产品的提纯。按文献所述方法制得的产品含有大量过度氯化的杂质，无法分离除去，因而无法制得高纯度的合格产品。
申请人对该反应路线做了精心研究，发现，2-氨基二苯酮与甲硫基乙酰胺的缩合反应，先是次氯酸叔丁酯将2-氨基二苯酮的氨基氯化、然后与甲硫基乙酰胺缩合后再重排，过量的次氯酸叔丁酯和较高的反应温度都会使2-氨基二苯酮过度氯化，过度氯化的产物进行此反应，副反应的产物将很难与产品分离，产品极难提纯。同时，2-氨基二苯酮与甲硫基乙酰胺的缩合反应系在碱性条件下进行，因此，所用次氯酸叔丁酯必需不含游离酸。由于次氯酸叔丁酯光照下极易分解，加料过程中容器需低温避光。同时申请人发现，2-氨基二苯酮与甲硫基乙酰胺的缩合反应需在高度无水状态下进行。
文献中甲硫基乙酰胺是溶于四氢呋喃中进行加料，由于四氢呋喃在潮湿空气中极易吸水，难以保证反应的无水条件。
发明内容
本发明的目的是提供一种奈帕酚胺合成方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明的方法，包括如下步骤：
(1)在反应溶剂中，将次氯酸叔丁酯加入2-氨基二苯酮，进行反应，将2-氨基二苯酮的氨基氯化，获得氯化2-氨基二苯酮；
所述的反应溶剂选自二氯甲烷，最好是经无水处理过的二氯甲烷；
优选的，所述次氯酸叔丁酯为新制备的，并经除酸，干燥过的次氯酸叔丁酯，加料过程保持避光；
所述新制备的，是指，次氯酸叔丁酯制备后，在0～5小时内使用；
反应温度为-55～-80℃，优选为-70℃，反应时间为1～2小时；
次氯酸叔丁酯与2-氨基二苯酮的摩尔比为1∶1～1∶1.2，优选为1∶1.15；
(2)然后加入甲硫基乙酰胺，缩合反应，转变成α-甲硫基-(2-氨基-3-苯甲酰基)苯乙酰胺；
反应温度为-50～-60℃，反应时间为1～2小时；
2-氨基二苯酮与甲硫基乙酰胺的摩尔比为1.2-0.80，更好的为1.1-0.9，最好的为1.015-1.0；
优选的，甲硫基乙酰胺加入2-氨基二苯酮时，在隔绝空气的状态下以固体方式加料，或者将甲硫基乙酰胺溶于有机溶剂中，以溶液形式加料，所述的溶剂选自四氢呋喃、***或二氯甲烷，优选以固体方式加料。
(3)再用还原剂还原，制得奈帕酚胺粗品；
所述还原剂可以使用任何种类，如铂、钯炭或雷内镍等等，最好是雷内镍，所述还原剂可以采用市售产品或自制，最好是自制的新鲜产品。
(4)然后从反应粗产物中提纯奈帕酚胺纯品；
优选的，所述收集方法包括如下步骤：
先加入重结晶溶剂重结晶，初步提纯，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，优选异丙醇为重结晶溶剂，然后采用柱层析提纯，层析方法可以是正相层析，也可以是反相层析，最好是反相层析，层析所用的固定相最好是C18(ODS柱)，洗脱溶剂为甲醇或者甲醇的水溶液，优选为体积比为1∶1％的甲醇水溶液。
本发明采用严格控制了次氯酸叔丁酯的用量和反应温度，严格控制了2-氨基二苯酮与次氯酸叔丁酯的投料比与反应温度，可最大限度地减少过度氯化，次氯酸叔丁酯现做现用，并确保2-氨基二苯酮与甲硫基乙酰胺的缩合反应在无水状态下进行。本发明的产物，经HPLC检测，纯度高于99％。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明
制备1次氯酸叔丁酯的制备
将500毫升重量浓度为10％的次氯酸钠溶液，搅拌冷却到10℃，加入75毫升叔丁醇，再加入60毫升冰乙酸，搅拌3分钟，分层，有机层用重量浓度为10％的碳酸氢钠溶液100毫升洗3次，再用饱和氯化钠溶液洗多次，至GC检测含量高于95％。避光加干燥剂冷藏。
制备2甲硫基乙酰胺的制备
108g氯乙酸甲酯，加0.6g四甲基溴化铵搅拌，滴加420g重量浓度为10％的甲硫醇钠溶液，滴加完后搅拌升温至48℃，控制此温度再搅拌40分钟，然后加3×100ml二氯甲烷提取，合并有机层，加无水硫酸镁干燥，旋转蒸发去溶剂。残余物加2倍重量的氨水搅拌过夜，析出白色晶体，抽滤，用冰水洗涤。
实施例12-氨基-3-苯甲酰基-α-甲硫基苯乙酰胺
将20.0g(0.115mol)2-氨基二苯酮溶于300ml干燥的二氯甲烷中，冷却到-70℃，另将11.5g(0.10mol)按制备1中新制的重量浓度为95％的次氯酸叔丁酯与30ml二氯甲烷混合，在氮气保护下滴加到2-氨基二苯酮溶液中。反应完全后，用胶管将装有10.5g(0.1mol)干燥的甲硫基乙酰胺粉末的另一烧瓶连接到反应瓶上，慢慢将甲硫基乙酰胺加入。加料时温度要保持-55℃，在-60℃再反应一小时，然后温热至室温，过滤收集沉淀。将沉淀打浆到200ml二氯甲烷中，加入11g(0.11mol)三乙胺，搅拌5min。所得溶液用100ml水洗涤2次，分出有机相，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残渣用***充分洗涤，干燥，得到13.0g淡黄色粉末。TLC检测产品中过度氯化产物约占20％。
实施例22-氨基-3-苯甲酰基-α-甲硫基苯乙酰胺
将19.7g(0.1mol)2-氨基二苯酮溶于300ml未干燥的二氯甲烷中，冷却到-70℃，另将11.5g(0.10mol)按制备1中新制的重量浓度为95％的次氯酸叔丁酯与30ml二氯甲烷混合，在氮气保护下滴加到2-氨基二苯酮溶液中。反应完全后，用胶管将装有10.5g(0.1mol)干燥的甲硫基乙酰胺粉末的另一烧瓶连接到反应瓶上。慢慢将甲硫基乙酰胺加入。加料时温度要保持-55℃。在-60℃再反应一小时，然后温热至室温，过滤收集沉淀。将沉淀打浆到200ml二氯甲烷中加入11g(0.11mol)三乙胺，搅拌5min。所得溶液用100ml水洗涤2次，分出有机相，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残渣用***充分洗涤，干燥，得到11.0g淡黄色粉末。TLC检测产品中过度氯化产物约占50％。
实施例32-氨基-3-苯甲酰基-α-甲硫基苯乙酰胺
将19.7g(0.1mol)2-氨基二苯酮溶于300ml干燥的二氯甲烷中，冷却到-70℃，另将11.5g(0.10mol)按制备1中新制的重量浓度为95％的次氯酸叔丁酯与30ml二氯甲烷混合，在氮气保护下滴加到2-氨基二苯酮溶液中。反应完全后，用胶管将装有10.5g(0.1mol)干燥的甲硫基乙酰胺粉末的另一烧瓶连接到反应瓶上。慢慢将甲硫基乙酰胺加入。加料时温度要保持低于-55℃。在-60℃再反应一小时，然后温热至室温，过滤收集沉淀。将沉淀打浆到200ml二氯甲烷中加入11g(0.11mol)三乙胺，搅拌5min。所得溶液用100ml水洗涤2次，分出有机相，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残渣用***充分洗涤，干燥，得到13.0g淡黄色粉末。TLC检测产品中过度氯化产物约占40％。
实施例42-氨基-3-苯甲酰基-α-甲硫基苯乙酰胺
将19.7g(0.1mol)2-氨基二苯酮溶于300ml未干燥的二氯甲烷中，冷却到-70℃，另将11.5g(0.10mol)按制备1中新制的重量浓度为95％的次氯酸叔丁酯与30ml二氯甲烷混合，在氮气保护下滴加到2-氨基二苯酮溶液中。反应完全后，再加10.5g(0.1mol)甲硫酰基乙酰胺在300ml四氢呋喃中的溶液。加料时温度要保持低于-56℃。在-60℃再反应一小时，然后温热至室温，无固体沉淀生成。加入11g(0.11mol)三乙胺，搅拌5min。所得溶液用100ml水洗涤2次，分出有机相，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残渣用***充分洗涤，干燥，得到11.0g淡黄色粉末。TLC检测产品中过度氯化产物约占60％。
实施例52-氨基-3-苯甲酰基-苯乙酰胺
9.7g实施例1中得到的2-氨基-3-苯甲酰基-α-甲硫基苯乙酰胺溶解在100ml四氢呋喃中，搅拌下加入80g雷内镍。加完后搅拌10分钟，过滤除去雷内镍，滤液减压浓缩，在异丙醇中重结晶。重结晶的产品再通过ODS反相快速柱层析，用体积浓度为50％的甲醇水溶液洗脱，得到5.0g黄色针状结晶。HPLC检测纯度99.1％。
实施例62-氨基-3-苯甲酰基-苯乙酰胺
9.7g实施例1中得到的2-氨基-3-苯甲酰基-α-甲硫基苯乙酰胺溶解在100ml四氢呋喃中，搅拌下加入80g雷内镍。加完后搅拌10分钟，过滤除去雷内镍，滤液减压浓缩，采用异丙醇中重结晶。重结晶的产品再通过硅胶快速柱层析，用石油醚-乙酸乙酯(1∶1，体积比)洗脱，得到5.0g黄色针状结晶。HPLC检测纯度90.5％。
Claims (14)
1.奈帕酚胺合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)在反应溶剂中，将次氯酸叔丁酯加入2-氨基二苯酮反应，获得氯化2-氨基二苯酮；
(2)然后加入甲硫基乙酰胺，缩合后再重排，转变成α-甲硫基-(2-氨基-3-苯甲酰基)苯乙酰胺；
(3)再用还原剂还原，制得奈帕酚胺粗品；
(4)然后通过ODS反相快速层析，收集奈帕酚胺纯品。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述的反应溶剂选自二氯甲烷。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，二氯甲烷是经无水处理过的二氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述次氯酸叔丁酯为新制备的，并经除酸，干燥的次氯酸叔丁酯，加料过程保持避光。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，反应温度为-55～-80℃，反应时间为1～2小时；次氯酸叔丁酯与2-氨基二苯酮的摩尔比为1∶1～1∶1.15。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，反应温度为-70℃，次氯酸叔丁酯与2-氨基二苯酮的摩尔比为1∶1.15。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，反应温度为-50～-60℃，反应时间为1～2小时，2-氨基二苯酮与甲硫基乙酰胺的摩尔比为1.2-0.80，更好的为1.1-0.9，最好的为1.015-1.0。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，甲硫基乙酰胺加入2-氨基二苯酮时，在隔绝空气的状态下以固体方式加料，或者将甲硫基乙酰胺溶于有机溶剂中，以溶液形式加料，所述的溶剂选自四氢呋喃、***或二氯甲烷。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，2-氨基二苯酮与甲硫基乙酰胺的摩尔比为1.2-0.80。
10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，2-氨基二苯酮与甲硫基乙酰胺的摩尔比为1.1-0.9。
11.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，2-氨基二苯酮与甲硫基乙酰胺的摩尔比为1.015-1.0。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述还原剂为铂、钯炭或雷内镍。
13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中，所述提纯方法包括如下步骤：
先加入重结晶溶剂重结晶，初步提纯，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，然后采用柱层析提纯。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，层析方法为正相层析，或者是反相层析，正相层析所用固定相为硅胶，洗脱溶剂为石油醚/乙酸乙酯，反相层析所用的固定相为C18(ODS柱)，洗脱溶剂为甲醇或者甲醇的水溶液。
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