CN105232703B - 一种治疗脊髓型颈椎病的中药组合物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种治疗脊髓型颈椎病的中药组合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种治疗脊髓型颈椎病的中药组合物及其制备方法和应用,它主要由黄芪、陈皮、甘草、桂枝、羌活、丹参、茯苓、当归、蜈蚣、延胡索、地龙、独活、泽兰、葛根按一定重量配比制备得到,它可被制备成任何一种常用的口服剂型。本发明中药组合物具有益气活血,利水消肿,通络止痛的作用,能安全、有效治疗脊髓型颈椎病、促进脊髓功能恢复,并且该药物组合物还具有无明显毒副作用、无禁忌症等优点。
Description
技术领域
本发明属于中药制药领域,具体涉及一种治疗脊髓型颈椎病的中药组合物及其制备方法和应用。
背景技术
脊髓型颈椎病是由于间盘退变及突出、椎体后缘及钩椎关节骨质增生、后纵韧带骨化、黄韧带肥厚或钙化,导致脊髓受压、缺血,继而出现脊髓的功能障碍,因此脊髓型颈椎病是脊髓压迫症之一,可严重致残,占全部颈椎病的10%~15%,是临床上颈椎病中表现最严重的类型,严重者可丧失日常生活能力。近年来,针对脊髓型颈椎病的中医基础与临床研究成为热点;目前尚无公认的特效治疗药物。
发明人经过多年临床探索,根据中医学理论,脊髓型颈椎病主要辨证为气虚血瘀证,气虚则气的推动作用下降从而导致血瘀,血瘀则经络不通从而出现疼痛;气能生血,气虚则血亦虚,血虚则血的濡养作用下降,肌肤失于濡养则可出现肢体麻木;筋骨失于濡养,则可见四肢无力、行走不稳等症状;血瘀化热则可出现烧灼感。根据中医学理论“气行则血行,治血先治气”的治则,研制出本发明组合物。
发明内容
本发明的目的是提供一种治疗脊髓型颈椎病的中药组合物。本发明中药组合物能有效治疗脊髓型颈椎病,对于促进脊髓功能恢复具有显著的效果。
本发明的另外一个目的是提供该中药组合物的制备方法。
本发明还有一个目的是提供该中药组合物在制备治疗脊髓型颈椎病、促进脊髓型颈椎病术后脊髓功能恢复的药物中的应用。本发明中药组合物通过抑制炎性介质及促进氧自由基清除的功能来促进脊髓功能的恢复,主要应用于患有脊髓型颈椎病以及脊髓型颈椎病术后的病人。
本发明的目的是通过以下方式实现的:
一种治疗脊髓型颈椎病的中药组合物,它主要由下列重量份的原料药制成:
黄芪30-40重量份、陈皮8-13重量份、甘草4-10重量份、桂枝8-13重量份、羌活8-13重量份、丹参10-25重量份、茯苓8-13重量份、当归15-18重量份、蜈蚣1-2重量份、延胡索8-13重量份、地龙8-13重量份、独活8-13重量份、泽兰8-13重量份、葛根15-18重量份。
本发明组合物优选如下重量份:
黄芪30重量份、陈皮10重量份、甘草6重量份、桂枝10重量份、羌活10重量份、丹参20重量份、茯苓10重量份、当归15重量份、蜈蚣1重量份、延胡索10重量份、地龙10重量份、独活10重量份、泽兰10重量份、葛根15重量份。
上述中药组合物可以按照常规方法直接煎煮服用也可以与药学可接受的辅料采用中药制剂的常规方法制备成任何常规的制剂。辅料如崩解剂、润滑剂、黏合剂等,所述的剂型优选为合剂、丸剂、片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂或滴丸剂。本发明所述的百分含量均为重量百分含量。
优选上述中药组合物的制备方法包括如下步骤:将所有原料药加药材总重5-10倍量的水,浸泡0.5-1小时后,煎煮2-4次,每次1-2小时,过滤,合并滤液,减压浓缩至45~55℃时相对密度1.20-1.25,加乙醇搅匀,使药液含醇量达50-70%,静置,滤过,滤液减压回收乙醇并继续浓缩。
上述制备方法优选步骤为:将所有药材加水8倍量,浸泡1小时后,煎煮2次,每次2小时,过滤,合并滤液,减压浓缩至45~55℃时相对密度1.20-1.25,趁稍热加乙醇搅匀,使药液含醇量达60%,静置,滤过,滤液减压回收乙醇并继续浓缩至50~60℃时相对密度1.25-1.30。
本发明中药组合物可在制备治疗脊髓型颈椎病及促进脊髓功能恢复的药物中应用。
方中黄芪(Radix astragali)性味甘,微温,有补气升阳、益卫固表之功能,防止桂枝过汗之弊,当归(Radix angelicae sinensis)性味甘、辛,温,有活血止痛、补血调经之功能,丹参(Radix salviae miltiorrhizae)性味苦、微寒,有活血祛瘀,凉血止痛之功能。桂枝(Ramulus cinnamomi)性味辛、甘,温,有温经、宣痹、通络之功,羌活(Rhizoma et radixnotopterygii)性味辛、苦、温,具有祛寒湿之功能,独活(Radix angelicae pubescentis)性味辛、苦、微温,具有祛风除湿,宣痹止痛之功。延胡索(Rhizoma corydalis)性辛、苦、温,具有行气活血止痛之功,泽兰(Herba lycopi)性味辛、苦、微温,具有祛风湿之功,陈皮(Pericarpium citri reticulatae)性味苦、辛、温,具有理气健脾,燥湿化痰。茯苓(Poria)性味甘、淡、平,具有健脾利水之功,葛根(Radix puerariae)性甘、辛、凉,有升津舒筋之功。蜈蚣(Scolopendra)性味辛、温,有毒,具有熄风止痉,通络止痛之功,地龙(Pheretima)性味咸、寒,具有熄风止痉,通络止痛之功,甘草(Radix glycyrrhizae),性味甘、平,有补气益脾、和中缓急、调和诸药之功能。诸药配伍,能使寒湿之邪微汗而解,病邪去而正气不伤。
本方以黄芪、当归、丹参为君药,黄芪益气活血、利水消肿,当归补血活血,丹参活血祛瘀、凉血止痛,三药共为君药,共凑益气活血,利水消肿,凉血止痛之功;桂枝温通经脉、散寒止痛,羌活祛风散寒、胜湿止痛,独活祛风胜湿、散寒止痛,延胡索活血行气止痛,泽兰活血化瘀、利水消肿,陈皮理气燥湿,茯苓健脾渗湿,葛根生津舒筋,蜈蚣熄风止痉、通络止痛,地龙熄风、通络利尿,十药共为臣药,辅助君药共凑理气燥湿、祛风散寒、活血通络止痛之功;甘草调和诸药为使药,全方益气补血药配伍行气活血药共凑益气活血,利水消肿,通络止痛之功,使得气行则血行,通则不痛。
以下通过试验过程对本发明组合物有效组分的制备方法进行进一步说明:
1、用正交试验法优选煎煮工艺条件
1)中药材采用煎煮工艺,煎煮时间和次数是影响有效成分煎出的主要因素,参照目前中药材煎煮的常规操作,按四个因素、三个水平进行L9(34)正交试验。
A | 加水量(倍) | 5 | 8 | 10 |
B | 浸泡时间(h) | 0 | 1 | 2 |
C | 煎煮时间(h) | 1 | 1.5 | 2 |
D | 煎煮次数(次) | 2 | 3 | 4 |
以各因素不同水平下固体物收率均值最大值为最佳搭配,再综合考虑省时、省工、节能及参考统计学处理结论,找出煎煮的最佳工艺。
2)操作方法:取10个处方药材量,在平行操作条件下,分别按L9(34)正交表排列的九个试验条件煎煮,滤液测干膏得率(%),每份样品均做三次,具体结果见表1。
表1煎煮工艺的L9(34)正交表因素水平表
从表1可以看出,C因素影响最大,其次为D、A、B。由表可知,取A的第二或第三水平较好,取B的第二水平较好,取C的第三水平较好,取D的第三水平较好,即浸泡2小时,加水10倍,煎煮2小时,煎煮4次。经验证,按该工艺干膏得率为25.23%,但此工艺稍显费时耗能,而采用浸泡1小时,加水8倍量,煎煮2次,每次2小时,干膏得率为24.10%,两者仅相差1.13%,所以实际生产中可优先采用:浸泡1小时,加水8倍量,煎煮2次,每次2小时。
3)煎煮液的纯化
按该工艺固体物收率为24.10%,直接做成成品每日服用剂量偏大,故需对浓缩的煎煮液进行必要的纯化处理。
在浓缩的水煎液中加入适量乙醇可以除去其中的淀粉、树胶、蛋白质和多糖类等成分,醇浓度不同,除去杂质的量会有明显差异。根据生产实践经验,醇沉前清膏的浓度以45~55℃时相对密度1.20左右为好,趁稍热加乙醇进行醇沉操作。药液太稀,耗醇量较大,成本增加,且不溶物悬浮在醇液中,影响过滤操作;药液太浓,沉淀物形成较快,量亦多,有效成分易包裹,一齐形成沉淀,另外药液浓度过稠,易致粘附损耗,故本品醇沉前稠膏暂定为45~55℃时相对密度1.20左右。从表2可以看出,醇沉浓度达50%时浸膏干燥后再用水溶解,澄明度已较好,但醇沉操作稍困难,沉淀物悬浮在溶液中,故本品醇沉浓度优选为60%。
表2醇沉情况分析表
故本品生产工艺优选为:所有药材加水8倍量,浸泡1小时后,煎煮2次,每次2小时,合并滤液,减压浓缩至45~55℃时相对密度1.20~1.25,趁稍热加乙醇搅匀,使药液含醇量达60%,静置,滤过,滤液减压回收乙醇并继续浓缩得到本发明药物的活性组分。
本发明药物具有益气活血,利水消肿,通络止痛的作用,可应用于制备治疗脊髓型颈
椎病以及促进脊髓型颈椎病术后神经功能恢复的药物。
与现有技术比较本发明药物组合物的有益效果:动物实验结果显示本发明中药组合物对对冰醋酸致小鼠扭体反应模型具有明显的抑制作用,能促进大鼠脊髓压迫模型脊髓功能的恢复,对二甲苯致小鼠耳肿胀模型具有明显的抑制作用,通过在大鼠慢性脊髓压迫模型中抑制炎症反应,从而发挥促进脊髓功能恢复的作用,在大鼠慢性脊髓压迫模型的恢复过程通过提高组织细胞中清除氧自由基的功能从而发挥促进脊髓功能恢复的作用,并且通过61例临床观察分析,证明本发明药物对CSM术后病人脊髓功能恢复有较好的疗效。本发明药物是一种安全、有效、无毒的中药制剂。
附图说明
图1假手术组、NS组及中药高浓度组HE染色结果图。
图中,左:假手术组的HE染色,中:NS组的HE染色,右:中药高浓度组的HE染色。
图2中药中浓度组、中药低浓度组及颈复康组HE染色结果图。
图中,左:中药中浓度组的HE染色,中:中药低浓度组的HE染色,右:颈复康组的HE染色。
具体实施方式
以下通过试验例来进一步阐述本发明所述药物的有益效果,这些试验例包括本发明药物的药效学实验和临床疗效观察试验。本发明药物组合物组简称益气活血方,制备方法同实施例。
试验例1
本发明药物组合物对大鼠脊髓型颈椎病模型受损脊髓组织形态学改变及受损组织内PGE2、PLA2含量的影响,实验结果如下:
1材料
1.1药品及试剂黄芪、陈皮、甘草、桂枝、羌活、丹参、茯苓、当归、蜈蚣、延胡索、地龙、独活、泽兰、葛根、颈复康(批号:490283)、生理盐水、酒精、碘伏、青霉素、均购置于江苏省中医院,纯水,多聚甲醛由于南京中医药大学唐仲英实验室提供,10%水合氯醛,PGE2、PLA2试剂盒购置于南京建成生物研究所,HE染色由南京市妇幼保健院代测。
1.2动物SD大鼠,雌雄兼备,60只,200±2g,由南京中医药大学实验动物中心提供,SPF级,许可证号:SCXK(京)2012-0001。
2方法
2.1样品制备取药材按照实施例1配方及方法制备得到(中药按成人临床用药量的20倍换算为高浓度、10倍换算为中浓度、5倍换算为低浓度),高浓度浓缩至5.4g(生药)·ml-1、中浓度是将高浓度用纯水等倍稀释至2.7g(生药)·ml-1、低浓度是将中浓度用纯水等倍稀释至1.35g(生药)·ml-1;颈复康研钵细磨之后,用纯水配制成0.17g·ml-1;用万分之一天平称取10g水合氯醛,用100ml纯水配制成10%水合氯醛备用。
2.2大鼠脊髓压迫模型:
SD大鼠60只,雌雄兼备,体重200±2g,随机选取10只,为假手术组(只暴露颈椎椎板,不咬除椎板,不造成大鼠脊髓压迫模型),其余50只均在10%水合氯醛(0.4ml·Kg-1)麻醉下,用剃毛机剃除大鼠颈后部的毛,常规碘伏消毒,铺巾,取大鼠颈椎后正中切口长3-4cm,切开皮肤、皮下,暴露颈肩部肌群,找到第七颈椎棘突(所有颈椎棘突均可用手触及,最高突起处即是),自下往上正中切开肌肉群向两侧牵开,沿棘突两侧以23号刀片剥离棘突上附着肌肉,即可暴露整个颈椎骨面;自第七颈椎棘突基底部离断第七颈椎棘突并取出,刮除骨面附着组织备用;自第七颈椎棘突往上找到第5或6颈椎椎板,咬除部分椎板,并取相应直径的第七颈椎棘突骨块植入椎间隙,以不出现松动为度,并尽量向椎管内嵌压,以出现上肢肌肉反射性抽搐为度,缝合肌肉、皮肤,肌肉注射青霉素8万U/只,术毕。青霉素连续肌肉注射3天,术前及术后均不必禁食。为了避免老鼠相互挤压造成的伤害甚至死亡,术后采取单笼喂养并任其自由活动,造模过程中由于麻醉剂量控制不精准导致术中大鼠死亡7只,3只可能是因为手术创伤太大从而导致全身衰竭而亡。
2.3分组及给药为了使大鼠脊髓急性压迫转为慢性压迫,术后适应性观察2周,待大鼠伤口基本愈合后采取合笼喂养,术后一天根据改进Rivaling的斜板试验、改良Tarlov评分、BBB评分将大鼠随机分为5组(即益气活血方高、中、低浓度组、颈复康组、NS组),益气活血方高、中、低浓度组、颈复康组采用1ml·100g-1灌胃给药,NS组及假手术组灌服等量(1ml·100g-1)NS,每日给药1次,连续4周。
2.4取材取材后以压迫点为中心分成两部分,一部分放于4%多聚甲醛中保存用于HE染色,另一部分放进液氮中,后转入-70℃冰箱中保存,用时取出用于检测PLA2、PGE2的含量。
2.5统计学分析实验数据采用SPSS 18.0软件进行统计学处理,计量资料以表示,进行单因素方差分析(ANOVA)和两两比较的LSD和Tamhane’T2(M)检验,以P<0.05为差异有统计学意义。
3结果
1、PGE2、PLA2含量:中药中浓度、中药高浓度及颈复康均能显著降低受损脊髓组织内PGE2的含量,各浓度的益气活血方及颈复康均能显著减低受损脊髓组织内PLA2的含量,与NS组比较有显著差异(P<0.05),表明益气活血方具有抑制炎症反应的作用,改善脊髓周围组织的痛觉过敏状态,缓解疼痛,达到治疗脊髓型颈椎病的效果,结果见下表3:
表3各组大鼠脊髓组织中PGE2、PLA2含量
注:与NS组比较:*P<0.05;**P<0.01;***P<0.001
2、HE染色:见图1、2,假手术组中神经细胞内细胞形态完好,细胞核染色为蓝黑色,细胞核完整,脊髓组织结构正常,无空泡样改变;NS组可见大量的神经细胞核固缩,细胞肿胀、坏死,脊髓组织内可见瘢痕组织及大量的大空泡样改变;中药高浓度组可见少量的脊髓组织空洞及瘢痕组织,少量细胞核固缩,空洞周围存在大量的神经元样细胞,细胞核分布逐渐集中分布;中药中浓度组可见脊髓组织空洞较小,少量瘢痕组织及细胞核固缩,神经细胞形态趋于正常,胞浆也逐渐增多;中药低浓度组可见脊髓组织呈大量的小空泡样改变及固缩的细胞核呈游离状态分布,存在形态正常的神经元样细胞;颈复康组可见较多的空泡样改变及少量瘢痕组织,细胞核固缩,细胞坏死,周围存在正常形态的神经元样细胞。
研究表明组织受压迫损伤能引起炎症反应,PLA2可促进***素、白三烯、血栓素、血小板活化因子等重要炎性介质的分泌,PGE2作为一种炎性标志物,除了引起血管扩张外,还能增强局部血管通透性,刺激脊髓局部产生水肿。
本实验采用大鼠自体第七颈椎棘突椎间移植法制造大鼠脊髓压迫模型来观察不同浓度的益气活血方对受损脊髓组织的形态学观察及受损脊髓组织内PGE2、PLA2含量的影响,通过该研究可以证明,益气活血方通过抑制炎症反应,改善脊髓周围组织的痛觉过敏状态,缓解疼痛,抑制受损脊髓组织空泡的形成,缓解神经细胞的变性、坏死,从而达到治疗脊髓型颈椎病的效果。
试验例2本发明药物对大鼠脊髓型颈椎病模型受损脊髓组织内SOD和MDA含量的影响
1材料
1.1药品及试剂黄芪、陈皮、甘草、桂枝、羌活、丹参、茯苓、当归、蜈蚣、延胡索、地龙、独活、泽兰、葛根、颈复康(批号:490283)、生理盐水、酒精、碘伏、青霉素、均购置于江苏省中医院,纯水,10%水合氯醛(国药集团化学试剂有限公司,批号:20140115)。SOD和MDA试剂盒购置于南京建成生物研究所并由其研究所代测。
1.2动物SD大鼠,雌雄兼备,60只,200±2g,由南京中医药大学实验动物中心提供,SPF级,许可证号:SCXK(京)2012-0001。
2方法
2.1样品制备取药材按照实施例1配方及方法制备得到,按成人临床用药量的20倍换算为高浓度、10倍换算为中浓度、5倍换算为低浓度,中药高浓度浓缩至5.4g(生药)·ml-1、中药中浓度将高浓度用纯水等倍稀释至2.7g(生药)·ml-1、中药低浓度将中浓度用纯水等倍稀释至1.35g(生药)·ml-1;颈复康研钵细磨之后,用纯水配制成0.17g·ml-1;用万分之一天平称取10g水合氯醛,用100ml纯水配制成10%水合氯醛备用。
2.2大鼠脊髓压迫模型
SD大鼠60只,雌雄兼备,体重200±2g,随机选取10只,为假手术组(只暴露颈椎椎板,不咬除椎板,不造成大鼠脊髓压迫模型),其余50只均在10%水合氯醛(0.4ml·Kg-1)麻醉下,用剃毛机剃除大鼠颈后部的毛,常规碘伏消毒,铺巾,取大鼠颈椎后正中切口长3-4cm,切开皮肤、皮下,暴露颈肩部肌群,找到第七颈椎棘突(所有颈椎棘突均可用手触及,最高突起处即是),自下往上正中切开肌肉群向两侧牵开,沿棘突两侧以23号刀片剥离棘突上附着肌肉,即可暴露整个颈椎骨面;自第七颈椎棘突基底部离断第七颈椎棘突并取出,刮除骨面附着组织备用;自第七颈椎棘突往上找到第5或6颈椎椎板,咬除部分椎板,并取相应直径的第七颈椎棘突骨块植入椎间隙,以不出现松动为度,并尽量向椎管内嵌压,以出现上肢肌肉反射性抽搐为度,缝合肌肉、皮肤,肌肉注射青霉素8万U/只,术毕。青霉素连续肌肉注射3天,术前及术后均不必禁食。为了避免老鼠相互挤压造成的伤害甚至死亡,术后采取单笼喂养并任其自由活动,造模过程中由于麻醉剂量控制不精准导致术中大鼠死亡7只,3只可能是因为手术创伤太大从而导致全身衰竭而亡。
2.3分组及给药为了使大鼠脊髓急性压迫转为慢性压迫,术后适应性观察2周,待大鼠伤口基本愈合后采取合笼喂养,术后一天根据改进Rivaling的斜板试验、改良Tarlov评分、BBB评分将大鼠随机分为5组(即益气活血方高、中、低浓度组、颈复康组、NS组),益气活血方高、中、低浓度组、颈复康组采用1ml·100g-1灌胃给药,假手术组、NS组灌服等量(1ml·100g-1)NS,每日给药1次,连续4周。
2.4取材取出受损组织后放进液氮中,后转入-70℃冰箱中保存,用时取出用于检测SOD、MDA的含量。
2.5统计学分析实验数据采用SPSS 18.0软件进行统计学处理,计量资料以表示,进行单因素方差分析(ANOVA)和两两比较的LSD和Tamhane’T2(M)检验,以P<0.05为差异有统计学意义。
3结果不同浓度的益气活血方及颈复康颗粒均能显著增加大鼠受损脊髓组织内SOD的含量(P<0.05),中药高浓度、中药中浓度以及颈复康颗粒均能显著降低MDA的含量(P<0.05)。表明益气活血方具有促进氧自由基清除的功能,结果见下表4:
表4各组大鼠脊髓组织中SOD、MDA含量
注:与NS组比较:*P<0.05;**P<0.01;***P<0.001
研究表明,脊髓受压后缺血与缺氧导致某些内源性物质的激活,导致局部自由基蓄积,使脊髓血管痉挛、闭塞,血流量进一步减少、水肿加剧,引起严重神经结构与功能损伤甚至变性坏死。在脊髓受压继发性损害的过程中,机体产生的氧自由基直接攻击生物膜中的不饱和脂肪酸,引发脂质过氧化,形成MDA等脂质过氧化物。SOD能够直接清除氧自由基,避免活性氧的伤害。故组织中SOD含量的高低间接反应了机体清除氧自由基的能力,而MDA的高低间接反应了机体细胞受自由基攻击的严重程度。二者联合测定能间接反映氧自由基的含量及脂质过氧化反应的强度,本实验采用大鼠自体第七颈椎棘突椎间移植法制造脊髓压迫模型来观察不同浓度的益气活血方对受损脊髓内SOD和MDA含量的影响,通过该研究可以证明,与NS组比较,不同浓度的益气活血方及颈复康颗粒均能显著增加大鼠受损脊髓组织内SOD的含量(P<0.05),中药高浓度、中药中浓度以及颈复康颗粒均能显著降低MDA的含量(P<0.05)。表明益气活血方具有促进氧自由基清除的功能。
试验例3本发明药物组合物对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响
1材料
1.1药品及试剂黄芪、陈皮、甘草、桂枝、羌活、丹参、茯苓、当归、蜈蚣、延胡索、地龙、独活、泽兰、葛根、***、生理盐水,均购置于江苏省中医院,二甲苯,纯水由南京中医药大学药理研究室提供。
1.2动物ICR鼠,雄,60只,20±2g,由南京中医药大学实验动物中心提供,SPF级,许可证号:SCXK(京)2012-0001。
2方法
2.1样品制备取药材按照实施例2配方及方法制备得到,中药按成人临床用药量的20倍换算为高浓度、10倍换算为中浓度、5倍换算为低浓度,中药高浓度浓缩至5.4g(生药)·ml-1、中药中浓度将高浓度用纯水等倍稀释至2.7g(生药)·ml-1、中药低浓度将中浓度用纯水等倍稀释至1.35g(生药)·ml-1;***研钵细磨之后用纯水配制成0.075mg·ml-1。
2.2对二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响取ICR小鼠60只,雄,体重20±2g,随机分为5组,每组12只,组别分别为NS组、益气活血方高浓度组54g·Kg-1·d组、益气活血方中浓度组27g·Kg-1·d组、益气活血方低浓度组13.5g·Kg-1·d组、***组0.75mg·Kg-1,采用灌胃给药,NS组按灌服等量(1ml·100g-1)NS,***及益气活血方各剂量组每日给药5次,连续5天,末次给药1小时后,用微量进样器吸取二甲苯0.05ml,涂抹于小鼠左耳里、外两面,右耳不涂为正常对照。1小时后小鼠颈椎脱臼处死,剪下双侧耳廓,用9mm内径打孔器分别在双侧耳片的同一部位打下圆耳片,称重、记录耳壳质量并按照下列公式计算小鼠耳肿胀度及抑制率。
肿胀度=左耳耳重-右耳耳重
2.3统计学分析实验数据采用SPSS 18.0软件进行统计学处理,计量资料以表示,进行单因素方差分析(ANOVA)和两两比较的LSD和Tamhanes’T2(M)检验,以P<0.05为差异有统计学意义。
3结果对二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响不同浓度的益气活血方均明显降低二甲苯所致小鼠耳肿胀度,与对照组比较有显著差异(P<0.05),表明不同浓度的益气活血方对二甲苯所致小鼠炎症反应具有明显的抑制作用,结果见下表5:
表5益气活血方对二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响
注:与NS组比较:*P<0.05;**P<0.01
通过该研究可以证明,与NS组比较,益气活血方的高、中、低剂量组的小鼠耳肿胀容积均明显降低,则说明益气活血方具有抑制二甲苯致耳肿胀的作用,但是对小鼠耳肿胀的抑制率未呈明显的剂量依赖关系。对益气活血方的初步抗炎活性研究,表明它具有一定的抗炎作用。
试验例4益气活血方对冰醋酸致小鼠扭体反应的影响
1材料
1.1药品及试剂黄芪、陈皮、甘草、桂枝、羌活、丹参、茯苓、当归、蜈蚣、延胡索、地龙、独活、泽兰、葛根、***马多缓释片、生理盐水,均购置于江苏省中医院,0.6%冰醋酸,纯水由南京中医药大学药理研究室提供。
1.2动物ICR鼠,雌,60只,20±2g,由南京中医药大学实验动物中心提供,SPF级,许可证号:SCXK(京)2012-0001。
2方法
2.1样品制备取药材按照实施例1配方及方法制备得到,按成人临床用药量的20倍换算为高浓度、10倍换算为中浓度、5倍换算为低浓度,中药高浓度浓缩至5.4g(生药)·ml-1、中药中浓度将高浓度用纯水等倍稀释至2.7g(生药)·ml-1、中药低浓度将中浓度用纯水等倍稀释至1.35g(生药)·ml-1;***马多缓释片研钵细磨之后,用纯水配制成2.5mg·ml-1;用胶头滴管吸取0.6ml的冰醋酸置于100ml的纯水中配制成0.6%冰醋酸。
2.2冰醋酸致小鼠扭体模型取ICR小鼠60只,雌,体重20±2g,随机分为5组,每组12只,组别分别为NS组、益气活血方高浓度组54g·Kg-1·d组、益气活血方中浓度组27g·Kg-1·d组、益气活血方低浓度组13.5g·Kg-1·d组、***马多缓释片组25mg·Kg-1,益气活血方各浓度组及NS组动物采用灌胃给药,NS组灌服等量(1ml·100g-1)NS,每日给药1次,连续5天;***马多缓释片组动物灌胃给药1次。小鼠禁食(自由进水)12小时后,开始实验。各组动物末次给药30分钟后,每只动物分别腹腔注射(ip)0.6%冰醋酸溶液1ml·100g-1。观察并记录注射0.6%冰醋酸后小鼠开始扭体的时间(潜伏期)及20分钟内小鼠扭体反应(腹部凹陷,伸展后肢,臀部抬高)的次数。
2.3统计学分析实验数据采用SPSS 18.0软件进行统计学处理,计量资料以表示,进行单因素方差分析(ANOVA)和两两比较的LSD和Tamhane’T2(M)检验,以P<0.05为差异有统计学意义。
3结果对冰醋酸所致小鼠扭体反应的影响不同浓度的益气活血方均明显降低冰醋酸所致小鼠扭体反应的次数,与NS组比较有显著差异(P<0.05),***马多缓释片组对冰醋酸诱发小鼠扭体反应有十分明显的抑制作用(P<0.001),表明不同浓度的益气活血方对冰醋酸所致小鼠扭体反应具有明显的抑制作用,结果见下表6:
表6益气活血方对冰醋酸所致小鼠扭体反应的影响
注:与NS组比较:*P<0.05;**P<0.01;***P<0.001
通过该研究可以证明,与NS组比较,益气活血方的高、中、低剂量组的小鼠扭体反应的次数均明显降低,则说明益气活血方具有抑制醋酸致小鼠扭体反应的作用,但是对小鼠扭体反应的抑制率未呈明显的剂量依赖关系且镇痛作用不及***马多缓释片。对益气活血方的初步镇痛作用研究,表明它具有一定的镇痛作用。
试验例5益气活血方对大鼠慢性脊髓压迫后脊髓功能恢复的研究
1材料
1.1药品及试剂黄芪、陈皮、甘草、桂枝、羌活、丹参、茯苓、当归、蜈蚣、延胡索、地龙、独活、泽兰、葛根、生理盐水、酒精、碘伏、青霉素、均购置于江苏省中医院,纯水,10%水合氯醛【国药集团化学试剂有限公司,批号:20140115】,颈复康【益丰大药房,批号:490283】。
1.2动物SD大鼠,雌雄兼备,60只,200±2g,由南京中医药大学实验动物中心提供,SPF级,许可证号:SCXK(京)2012-0001。
2方法
2.1样品制备取药材按照实施例1配方及方法制备得到,中药按成人临床用药量的20倍换算为高浓度、10倍换算为中浓度、5倍换算为低浓度,中药高浓度浓缩至5.4g(生药)·ml-1、中药中浓度是将高浓度用纯水等倍稀释至2.7g(生药)·ml-1、中药低浓度是将中浓度用纯水等倍稀释至1.35g(生药)·ml-1;颈复康研钵细磨之后,用纯水配制成0.17g·ml-1;用万分之一天平称取10g水合氯醛,用100ml纯水配制成10%水合氯醛备用。
2.2大鼠脊髓压迫模型
SD大鼠60只,雌雄兼备,体重200±2g,随机选取10只,为假手术组(只暴露颈椎椎板,不咬除椎板,不造成大鼠脊髓压迫模型),其余50只均在10%水合氯醛(0.4ml·Kg-1)麻醉下,用剃毛机剃除大鼠颈后部的毛,常规碘伏消毒,铺巾,取大鼠颈椎后正中切口长3-4cm,切开皮肤、皮下,暴露颈肩部肌群,找到第七颈椎棘突(所有颈椎棘突均可用手触及,最高突起处即是),自下往上正中切开肌肉群向两侧牵开,沿棘突两侧以23号刀片剥离棘突上附着肌肉,即可暴露整个颈椎骨面;自第七颈椎棘突基底部离断第七颈椎棘突并取出,刮除骨面附着组织备用;自第七颈椎棘突往上找到第5或6颈椎椎板,咬除部分椎板,并取相应直径的第七颈椎棘突骨块植入椎间隙,以不出现松动为度,并尽量向椎管内嵌压,以出现上肢肌肉反射性抽搐为度,缝合肌肉、皮肤,肌肉注射青霉素8万U/只,术毕。青霉素连续肌肉注射3天,术前及术后均不必禁食。为了避免老鼠相互挤压造成的伤害甚至死亡,术后采取单笼喂养并任其自由活动,造模过程中由于麻醉剂量控制不精准导致术中大鼠死亡7只,3只可能是因为手术创伤太大从而导致全身衰竭而亡。
2.3分组及给药为了使大鼠脊髓急性压迫转为慢性压迫,术后适应性观察2周,待大鼠伤口基本愈合后采取合笼喂养,术后一天根据改进Rivaling的斜板试验、改良Tarlov评分、BBB评分将大鼠随机分为5组(即益气活血方高、中、低浓度组、颈复康组、NS组),益气活血方高、中、低浓度组、颈复康组、假手术组、NS组动物采用1ml·100g-1灌胃给药,NS组灌服等量(1ml·100g-1)NS,每日给药1次,连续4周。
2.4大鼠运动功能观察分别在开始灌胃时、灌胃1周时、2周时、3周时、4周时,采用改进Rivaling的斜板试验、改良Tarlov评分、BBB评分对大鼠进行行为学的观察。
(1)改进Rivaling的斜板试验:将受试大鼠分正、反两个方向置于可调节橡胶面斜板上,测定动物在斜板上停留10sec的最大倾斜角度,两个方向的角度平均后即为该动物斜板试验的功能角度。
(2)改良Tarlov评分标准:0级:后肢无活动,不能负重;1级:后肢可见活动但不能负重;2级:后肢活动频繁或有力,不能负重;3级:后肢可支持体重,能走1-2步;4级:可行走,仅有轻度障碍;5级:行走正常。
(3)BBB评分:按大鼠行为学评分分为0-21分。
2.5统计学分析实验数据采用SPSS 18.0软件进行统计学处理,计量资料以表示,方差齐性时进行单因素方差分析(ANOVA)和两两比较的LSD和Tamhane’T2(M)检验,以P<0.05为差异有统计学意义。
3结果不同浓度的益气活血方及颈复康均显著增加Rivaling的斜板实验平均度数、Tarlov评分、BBB评分与NS组比较有显著差异(P<0.05),从而促进大鼠脊髓功能的恢复,结果见下表7、表8和表9:
表7益气活血方对改良Rivaling斜板试验的影响(度)
注:与NS组比较:*P<0.05;**P<0.01;***P<0.001
表8益气活血方对改良Tarlov评分的影响
注:*P<0.05;**P<0.01;***P<0.001
表9益气活血方对BBB评分的影响
注:与NS组比较:*P<0.05;**P<0.01;***P<0.001
本实验采用大鼠自体第七颈椎棘突椎间移植法制造大鼠脊髓压迫模型,通过对大鼠行为学的观察来验证益气活血方对受损脊髓功能恢复的影响,通过该研究可以证明,与NS组比较,益气活血方的高、中、低剂量组均显著提高Rivaling的斜板实验的平均度数、Tarlov评分、BBB评分(P<0.05)说明益气活血方具有促进大鼠受损脊髓恢复的作用。
本发明关于益气活血方对大鼠慢性脊髓压迫后脊髓神经功能恢复的研究,表明益气活血方具有一定的促进受损脊髓恢复的作用。
试验例6本发明治疗脊髓型颈椎病术后61例临床观察
1临床资料
一般资料选取2013年2月-2015年7月在江苏省中医院骨伤科脊柱2组均患有CSM且都采用颈后路手术方式的病人61例。治疗组共23例,其中男20例,女3例;术前JOA评分(13.15±1.75)分,平均年龄(61.6±10.97)岁。对照组共38例,其中男28例,女10例;术前JOA评分(13.03±2.15)分,平均年龄(61.2±12.03)岁。2组在年龄、性别以及术前JOA评分方面比较,无统计学意义,具有可比性。
1.2诊断标准CSM的诊断标准采用《第二届颈椎病专题座谈纪要》[1]的标准,运用症状、体征及影响学检查相结合的原则。
1.3纳入标准1)符合CSM诊断;2)行颈后路手术;3)年龄>30岁并且<85岁;4)中医辨证属于痿证,表现为肌肉筋骨痿弱废用,四肢软弱无力、麻木,步履困难甚则瘫痪,舌淡红,苔薄白,脉弦涩。
1.4排除标准1)不在纳入标准者;2)有明显的心、脑及其他脏器严重疾患者;3)严重的骨质疏松、结核性疾病、肿瘤等恶性消耗性疾病者;4)无法配合医师观察记录或者资料不全无法评价疗效者。
2治疗方法
两组患者的手术操作均由同一组医师完成,均采用颈后路术式。
对照组:术后予常规处理,予广谱抗生素抗感染治疗3~5d;复方甘露醇250ml,每日1次,静滴3~5d;***5mg,每日1次,静滴3~5d;塞来昔布0.2g,口服,每日2次,共2周;甲钴胺胶囊0.5mg,口服,每日3次。连服1周为1疗程,共4个疗程。
治疗组:在行颈后路手术后,在常规治疗的基础上予中药益气活血方口服。方药组成:黄芪30g、陈皮10g、甘草6g、桂枝10g、羌活10g、丹参20g、茯苓10g、当归15g、蜈蚣2条、延胡索10g、地龙10g、独活10g、泽兰10g、葛根15g。水煎服,每日1剂,分2次服用,连服1周为1疗程,共4个疗程。
3临床疗效观察
3.1观察指标及疗效标准采用日本矫形协会颈髓症判定标准(JOA评分法)。治愈:积分值的改善率≥67%,临床表现为脊髓受压得到改善或未见加重,颈、肢体功能基本恢复,不影响正常劳动和工作。好转:积分值的改善率<67%且≥33%,临床表现为脊髓受压得到改善或未见加重,原有不适减轻,颈、肢体功能得到改善。未愈:积分值的改善率<33%,临床表现为出现脊髓受压加重,疼痛及颈、肢体功能没有改善。
3.2统计学方法本文数据均经SPSS 18.0软件处理。定性指标以百分比进行描述,定量指标以均数及标准差进行描述。两组对比统计分析采用卡方检验,给出其对应的P值(P<0.05为有统计学意义)。
3.3治疗结果
3.3.1
表10总体疗效(n=60)
注:与对照组比较,*P<0.05
表11JOA评分
注:与对照组比较,*P<0.05
结果:我国传统医学中未见CSM的病名,但结合该病的临床表现,与中医所述“痹证”、“痿证”类似。CSM的病因病机为虚中夹实,本研究所用方药由圣愈汤加减而成,原方出自《脉因证治·金疮》卷4,为著名医家朱震亨所创。我组经过长期临床观察,以该方加减灵活运用。CSM术后,患者耗气伤血、血瘀脉外,气虚则气的推动作用下降从而导致血瘀,血瘀则经络不通从而出现疼痛;气能生血,气虚则血亦虚,血虚则血的濡养作用下降,肌肤失于濡养则可出现肢体麻木;筋骨失于濡养,则可见四肢无力、行走不稳等症状;临床上遣方用药原则是根据中医学理论“气行则血行,治血先治气”的观点。本文所采用益气活血方具有益气活血,利水消肿,通络止痛之功。本方以黄芪、当归、丹参为君药,黄芪益气活血、利水消肿,当归补血活血,丹参活血祛瘀、凉血止痛,三药共为君药,共凑益气活血,利水消肿,凉血止痛之功;桂枝温通经脉、散寒止痛,羌活祛风散寒、胜湿止痛,独活祛风胜湿、散寒止痛,延胡索活血行气止痛,泽兰活血化瘀、利水消肿,陈皮理气燥湿,茯苓健脾渗湿,葛根生津舒筋,蜈蚣熄风止痉、通络止痛,地龙熄风、通络利尿,十药共为臣药,辅助君药共凑理气燥湿、祛风散寒、活血通络止痛之功;甘草调和诸药为使药,使得气行则血行,通则不痛。通过3个月短期临床观察随访发现,运用益气活血方治疗CSM术后患者,其脊髓功能大部分得到明显的改善,优良率明显高于对照组。虽未行长期随访,但治疗组短期疗效明显呈递增趋势。益气活血方之所以能明显改善CSM术后患者脊髓功能,笔者通过总结认为主要在于:1)通过改善脊髓神经局部循环,创造出神经功能恢复的必要条件;2)抑制局部炎性,减少脊髓神经刺激,消除了相应症状;3)改善患者术后体质虚弱问题,为脊髓神经恢复提供良好的全身基础。因此,笔者认为自拟益气活血方能很好的改善CSM术后脊髓功能状态,这为更进一步研究其具体作用机制提供了临床依据。
试验例7急性毒性试验
1.1药品及试剂黄芪、陈皮、甘草、桂枝、羌活、丹参、茯苓、当归、蜈蚣、延胡索、地龙、独活、泽兰、葛根、生理盐水,均购置于江苏省中医院。
1.2动物ICR鼠,雌雄兼备,20只,20±2g,由南京中医药大学药理研究室提供。SPF级,许可证号:SYCK(苏)2012-0004。
2方法
2.1样品制备按照实施例1方法制备得到的中药组合物,配成8.5g(生药)·ml-1,相当于成人临床用药量的3倍。
2.2急性毒性试验采用最大给药量法进行试验,ICR小鼠20只,雌雄各半,给药组15只,NS组5只,按体重和性别随机分为2组:给药组、NS组。禁食12h,期间正常饮水,24h内以最大质量浓度8.5g(生药)·ml-1,小鼠灌胃所能承受的最大体积(35ml·kg-1)灌胃给药3次,每6h给药1次,每日3次,时间分别为10:00、16::00、22:00,NS组灌胃等量(35ml·kg-1)NS,最后一次给药后结束禁食。观察给药后小鼠的外表行动、反射活动、饮水量、大小便及存活情况等。包括皮肤、黏膜、毛色、眼睛、呼吸、循环、自主及中枢神经***行为表现,连续观察7天。准确记录小鼠的中毒表现和其出现和消失时间、毒性反应的特点和死亡时间,若有小鼠死亡,则将死亡小鼠解剖,肉眼观察心、肝、脾、肺、肾、脑、胃、小肠等脏器的改变,7天观察期结束后,处死所有动物。
3结果益气活血方的急性毒性试验结果表明,益气活血方灌胃给药的日最大给药量为892.5g·kg-1(8.5g·ml-1*35ml·kg-1*3次),小鼠灌胃给药后,益气活血方组小鼠除了出现给药后排褐色稀便的情况外,并无其他明显中毒症状,且褐色稀便应该与益气活血方的中使用大量的活血化瘀、利水消肿药物有关,排褐色稀便的症状均在用药后1-2天内消失。观察7天后各组小鼠均存活,无一例死亡,试验结束后处死所有小鼠。益气活血方对小鼠的急性毒性试验结果见下表12:
表12益气活血方对小鼠的急性毒性试验结果表
通过对其进行了一日3次给药的最大给药量试验得知,小鼠灌胃日最大给药量相当生药892.5g·kg-1,相当于成人用量的315倍,最大给药剂量下各组小鼠均未出现明显急性中毒症状,7天后均存活,按益气活血方的给药总剂量(85g·kg-1)推测,LD50大于85g·kg-1,按化合物经口急性毒性分级标准,益气活血方属于实际无毒类(LD50>5g·kg-1)实验结果表明:益气活血方无急性毒性,该药在此剂量范围内使用是安全的。
实施例1
将各原料药材加药材总重8倍量的水,浸泡1小时后,煎煮2次,每次2小时,过滤,合并滤液,减压浓缩至45~55℃时相对密度1.20~1.25,趁稍热加质量浓度为95%的乙醇搅匀,使药液含醇量达60%,静置24小时,滤过,滤液减压回收乙醇并继续浓缩制得本发明药物的活性组分。
实施例2
将各原料药材加药材总重8倍量的水,浸泡1小时后,煎煮2次,每次2小时,过滤,合并滤液,减压浓缩至45~55℃时相对密度1.20~1.25,趁稍热加质量浓度为95%的乙醇搅匀,使药液含醇量达60%,静置24小时,滤过,滤液减压回收乙醇并继续浓缩制得本发明药物的活性组分。
实施例3
将各原料药材加药材总重8倍量的水,浸泡1小时后,煎煮2次,每次2小时,过滤,合并滤液,减压浓缩至45~55℃时相对密度1.20~1.25,趁稍热加质量浓度为95%的乙醇搅匀,使药液含醇量达60%,静置24小时,滤过,滤液减压回收乙醇并继续浓缩至50~60℃时相对密度1.25~1.30,制得本发明药物的活性组分(浸膏)。
实施例4
按照实施例1方法浓缩制备得到浸膏,再经干燥制得干浸膏,按活性组分:糖粉:糊精(1:1:2.5)的重量比例制粒,80℃干燥,整粒并混匀后装铝箔袋,即得制备得到的颗粒剂。
实施例5
按照实施例1方法浓缩制备得到浸膏,再经干燥制得干浸膏,将干浸膏粉碎后加入淀粉等辅料按照常规工艺制备得到颗粒,再压片制得片剂。
实施例6
按照实施例1方法浓缩制备得到浸膏,再经干燥制得干浸膏,将干浸膏粉碎后加入淀粉等辅料按照常规工艺制备得到颗粒,再灌装明胶胶囊皮制得胶囊剂。
实施例7
按照实施例1方法浓缩制备得到浸膏,再经干燥制得干浸膏,将干浸膏粉碎后加入辅料按照常规工艺制备得到蜜丸。
实施例8
按照实施例3方法浓缩制备得到浸膏,再经干燥制得干浸膏,将干浸膏粉碎后加入辅料按照常规工艺制备得到滴丸。
Claims (7)
1.一种治疗脊髓型颈椎病的中药组合物,其特征在于它由下列重量份的原料药制成:
黄芪30-40重量份、陈皮8-13重量份、甘草4-10重量份、桂枝8-13重量份、羌活8-13重量份、丹参10-25重量份、茯苓8-13重量份、当归15-18重量份、蜈蚣1-2重量份、延胡索8-13重量份、地龙8-13重量份、独活8-13重量份、泽兰8-13重量份、葛根15-18重量份。
2.根据权利要求1所述的中药组合物,其特征在于它由下列重量份的原料药制成:
黄芪30重量份、陈皮10重量份、甘草6重量份、桂枝10重量份、羌活10重量份、丹参20重量份、茯苓10重量份、当归15重量份、蜈蚣1重量份、延胡索10重量份、地龙10重量份、独活10重量份、泽兰10重量份、葛根15重量份。
3.根据权利要求1或2所述的中药组合物,其特征在于该组合物与药学可接受的辅料制成剂型。
4.根据权利要求3所述的中药组合物,其特征在于所述的剂型为合剂、丸剂、片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂或滴丸剂。
5.一种权利要求1或2所述的中药组合物的制备方法,其特征在于该方法包括如下步骤:
将各所有原料药加药材总重5-10倍量的水,浸泡0.5-1小时后,煎煮2-4次,每次1-2小时,过滤,合并滤液,减压浓缩至45~55℃时相对密度1.20-1.25,加乙醇搅匀,使药液含醇量达50-70%,静置,滤过,滤液减压回收乙醇并继续浓缩。
6.权利要求1或2所述的中药组合物在制备益气活血,利水消肿,通络止痛的药物中的应用。
7.权利要求1或2所述的中药组合物在制备治疗脊髓型颈椎病及促进脊髓型颈椎病术后神经功能恢复的药物中的应用。
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---|---|---|---|
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