CN104031105B - 一种胞磷胆碱钠的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种胞磷胆碱钠的制备方法，向氯化磷酸胆碱钙盐水溶液中加入草酸，除去沉淀和水之后，在固体光气作用下，与胞苷酸反应，然后通过重结晶方法纯化胞磷胆碱钠。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备化合物胞磷胆碱钠的方法，属于生物制药技术领域。
背景技术
胞磷胆碱钠，又称胞二磷胆碱钠，是脑代谢激活剂，作为内源性合成磷脂酰胆碱的中间体可促进神经细胞膜磷酯的合成，磷脂也是构建生物膜的重要成分。
中枢神经损伤后，胞磷胆碱钠参与修复和再生，起神经保护作用；在神经介质的转移和生物电的传导中也起重要作用。胞磷胆碱钠在临床上主要用于头部外伤及脑术后伴有意识障碍、脑梗塞急性意识障碍、促进脑卒中偏瘫患者上肢功能恢复及急性胰腺炎等病症，对急性中风、外科手术后引起的神经损伤、意识障碍，对帕金森综合症、痴呆症、青光眼等有明显的临床治疗效果。
胞磷胆碱钠为目前临床用量最大的神经激活剂，具有以下临床用途：
(1)降低脑血管阻力，增加脑血流，促进脑物质代谢，改善脑循环；
(2)增强脑干网状结构的机能，增强锥体***机能，改善运动麻痹，促进卵磷脂合成，改善脑代谢，可与脑多肽合用，对改善脑功能有协同作用；
(3)主要适应症 为急性颅脑外科及脑手术后意识障碍；
(4)临床上还用于其它中枢神经***急性损伤引起的功能和意识障碍、震颤麻痹、耳鸣和神经性耳聋、***中毒等；
(5)近年临床上广泛用于缺血性脑中风、脑动脉硬化、多梗塞性痴呆、老年痴呆症、小儿病毒性脑炎等。
1956年Geiger在动物试验中发现胞磷胆碱钠能使脑损伤恢复：1957年Kennedy的研究证实其在脑磷脂质的合成中至关重要，1961年日本武田制药公司开发生产出胞磷胆碱钠，并于1988年在我国注册。胞磷胆碱钠原料药已被中国药典2010版收载，目前国内已有多家药厂生产上市，并有3家进口：日本协和、武田、意大利Pro.Bio.Sint公司。目前，临床上使用以胞磷胆碱钠注射剂为主，口服制剂有胞磷胆碱钠口服液和胞磷胆碱钠胶囊。
目前制备胞磷胆碱钠的方法有：
①化学合成，利用CMP(5′-胞苷酸)和磷酸胆碱作为反应物，对-甲苯磺酰氯作为缩合剂，在N-二甲基甲酰胺存在下进行缩合制备，用717(Cl-)型阴离子交换柱和711(Cl-)型浓缩柱分离液酒精沉淀制备胞磷胆碱钠，其缺点是难与缩合剂分离，产品不适合药用；
②酶促合成，抽提细胞液用胞苷三磷酸(CTP)和磷酸胆碱生物合成胞磷胆碱钠，酶和细胞抽提液合成需要底物CTP，合成价格高；
③游离细胞和酵母无细胞抽提液合成胞磷胆碱钠，游离酵母合成需要大量酵母，且只能一次性使用，具有很多缺点。
所以，有必要寻找成本更低、操作工艺更简单的胞磷胆碱钠的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种胞磷胆碱钠的制备方法，该方法以上述路线①化学合成（Chem Phem.Bull 19（5）1011-1016[1971]）为基础，对其工艺进行优化，具有操作简单、收率高、产品纯度高的特点。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：
1）将1当量的氯化磷酸胆碱钙盐投入反应容器内，加水升温至30-50℃，搅拌溶解，加入1-1.5当量的草酸，析出白色沉淀，保温搅拌0.5小时，冷却后滤去沉淀，滤液抽入带分水器的蒸馏容器,加入少量苯，减压蒸馏除去水分和苯，在剩余粘稠物中加入四氢呋喃溶解，得中间料液1；
2）在干燥反应釜中加入四氢呋喃溶解的0.6-1.2当量的光气、0.3-0.6当量的双光气或者0.2-0.4当量的固体光气，加入催化量的DMF，室温下搅拌，滴入中间料液1，反应0.5小时，再加入0.5-0.8当量的胞苷酸，在室温下搅拌反应5小时，加水中止反应，减压回收四氢呋喃；
3）向步骤2）的残留物中，加入热的氢氧化钠水溶液，升温至60-80℃溶解，加入活性炭搅拌30min脱色后，过滤，滤液加入体积为滤液4-8倍的C1-3醇类, 搅拌冷却至0℃，使固体全部析出，离心得产品粗品，含量≧80﹪；
4）将所得产品粗品溶于80℃的氢氧化钠水溶液中，加入体积为滤液4-8倍的乙醇，搅拌冷却至0℃静置8-16h，进行重结晶，重结晶精制后的产品含量≧95﹪；
所述当量为摩尔当量。
优选地，步骤1）加水溶解氯化磷酸胆碱钙盐时，可直接使用热水，在剧烈搅拌下溶解，尽量减少水的用量。
优选地，步骤2）中优选使用固体光气，其用量为0.2-0.3当量。
优选地，步骤2）中可以加入碳酸钠或者三乙胺作为缚酸剂。
优选地，步骤3）加热溶解时温度不超过使用的醇沸点，活性炭脱色过滤后，降温和加入醇可以同时进行。
优选地，步骤3）中使用的醇为乙醇，氢氧化钠水溶液浓度为20-30%，溶解残留物后溶液pH应当大于12。
优选地，所述氢氧化钠水溶液为稀溶液，溶解后pH在11-13之间。
优选地，如有获得更高纯度产品的需要，可以反复进行步骤4）操作。
优选地，可以通过换热装置，用步骤3）和4）降温结晶时的废热预热步骤1）中使用的水和步骤3）和4）使用的氢氧化钠水溶液。
本发明技术方案的突出的实质性特点和显著的进步主要体现在：
1.本发明大幅降低了成本，对甲苯磺酰氯3045.0元/2.5kg，固体光气市售产品多为25kg包装，折合2.5kg仅700-800元，考虑二者在反应中的用量，使用固体光气的成本仅为对甲苯磺酰氯的约10%。
2.由于固体光气反应后加水即容易除去，因此后处理操作工艺简单，仅需要过滤结晶即可获得产品，避免使用交换树脂。
3.本发明溶剂和废热都考虑了循环利用，因此更环保，经济效益也更好。
表1原料规格和配比
附图说明
下面结合附图对本发明技术方案作进一步说明：
图1：本发明胞磷胆碱钠制备方法的主反应式。
具体实施方式
实施例1：
将氯化磷酸胆碱钙盐2.58kg投入50L中和反应锅内，加入10L水,升温至50℃，搅拌溶解，加入草酸1kg(以无水物计)，析出白色沉淀，保温搅拌0.5小时，冷却至0-10℃，离心除去沉淀，滤液抽入100L蒸馏釜,加入1L苯，减压蒸馏除去水分和苯，在剩余粘稠物中加入8L四氢呋喃溶解，得中间料液1。
在干燥反应釜中加入10L四氢呋喃和50mlDMF溶解的固体光气0.8kg，室温下搅拌，滴入中间料液1，反应0.5小时，再加入胞苷酸2.5kg，在室温下搅拌反应5小时，减压回收溶剂。
残留物加5L氢氧化钠20%水溶液升温至80℃溶解，加入60g活性炭搅拌30min脱色后，过滤，滤液加入20L无水乙醇同时搅拌冷却至0℃，静置12h，使固体全部析出，离心得产品。于100℃烘干后得固体3.8Kg。含量82﹪。
可将所得产品溶于80℃的浓度为0.1%氢氧化钠溶液中，加入乙醇，搅拌冷却至0℃，静置12h，使固体全部析出，离心得产品。于100℃烘干后得固体2.8Kg。含量98.2﹪。
产品的分析检测方法为高效液相色谱法，参考中华人民共和国药典，国家药典委员会编，化学工业出版社，2005年版，二部，p.443。
从以上实施例表明，本发明与现有技术相比，产品收率和纯度均明显好于现有技术最佳值。
以上具体描述了本发明技术方案的应用实例，它们仅作为例子给出，不视为对本发明的应用限制。凡操作条件的等同替换，均落在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种胞磷胆碱钠的制备方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
1）将1当量的氯化磷酸胆碱钙盐投入反应容器内，加水升温至30-50℃，搅拌溶解，加入1-1.5当量的草酸，析出白色沉淀，保温搅拌0.5小时，冷却后滤去沉淀，滤液抽入带分水器的蒸馏容器,加入少量苯，减压蒸馏除去水分和苯，在剩余粘稠物中加入四氢呋喃溶解，得中间料液1；
2）在干燥反应釜中加入四氢呋喃溶解的0.6-1.2当量的光气、0.3-0.6当量的双光气或者0.2-0.4当量的固体光气，加入催化量的DMF，室温下搅拌，滴入中间料液1，反应0.5小时，再加入0.5-0.8当量的胞苷酸，在室温下搅拌反应5小时，加水中止反应，减压回收四氢呋喃；
3）向步骤2）的残留物中，加入热的氢氧化钠水溶液，升温至60-80℃溶解，加入活性炭搅拌30min脱色后，过滤，滤液加入体积为滤液4-8倍的C1-3醇类, 搅拌冷却至0℃，使固体全部析出，离心得产品粗品，含量≧80﹪；
4）将所得产品粗品溶于80℃的氢氧化钠水溶液中，加入体积为滤液4-8倍的乙醇，搅拌冷却至0℃静置8-16h，进行重结晶，重结晶精制后的产品含量≧95﹪；
所述当量为摩尔当量。
2.如权利要求1所述的一种胞磷胆碱钠的制备方法，其特征在于：步骤1）加水溶解氯化磷酸胆碱钙盐时，可直接使用热水，在剧烈搅拌下溶解，尽量减少水的用量。
3.如权利要求1所述的一种胞磷胆碱钠的制备方法，其特征在于：步骤2）中优选使用固体光气，其用量为0.2-0.3当量。
4.如权利要求1所述的一种胞磷胆碱钠的制备方法，其特征在于：步骤2）中可以加入碳酸钠或者三乙胺作为缚酸剂。
5.如权利要求1所述的一种胞磷胆碱钠的制备方法，其特征在于：步骤3）加热溶解时温度不超过使用的醇沸点，活性炭脱色过滤后，降温和加入醇可以同时进行。
6.如权利要求5所述的一种胞磷胆碱钠的制备方法，其特征在于：步骤3）中使用的醇为乙醇，氢氧化钠水溶液浓度为20-30%，溶解残留物后溶液pH应当大于12。
7.如权利要求1所述的一种胞磷胆碱钠的制备方法，其特征在于：所述氢氧化钠水溶液为稀溶液，溶解后pH在11-13之间。
8.如权利要求1所述的一种胞磷胆碱钠的制备方法，其特征在于：如有获得更高纯度产品的需要，可以反复进行步骤4）操作。
9.如权利要求1所述的一种胞磷胆碱钠的制备方法，其特征在于：可以通过换热装置，用步骤3）和4）降温结晶时的废热预热步骤1）中使用的水和步骤3）和4）使用的氢氧化钠水溶液。
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