SK13512003A3

SK13512003A3 - Použitie N-bisfosfonátu na prípravu liečiva na liečenie kostných metastáz spojených s karcinómom prostaty

Info

Publication number: SK13512003A3
Application number: SK1351-2003A
Authority: SK
Inventors: John J. Seaman
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2001-05-02
Filing date: 2002-04-30
Publication date: 2004-08-03
Also published as: KR20040015230A; RU2003133773A; AU2002257802B2; NO20034877L; PL363507A1; AR033175A1; NO20034877D0; CA2443625A1; HUP0400096A2; IL158273A0; ZA200307666B; MY141584A; MXPA03010007A; JP2004528340A; CN1638778A; CZ20032950A3; BR0209365A; WO2002087555A2; US20040157799A1; EP1418897A2

Description

Použitie N-bisfosfonátu na prípravu liečiva na liečenie kostných metastáz spojených s karcinómom prostaty

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka bisfosfonátov, najmä nového farmaceutického použitia bisfosfonátov pri liečení karcinómu prostaty.

Doterajší stav techniky

Bisfosfonáty sa široko používajú na inhibíciu aktivity osteoklastov u rôznych benígnych a tiež maiígnych ochorení so zvýšenou alebo nezodpovedajúcou kostnou rescrpciou. Tieto pyrofosfátové analógy nielen znižujú výskyt kostrových prejavov, ale tiež poskytujú pacientom priaznivé klinické účinky a zlepšujú ich prežívanie. Bisfosfonáty sú schopné zabraňovať kostnej resorpcii in vivo; terapeutická účinnosť bisfosfonátov sa ukázala pri liečení osteoporózy, osteopénie, Pagetovej chorocy kostí, hyperkalcémie vyvolanej nádorom (TIH) a nedávno, kostných metastáz (BM) a viacnásobného myelómu (MM) (pozri Fleisch H., 199⁷Bisfosfonates clinical, Bisphospho-nates in Bone Disease, From the Laboratory to the Patient. Ed.: The Parthenon Publishing Group, New York/London, str. 68 až 163). Mechanizmy, ktorých prostredníccvcm bisfosfonáty inhibujú kostnú resorpciu, sú doteraz len málo známe a zdá sa, že sa menia podľa skúmaného bisfosfonátu. Ukázalo sa, že sa bisfosfonáty silne viažu na hydroxyapatitové kryštály kostí, znižujú kostný obrat a resorpciu, znižujú hladiny hydroxyprolínu alebo alkalickej fosfatázy v krvi, a okrem toho inhibujú tvorbu, doplňovanie, aktiváciu a taktiež aktivicu osteoklastov.

MM je malignita z plazmatických buniek vyznačujúca sa proliferáciou a akumuláciou maiígnych plazmatických buniek v kostnej dreni. Hlavnými klinickými následkami sú lytické kosené lézie súvisiace s patologickými zlomeninami a kostnou bolesťou.

Tieto lezie sú výsledkom nadmernej kosenej resorpcie, často veoúcej k nyperkalcémii. Bisfosfonáty sa používajú na dlhodobá liečenie

MN v kombinácii s bež:	:ou chemoterapiou. Nedávno sa ukázalo, že
bisfosfonáty, ako sú c	ľlodrouát a pamidronát, môžu znižc/ať výs-
kvt prejavov soojených	so skeletom, ako sú lytické kostné lázie
a patologické zlomenín	.y, a môžu zmierniť pridruženú kostnú bo-
lesť a zlepšiť kvalitu	života pacientov (Laktmen a kol., Lancet
1992, 340, 1049 až 103	2; McCloskey a kol., B.J. Haematci., 1998,
ICO, 317 až 325; a Ee	ren.son a kol., N. Eng. J. Med. 1996, zv.
334, č. 8, 488 až 493	). Rcdconé účinky sa publikovali u pacien-
tov s karcinómcm prsnú	_ka ošetrovaných bisfosfonátmi ÍHcrtobacyi
G.N. a kol., Efficacy	of pamidror.ate in reducing skeletal ccm-
plications in patients	with oreast cancer and lytic bcn.e metas-
tases, Protocol 19 Are	dia Breast Cancer Study Group, Neu England
Journal of Medicíne 11	;96; 333: 1J85 až 1791; Kanis J.A. a kol.,
Clocronate decreases	the ŕrequency of skeletal metastases in

wc.me.n with breast cancer, Bone 1996; 19: 663 až 667)

Bisfosfonáty sú	tak účinnými inhibítormi ostecklastickej
kostnej resorpcie a v;	/kázali terapeutickú účinnosť pri liečení
hyperkalcémie maligm	ty, lyrickom kostnom ochorení spojenom
s viacnásobným myelór	cm a zmiešaných lyrických a biastických
kostných metastáz spc;	;ených s karcinómom prsníka. Avšac s ďal-
širni karcinómami, ako	s karcinómom prostaty, sú spojené kostrové

metastázy, ktoré sú prevažne osteoblastickej (csteosklerotickej) povahy a nie je jasné, či bcdú metastázy posledne menovaných karcinómov podobne odpcvecať na liečbu bisfcsfonátmi.

Nedávno sa publikovalo, že podávanie bisfosfonátu 'clcdronátu, etidronátu, alendronátu a pamidronátu) vykazuje výhodné

účinky na kostnú bôle	sť u oacientov s metastatickým tarcinómom
rakoviny prostaty íSil	vio Adami, Cancer 1997; 80: 1674 až 1679) .
Tiež sa nedávno publz	.kovalo, že bisfosfonáty inhibujú adhéziu
buniek karcinómu prsní	.ka a prostaty ku kostiam in vi~ro (Bois-

sier a kol., Cancer Res; 5/: 3890 až 3894, 1997) a daiej to, ze pre-terapia buniek karcinómu prsníka a prostaty za použitia bisfosfonátov inhibuje inváziu nádorových buniek prostredníctvom priameho účinku na nádorové bunky. Ešte neskôr sa publikovalo, že in vitno ošetrovanie línií buniek karcinómu prostaty kyselinou zoledrónovou významne znižuje rast bunkových línii (Brown a kol., Effects of Zoledronate on Prostate Cancer Ceils, ASBMR 2000; Lee a kol., Bisfcsfonate Treatment Inhibits the Growth cf Prostate Cancer Ceils, Cancer Research, 2000/2001); zatiaľ čo u subkutánnych nádorov z bunkových línii karcinómu prostaty ošetrovaných kyselinou zoledrónovou sa nepozorovalo žiadne zníženie objemu nádorov (Corey a kol., Effects of Zoledronic Acid on Prostate Cancer in Vitro and in Vivo, Amer. Assoc. Cancer Res. Submitted Oct. 2000).

Doteraz však nebol publikovaný žiadny bisfosfonát vykazujúci klinickú účinnosť pri liečení karcinómu prostaty alebo· kostných metastáz spojených s karcinómom prostaty. Teraz sa v rámci „double blind, placebom kontrolovanej, klinickej štúdie zistilo, že kyselina zoledrónová (ZOMETA®, Novartis Pharma; vykazuje, oproti placebu, štatisticky významné priaznivé účinky pri liečení kostných metastáz u pacientov s karcinómom prostaty.

Podstata vynálezu

Predložený vynález preto poskytuje spôsob liečenia karcinómu prostaty u pacienta, ktorý také liečenie vyžaduje, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva N-bisfosfonátu pacientovi.

Predložený vynález ďalej poskytuje použitie N-bisfosfonátu na prípravu liečiva na liečenie karcinómu prostaty.

Spôsob a použitie poskytované predloženým vynálezom je možné použiť na priame liečenie karcinómu prostaty samotného. Očakáva sa, že N-bisfosfonáty používané v rámci predloženého vynálezu môžu mať in vivo priamy účinok na rast, proliferáciu alebo životaschopnosť buniek karcinómu prostaty, napr. ako inhibítory ras4 tu alebo delenia buniek prostaty alebo ako iniciázory úmrtia prostazických buniek (napr. ako činidlá vyvolávajúce apcptózu) . Predložený vynález je možné vhodne použiť tiež na liečenie sekundárnych prejavov karcinómu prostazy, vrážané mezaszáz, a zo jednak metastáz v mäkkých tkanivách, a jednak kostných mezaszáz.

Ďalej sa predpokladá, že je možné predložený vynález použiť všeobecnejšie na liečenie osteoblastických (osteoskierczických) mezaszáz, najmä osteoblastických kostných metastáz, azo osteoblastických metastáz súvisiacich s karcinómom prostaty a podobnými maiígnymi ochoreniami.

Predložený vynález tak ďalej poskytuje použitie N-bisfosfcnátu na liečenie osteoblastických metaszáz súvisiacim s malígnym ochoreniami alebo stavmi u cicavcov.

V rámci výhodných uskutočnení predložený vynález poskytuje:

(i) použizíe N-bisfosfonátu na liečenie metastáz sívisiacich s karcinómom prostaty;

(ii) spôsob liečenia metaszáz súvisiacich s karcinómoz. prostaty u pacienta, ktorý také liečenie vyžaduje, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva N-bisfosfonátu pacientovi, a (iii) použitie N-bisfosfonátu na prípravu liečiva na liečenie metastáz súvisiacich s karcinómom. proszaty.

Účinnosť N-bisfcsfonátovej terapie osteoblaszickýzn metastáz alebo metaszáz karcinómu prostaty podľa vynálezu je mczz.é ukázať pomocou monitorovania výskytu prejavov súvisiacich sz skeletom (SRE) u pacientov užívajúcich N-bisfosfonátovú terapiu a porovnania získaných výsledkov s výsledkami získanými u skupiny ošetrovanej placebom; napríklad zak, ako je ďalej opísané v rámci opisu klinickej štúdie.

Prejavv súvisiace so skeletom (SRE) sú definované ďalej v rámci opisu klinickej štúdie.

V rámci obzvlášť výhodného uskutočnenia vynález poskytuje:

(i) použitie N-bisfosfonátu na zníženie SRE súvisiacich s metástatickým karcinómom prostaty;

(ii) spôsob znižovania SRE súvisiacich s metastatickým karcinómom proscaty u pacienta s karcinómom prostaty, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva N-bisfosfonátu pacientovi, a (iii) použitie N-bisfosfonátu na prípravu liečiva na znižovanie SRE súvisiacich s metastatickým karcinómom prostaty.

Termíny „liečba” alebo „liečenie alebo „liečiť v rámci predloženého vynálezu preto označujú ako profylaktickú, tak preventívnu liečbu, a taktiež kuratívnu alebo ochorenie modifikujúcu liečbu, vrátane liečenia pacientov s rizikom objavenia metastáz aiebo SREs alebo pacientov podozrivých z tohto ochorenia, napr. karcinómu prostaty, a taktiež pacientov, ktorí sú chorí alebo sa u nich diagnostikovalo, že ochorením alebo lekárskym stavom, napr. karcinómom prostaty, trpia.

Pre potreby predloženého vynálezu je N-bisfosfonátom zlúčenina, ktorá okrem charakteristickej geminálnej bisícsfátovej skupiny obsahuje bočný reťazec obsahujúci dusík, napr. zlúčenina všeobecného vzorca I

O ³(OR)₂

P(OR)₂II ²o v ktorom

X znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, al·kancylovú skupinu alebo aminoskupinu substituovanú alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkanoylovou s kupinou;

R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, a

Rl znamená bočný reťazec, ktorý obsahuje prípadne substituovanú

- m	.inoskupinu, alebo heterocyklus obsahujúci dusík (vrátane omatických heterccyklov obsahujúcich dusík),
a jej í	farmaceutický prijateľné soli alebo ich ľubovoľný hydrát.
P r	eto meczi vhodné bisfosfonáty na použitie podľa credlože-
ného v_	/nálezu môžu naoríklad pamiť nasledujúce z ’ účes/zv alebo
ich fa	rmaceuticky prijateľné soli alebo ľubovoľný ich hydrát:
kyse1n	:a 3-amino-l-hydroxyprcpán-l,l-diŕosŕónová (kyselina pami-
drónová	napr. pamidronát (APD); kyselina 3-(N, N-dimeuylamino)-

-i-hydroxypropán-1,1-difosfónová, napr. dimetyl-APD; ryselina 4-aminc—i-hydroxybután-1,1-diŕosfdnová (kyselina alendrónová),

napr.	alendronát; kyselina l-hydroxy-3-(metylpentylammc i propy-
lidén-d	:isfosfónova, kyselina ibandrónová, napr. ibandrmát; ky-
šelma	5-aminc-l-hydroxyhexán-l, l-diŕosŕónová, napr. a.c.inchexyl-
-3P;	kyselma 3- (N-metyi-N-n-pentylamino) -l-hydrcxyprcoán-l, 1-
-diŕosí	iónová, napr. metyl-pentyl-APD (= BM 21.0955); kyselina

l-hydrcxy-2-(imidazol·-1-yi)etán-1,1-diŕosfdnová, napr. xyselina

zoledró	;nová; kyselina l-hydrcxy-2-(3-pyridyl)etán-1,1-diŕosŕóno-
v á (ky:	selina risedrónová), napr. risedronát, vrátane ich N-me-
tylpyn	.dínicvých solí, napríklad N-metyipyridíniumjcdidov, ako
NE-1024	4 alebo NE-10446; kyselina 3-[N- (2-ŕenyltioeiyl)-h-metyl-
amino)-	•1-hydroxypropán-l, 1-difosfénová; kyselina l-hydrcxy-3-
- (pyro2	.lom-1-yl) propán-1, 1-dif os f dnová , napr. ΕΞ 1052 íLeo);
kyselín	.a 1-(N-fenvlaminotiokarbonyl)metán-2,1-diŕosŕóncva, napr.
FR 7384	- (Fcjisawa); tetraetylester kyseliny 5-benzcyl-3,4-di-
hydro-2	E~pyrazol-3,3-difosŕónove j, napr. U-81581 (dojem;; a ky-
selina	l-hydroxy-2-(imidazo[1, 2-a]pyridin-3-yl;etán-1,1-diŕosfó-
nová, n	.acr. YM 52 9.

Pcola jedného uskutočnenia zahŕňa oozviášť výhodný d-bisfosfonát na použitie podľa predloženého vynálezu zlúčeninu všeobecného vzorca II

O

P(OR)₂

Het

X' (II)

P(OR)₂

II ² o

v ktorom

Het znamená zvyšok odvedený od imidazolu, oxazoiu, noxazolu, oxadiazolu, tiazolu, tiadíazolu, pyridínu, 1,2,3-zriazclu, 1,2,4-triazolu alebo benzimidazolu, ktorý je prípadne substituovaný alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, aminoskupinou prípadne substituovanou alkylovými alebo alkan.oylovými zvyškami alebo benzylovým zvyškom prípadne substituovaným alkylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou alebo aminoalkylovou skupinou;

A znamená priamu alebo rozvetvenú, nasýtenú alebo nenasýtenú uhľovodíkovú skupinu obsahujúcu od 1 do 8 atómy uhlíua;

X' znamená atóm vodíka, prípadne substituovaný alkanoylovou skupinou, alebo aminoskupinu, prípadne substituovanú alkylovými alebo alkanoylovými zvyškami; a

R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, a jej farmaceutický prijateľné soli.

Pódia ďalšieho uskutočnenia zahŕňa obzvlášť výhodný bisfosfonát na použitie podľa predloženého vynálezu zlúčeninu šeobecného vzorca III

O

Y ¹¹

Y p(or)₂

Het'-C--X -¹¹¹^

H

P(OR)₂

II

O v ktorom

Heť znamená substituovaný aleoo nesubstituovaný heteroa; päťčlenný kruh zvolený zo skupiny zahŕňajúcej imid< skupinu, imidazclinylovú skupinu, izoxazolyiovú oxazoiylovú skupinu, cxazolinyiovú skupinu, tiazolyu pinu, tiazolinylovú skupinu, triazolylovú skupinu azolylovú skupinu a tiadiazolvlcvú skupinu, pričom kruh môže byť čiastočne hydrogenovaný a uvedené subí sú zvolené z aspoň jednej skupiny zo súboru zahŕňaj; kýlové skupiny obsahujúce i až 4 atómy uhlíka, alko; obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, fenylovú cyklohexylovú skupinu, cykiohexyimetylovú skupinu, : logénu a aminoskupinu, pričom dva odstupujúce alky] stituenty skupiny Het rr.ôžu spolu tvoriť druhý kruh;

ŕ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahu atómy uhlíka;

X znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, aminoskup; aminoskupinu substituovanú alkylovou skupinou obsa; až 4 atómy uhlíka, a

R znamená atóm vodíka aleoo alkylovú skupinu obsahujú: atómy uhlíka;

somatický azolylovú s kupinu, ŕovú skuoxadi, uvedený stitue.nty iceno alvyskupiny s kuoinu, atómy ha.ové subsu 1 až 4 mu aleoo vijúcou 1 su 1 až 4 a taktiež jej farmaceutický prijateľné scli a izoméry.

Pódia ešte ďalšieho uskutočnenia zahŕňa obzvlášr bisfosfonát na použitie podlá predloženého vynálezu všeobecného vzorca Iv

U

P(OR)₂

-R2

Het

-cH,

P(OR)₂

I!

O výhodný lúčenmu (IV) , v ktorom

Het”' znamená imidazolylový, 2//-1,2,3-, 1//-1,2,4- alebo 4//-1,2,4-triazolylcvý, tetrazolylový, oxazolylový, izoxazolylový, oxadiazolylový, tiazolylový alebo tiadiazolylový zvyšok, ktorý je nesubstituovaný alebo C-mono- alebo disubstituovaný nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkcxyskupinou, zenylovou skupinou, ktorá môže byť zasa mono- alebo disubstituovaná nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou a/alebo atómom halogénu, hydroxyskupinou, di-nižší alkyl-amínoskupinou, nižšou alkyltioskupinou a/alebo atómom halogénu a je N-substituovaný na substituovatelnom atóme dusíka nižšou alkylovou skupinou alebo fenyl-nižšou alkylovou skupinou, ktorá môže byť zasa mono- alebo disubstituovaná na íenylovej časti nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou a/alebo atómom halogénu, a

R2 znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižšiu alkyltioskupinu alebo atóm halogénu, pričom nižšie zvyšky obsahujú až 7 atómov uhlíka vrátane, alebo jej farmakologicky prijateľnú soľ.

Príklady obzvlášť výhodných N-bisfosfonátov na použitie podľa predloženého vynálezu sú:

kyselina 2-(l-metylimidazol-2-yl)-1-hydroxyetán-l,1-difosfónová; kyselina 2-(l-benzylimidazol-2-yl)-1-hydroxyetán-l,1-difosfónov 3;

kyselina 2-(l-metylimidazol-4-yl)-1-hydroxyetán-l,1-difosfónová; kyselina l-amino-2-(l-metylimidazol-4-yl)etán-1,1-difosfónová; kyselina i-amino-2-(l-benzylimidazol-4-yl)etán-1,1-difosiónová; kyselina 2- (l-metylimidazol-2-yl)etán-1,1-difosfónová; kyselina 2-(l-benzylimidazol-2-yl)etán-1,1-difosfónová; kyselina 2-(imidazol-l-yl)-1-hydroxyetán-l,1-difosfónová; kyselina 2-(imidazol-l-yl)etán-1,1-difosfónová;

kyselina 2- (4/í-l, 2,4-triazol-4-yl) -1-hydroxyetán-l, 1-difosfónová ;

f o s f ó izcsfókyselina kyselina kyselina k y šelma kyselina

Π C V ô a

2-(tiazol-2-yl)etán-l,l-difosfónová;

-(imidazol-2-yl)etán-1,1-difosfonová;

- (2-metylimidazol-4( 5)-yl)etán-1,1-diŕosfónová; 2-(2-fenylimidazol-4 í 5}-yl)etán-1,1-difos iónová;

—(4,5-dimetylimidazoi-l-yl}-1-hydroxyetán-l, 1kyselina 2 -(2-metylimidazol-4(5)-yl)-1-hydroxyetán-l, 1n c v á _f a ich farmakologicky prijateľné soli.

Najvýhodnejším N-bisfosfonátom na použitie podľa preč hc vynálezu je kyselina 2-(imidazol-l-yl;-1-hydroxyetánfosfónová (kyselina zcleorónovä) alebo jej farmakologickj zelná sol.

Farmakologicky prijateľnými sólami sú výhodne soli ; dami, obvykle soli kovov zo skupín ľa, Ib, Ha a Ilb oen tabulky prvkov, zahŕňajúce soli alkalických kovov, napr. ka a najmä soli sodíka, alebo soli kovov alkalických zez hodne soli vápnika alebo horčíka, a tiež amóniové soli s kom alebo organickými aminmi.

Obzvlášť výhodnými farmaceutický prijateľnými sólami li, v ktorých sú jeden, dva, tri alebo štyri, najmä jede dva, kyslé vodíky bisfosfónovej kyseliny nahradené farma; prijateľným katiónom, najmä katiónom sodíka, draslíka ale nicvým katiónom, v prvom rade katiónom sodíka.

Velmi výhodná skupina farmaceutický prijateľných charakterizovaná obsahom jedného kyslého vodíka a jednéhc ceuticky prijateľného katiónu, najmä sodíka, v každej z : vých skupín.

Všetky skôr uvedené deriváty bisfosfónových kyselín ; známe z literatúry. Táto literatúra obsahuje aj spôsoby é pravý (pozri napr. EP-A-513760, str. 13 až 48). Napríkla iložené-1,1-di- prij a; O Z a S ô “ redickej craslí;in, výamonias ú s o —

-.r. alebo oeuticky mo amósclí je : farmažosfóno;ú dobre .ch prí.c kyse11 linu 3-amino-l-hydroxypropán-l,i-diŕosfónovú je možné pripraviť spôsobom opísaným napr. v US 3 962 432, a taktiež disodnú soľ, spôsobom opísaným v US 4 639 338 a 4 711 880, a kyselina 1-hydroxy-2-{imidazol-l-yl)etán-1,1-difosfónová sa pripraví spôsobom opísaným napr. v US 4 939 130. Pozri tiež dokumenty US 4 777 163 a 4 68“ 767.

N-bisfosfor.ázy je možné použiť vo forme izoméru alebo zmesi izomérov, ak je to vhodné, typicky ako optzoké izoméry, ako enancioméry alebo diastereoméry alebo geometrické izoméry, typicky cis-trans izoméry. Optické izoméry sa získajú vo forme čistých antipódov a/alebo ako racemáty.

N-bisfosfonáty je možné použiť tiež vc forme ich hydrátov alebo forme zahŕňajúcej ďalšie rozpúšťadlá použité na ich kryštalizáciu .

N-bisfosfonáty sa výhodne používajú vo forme farmaceutických kompozícií, ktoré obsahujú terapeuticky účinné množstve účinnej látky prípadne spolu s alebo v zmesi s anorganickými alebo organickými, pevnými alebo kvapalnými, farmaceutický prijateľnými nosičmi, ktoré sú vhodné na podávanie.

Farmaceutickými kompozíciami môžu byť napríklad kompozície na enterálne, ako je orálne, rektálne podávanie, inhaláciou aerosólu alebo nazálne podávanie, kompozície na parenterálne, ako je intravenózne alebo subkutánne podávanie, alebo kompozície na transdermálne podávanie (napr. pasívne alebo ionoforetické).

Výhodne sú farmaceutické kompozície upravené na orálne alebo parenterálne (najmä intravenózne, intraarteriálne alebo transdermálne) podávanie. Intravenózne a orálne, predovšetkým a v prvom rade intravenózne, podávanie je považované za obzvlášť dôležité. Výhodne je bisfosfonátová účinná látka v parenterálnej forme, najvýhodnejšie v intravenóznej forme.

Konkrétny spôsob podávania a dávkovania môže stanoviť ošet12 rujúci lekár, ktorý zoberie do úvahy konkrétne údaje o pacientovi, najmä vek, hmotnosť, životný štýl, úroveň aktivity a stav ochorenia, ak je vhodné. Najvýhodnejšie sa však N-bisžosfonát podáva intravenózne.

Dávka N-bisfosfonétu na použitie v rámci vynálezu môže závisieť cd rozličných faktorov, ako je účinnosť a čas trvania účinku účinnej látky, spôsobu podávania, druhu teplokrvného živočícha a/alebo pohlavia, veku, hmotnosti a konkrétneho stavu teplokrvného živočícha.

Obvykle je dávkovanie také, že sa teplokrvnému živočíchovi s hmotnosťou asi 75 kg podáva jediná dávka bisfosfonátovej účinnej látky vc výške od 0,002 do 20 mg/kg, najmä 0,0i až 10 mg/kg. Ak je to žiaduce, je možné túto dávku užívať v niekoľkých, prípadne rovnakýcn, čiastočných dávkach.

Termín „mg/kg znamená množstvo liečiva v mg na kg telesnej hmotnosti liečeného cicavca, vrátane človeka.

Dávku opísanú skôr, či už podávanú ako jedinú dávku (čo je výhodné' alebo v niekoľkých čiastočných dávkach, je možne opakovať, napríklad raz denne, raz týždenne, raz každý mesiac, raz za každé tri mesiace alebo menej často. Inými slovami, je možné farmaceutické kompozície podávať v rámci režimov v rozsahu od súvislej dennej terapie do prerušovanej cyklickej terapie.

Výhodne sa N-bisfosfonáty podávajú v dávkach, ktoré sú rádovo rovnaké ako dávky používané pri liečení malígnych ochorení klasicky liečených derivátmi bisfosfónovej kyseliny, ako sú nádorom vyvolaná hyperkaicémia alebo kostné metastázy viacnásobného myelómu ;MM) aleioc karcmómu prsníka. Inými slovami sa N-bisfosfonátové deriváty výhodne podávajú v dávkach, ktoré oy boli terapeuticky účinné rovnako pri liečení nádorom vyvolanej hyperkalcémie alebo kostnej metastázy viacnásobného myelómu ílä-b alebo karcínómu prsníka, to znamená podávajú sa výhodne v lávkach, ktoré by tiež účinne i.nhibovali kostnú resorpciu a inváziu a rast metastáz.

Formulácie v jednotkovej forme jednotlivej dávky výhodne obsahujú asi od 1% do asi 90%, a formulácie, ktoré nie sú v jednotkovej forme jednotlivej dávky, výhodne obsahujú asi od 0,1% do asi 20% účinnej látky. Jednotkové formy jednotlivej dávky na orálne podávanie, ako kapsuly, tablety alebo dražé, obsahujú napr. asi od i mg do asi 500 mg účinnej látky.

Farmaceutické prípravky na enterálne a parenterálne Dodávanie sú napr. prípravky v jednotkových dávkových formách, ako sú dražé, tablety alebo kapsuly, a tiež ampuly. Pripravujú sa známymi spôsobmi, napr. pomocou bežného miešania, granuiácie, poťahovania, rozpúšťania alebo lyofilizácie. Farmaceutické prípravky na orálne podávanie je možné napríklad získať zmiešaním účinnej látky s pevnými nosičmi, ak je to žiaduce, tak graruiáciou výslednej zmesi, a spracovaním zmesi alebo granulátu, ak je to žiaduce alebo nevyhnutné, po pridaní vhodných pomocných látok, do podoby tabliet alebo jadier dražé.

Vhodnými nosičmi sú najmä plnivá, ako sú cukry, napr. laktóza, sacharóza, manitol alebo sorbitol, celulózové prípravky a/alebo kalciumfosfáty, napr. normálny fosforečnan vápenatý alebo hydrogenfosforečnan vápenatý, a tiež spojivá, ako sú škrobové pasty, napr. s použitím kukuričného, pšeničného, ryžového alebo zemiakového škrobu, želatína, tragant, metylcelulóza a/alebo polyvinylpyrolidón a, ak je to žiaduce, dezintegračné činidlá, ako sú skôr uvedené škroby, tiež karboxymetylcvý škrob, zosietený polyvinylpyrolidón, agar alebo kyselina algínová alebo jej sol, ako je alginát sodný. Pomocnými látkami sú najmä činidlá regulujúce tok a lubrikanty, napr. kyselina kremičitá, mastenec, kyselina stearová alebo jej soli, ako sú stearát horečnatý alebo vápenatý, a/alebo polyetylénglykol. Jadrá dražé sú potiahnuté vhodnými poťahmi, ktoré môžu byť rezistentné proti žalúdočným šťavám, v ktorých sa používajú, medzi inými, koncentrované cukrové roztoky, ktoré prípadne obsahujú arabskú gumu, mastenec, polyvinylpyrolidón, polyetylénglykol a/alebo oxid titaničitý, alebo roztoky lakov vo vhodných organických rozpúšťadlách alebo zmesiach rozpúšťadiel alebo, 5 cielom zhotoviť poťahy, ktoré sú rezistentné proti žalúdočným šťavám, roztoky vhodných celulózovýoh prípravkov, ako je ftalát acetylcelulózy alebo ftalát hydrczypropylmetylcelulózy. Do poťahov tabliet alebo dražé je možné oridať farbiace látky alebo pigmenty, napr. s cielom identifikovať alebo s cielom označiť rôzne dávky účinnej látky.

Ďalšími farmaceutickými prípravkami na orálne podávanie sú sucho plnené kapsuly zhotovené zo želatíny a tiež mäkké, zapečatené kapsuly pripravené zo želatíny a zmäkčovadla, ako· ye glycerol alebo sorbitol. Sucho plnené kapsuly môžu obsahovať účinnú látku vo forme granulátu, napríklad v zmesi s plnivami, ako- je laktóza, spojivami, ako sú škroby, a/alebc glicantami, ako ye mastenec alebo stearát horečnatý, a, keď ye to vhodné, stabilizátormi. V mäkkých kapsulách je účinná látka výhodne rozpustená alebo suspendovaná vo vhodných kvapalinách, ako sú mastné oieye, parafínový olej alebo kvapalné polyetyléngiykoiy, pričom ye tiež možné pridať stabirizátory.

Parenterálne formulácie sú najmä inj 1kovatelné kvapaliny, ktoré sú účinné pri rôznych spôsoboch podania, ako sú podania intravenózne, intraarteriálne, intramuskulárne, intraperitoneálne, intranazálne, intradermálne, subkutánne, výhodne podania intravenózne. Týmito tekutinami sú výhodne izotonické vodné roztoky alebo suspenzie, ktoré je možné pripraviť pred použitím, napríklad z lyofilizovaných prípravkov, ktoré obsahujú účinnú látku samotnú alebo spolu s farmaceuticky prijateľným nosičom. Farmaceutické prípravky môžu byť sterilizované a/alebo obsahovať pomocné látky, napr. konzervačné činidlá, stabilizátory, zvlhčovadlá a/alebo emulgátory, solubilizačné činidlá, soli na reguláciu osmotického tlaku a/alebo pufre. Výhodnými parenterálnymi formami sú intravenózne infúzne roztoky, výhodne obsahujúce asi od 1 mg do asi 20 mg účinnej látky na jednotkovú dávku; na15 príklad v objeme infúzneho roztoku predstavujúcom asi od 5 do asi 200 ml, napr. na infúziu trvajúcu asi od 1 minúty do asi 1 hodiny alebo viac. Tieto výhodné parenterálne formy sa typicky podávajú v intervaloch pohybujúcich sa asi od raz týždenne do asi raz za 3 mesiace.

N-bisfosfonáty na použitie v rámci predloženého vynálezu je možné aplikovať v kombinácii s ďalšími účinnými látkami alebo terapiami používanými na liečenie karcinómu prostaty a združených metastáz.

Predložený vynález tak zahŕňa spôsoby liečenia pacientov s karcinómom prostaty zahŕňajúce kombinované liečenie pomocou N-bisfosfonátu a iného činidla pôsobiaceho proti karcinómu prostaty alebo terapie pôsobiacej proti karcinómu prostaty.

Predložený vynález ďalej zahŕňa kombinované kompozície na súbežnú, oddelenú alebo kombinovanú liečbu karcinómu prostaty, obsahujúce účinné množstvo N-bisfosfonátu a účinné množstvo iného činidla pôsobiaceho proti karcinómu prostaty.

Medzi činidlá pôsobiace proti karcinómu prostaty patria cytotoxické chemoterapeutické činidlá, napr. doxorubicín, taunorubicín atď., cisplatina atď., taxol, hormonálne činidlá, napr. LHRH a jeho analógy, steroidy a činidlá modifikujúce biologickú odpoveď.

Medzi terapie pôsobiace proti karcinómu prostaty pazrí radiačná terapia na liečenie extra-skeletálne a/alebo skeletálne umiestnených nádorov.

Ďalšie terapeutické činidlá, ktoré je možné použiť v kombinácii s N-bisfosfonátmi pri liečení karcinómu prostaty, sú opísané ďalej v rámci opisu klinickej štúdie.

Vhodné formulácie na transdermáinu aplikáciu obsahujú účinné množstvo účinnej látky s nosičom. Výhodné nosiče zahŕňajú absorbovatelné farmakologicky prijatelné rozpúšťadlá s cielom napomáhať prestupu kožou hostiteľa. Transdermálne prostriedky sú charakteristicky vo forme bandáže obsanujúcej podporný člen, rezervoár obsahujúci zlúčeninu prípadne s nosičmi, prípadne bariéru regulujúcu rýchlosť na uvolňovanie účinnej látky dc kože hostiteľa regulovanou a dopredu nastavenou rýchlosťou v priebehu dlhého časového obdobia, a prostriedky na upevnenie prostriedku ra kožu.

Nasledujúce príklady uskutočnenia vynálezu slúžia na ilustrácru predloženého vynálezu opísaného skôr.

Termín „účinná látka zahŕňa v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia vynálezu iubovolný zo skôr uvedených N-biszosŕonátcvých derivátov použiteľných podlá predloženého vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Kapsuly obsahujúce potiahnuté pelety účinnej látky, raoriklad pentanydrátu pamiaronátu disodného, ako účinnú látku:

jadro pelety:

účinná látka (mletá; mikrokryštalická celulóza

- vnútorný poťah:

celulóza HP-M 603 polyetylénglykol mastenec

191,3 mg (Avicel® PH 105; 52,1 mg

250,0 mg

10,0 mg 2, 0 mg S, 0 mg 210,0 mg vonkajší poťah rezistentný proti žalúdočným šťavám:

Eudragit® L 30 D (pevný) 90,0 mg trietylcitrát 21,0 mg

Antifoam® AF 2,0 mg voda mastenec 7,0 mg_

390,0 mg

Zmes účinnej látky, napr. pamidronátu discdného s prípravkom Avicel PH 105 sa zvlhčí vodou a hnetie, extruduje a tvaruje do guľôčok. Suché pelety sa následne poťahujú vo fluidnom lôžku vnútorným poťahom skladajúcim sa z celulózy HP-M 603, polyetylénglykolu (PEG) 8000 a mastenca, a vodným poťahom rezistentným proti žalúdočným šťavám, ktorý sa skladá z prípravku Eudragit® L 30 D, trietylcitrátu a prípravku Antifoam® AE. Potiahnuté pelety sa poprášia mastencom a plnia do kapsúl· (veľkosť kapsúl 0) pomocou komerčného zariadenia na plnenie kapsúl, napríklad Hóflinger a Karg.

Príklad 2

Monolitický adhezívny transdermálny systém obsahujúci ako· účinnú látku napríklac kyselinu l-hydroxy-2-(imidazol-l-yl) etán-1,1-difos fónovú:

Zloženie:

polyizcbutylén (PIB) 300 (Oppanol Bl, BASF)

PIB 35000 (Oppanol B10, BASF)

PIB 1200000 (Oppanol B100, BASF) hydrcgenovaná uhľovodíková živica (Escorez 5320,Exxon) l-dodecylazacykloheptan-2-rón (Azon.e, Nelson Res., Irvine/CA) účinná látka

5,0 mg

3,0 mg

9,0 mg

43,0 mg

20,0 mg

20,0 mg celkom

100,0 mg

Skôr uvedené zložky sa spolu rozpustia v 150 g ropnej frakPríprava :

cle 100-125 sc	z špeciálnou teplotou	varu pomocou valkama	n a v a i —
čekovom lôžku	. Roztok sa aplikuje	na polyesterový film.	Hosta-
phan, Halle)	pomocou nanášacieho	zariadenia s použitím.	300 mm
upravovacích	nožov, čím vznikne	poťah asi 75 g/m². Po	sušení
(15 minút pri	60 ⁰ C) sa ako odstrán	iteiný film aplikuje co	lyeste-

rcvý film ošetrený silikónom (s hrúbkou 75 mm, Laufenberg). Výsledné systémy sa vyrážajú v požadovanom tvare a veľkostiach od 5 do 30 cmf pomocou raziaceho zariadenia. Hotové systémy sa jednotlivo uzatvárajú oo sáčikov z aluminizovaného papiera.

Príklad 3

Banka obsahujúca 1,0 mg suchej, lyofiiizovanej kyseliny l-hydrcxy-2-(imidazol-l-yl) etán-1, 1-difosfónovej (jej rmesovej sodnej soli; . Po zriedení 1 ml vody sa získa roztok (s koncentráciou i mg/ml; pre i.v. infúziu.

Zloženie:

účinná látka (volná difosfónová kyselina) ma n i t o1 trinátriumcitrát x 2 khO voda voda pre ingekcie voda pre inmekcíe

1,0 mg 46,0 mg cca 3,0 mg ml mj

V 1 ml vody sa účinná látka titruje trinátriumcirrátom x 2 H?O na pH 6,0. Potom, sa pridá manitol, roztok sa lyofilizuje a lyofilizát sa naplní do banky.

Príklad 4

Ampuly obsahujúce účinnú látku, napríklad pentahydrat pamidror.átu disocného rozpustený vo vode. Roztok (s koncentráciou mg/ml) je po zriedení pre i.v. infúziu.

Zloženie:

účinná láoka (5,0 mg bezvodej účinnej látky) 19,“3 mg manitol 251 ma voda pre injekcie 5 ml

Opis klinickej štúdie

1. Ciele štúdie

Primárnym cieľom tejto štúdie je zhodnotenie účinnosti liečenia pomocou kyseliny zoledrónovej (4 alebo 8 mg) a antineoplastickej terapie, v porovnaní s antineoplastickou terapiou samotnou, v zmysle prevencie prejavov súvisiacich so skeletom u pacientov s karcinómom prostaty s anamnézou metastatického kostného ochorenia, u ktorých sa objavila biochemická progresia ochorenia (t. z. zvyšujúce sa sérové hladiny PSA) počas hormonálnej terapie prvej línie pre metastatické ochorenie. Prejavy súvisiace so skeletom (SRE) sa definujú ako prejavy v zmysle patologických fraktúr, prejavy v zmysle kompresie miechy, chirurgické zákroky na kostiach, radiačná terapia kostí vrátane použitia rádioizotopov) a zmena antineoplastickéj terapie s cieľom liečiť kostné bolesti. Tak sú v rámci tejto štúdie SRE primárnymi výstupmi. Kľúčovými výstupmi účinnosti sú podiely pacientov s aspoň jedným SRE a čas do prvého SRE.

Sekundárnymi cieľmi sú zhodnotenie účinku terapie kyselinou zoledrónovou v zmysle skóre bolesti, analgetického použitia, stavu telesnej aktivity (performance status), skóre kvality života, čas do ukončenia aktívnej účasti na štúdii a zhodnotenie bezpečnosti a znášanlivosti zoledronátu. Hodnotia sa tiež zmeny markerov kostnej rescrpcie a tvorby. Meranie kostnej minerálnej denzity sa uskutočňuje u pacientov vo vybraných klinických centrách. Okrem toho sa hodnotí čas do progresie ochorenia v kosti a čas do celkovej progresie ochorenia.

Terciárnymi cieľmi je stanoviť dáta o využití zdravotnej starostlivosti a úbytku produktivity.

2. Výskumný plán

2.1 Celkový plán štúdie

Táto štúdia je medzinárodná, multicentrcvé, randcmizovaná, „double blinc, piacebcm kontrolovaná, paralelná štúdia. Populácia pacientov v rámci tejto štúdie pozostáva z pacienti'.’ s karcinómom prostaty s anamnézou metastatického ochorenia kostí, ktorí napriek liečeniu pomocou hormonálnej terapie prvej línie pre metastatické ochorenie vykazujú zvyšujúcu sa sérovú koncentráciu PSA (pozri odsek 2.3.2). Zvyšujúca sa sérová hlaoina PSA sa preukazuje oomocou troch následných stanovení zvyšujúcich sa sérových hladín PSA (to znamená tretia hladina PSA je vyššia ako druhá hladina PSA, ktorá je vyššia ako prvá hladina PSA, ktorá je vyššia ako najnižšia sérová koncentrácia PSA dosiahnutá v priebehu hormonálnej terapie prvej línie pre mecascatický karcinóm prostaty), vzájomne oddelených aspoň c dva týždne. Zvyšujúca sa sérová hladina PSA predstavuje skorý preja” vývoja progresívneho metastatického ochorenia. Aj keď môžu bvť progresívne lezie zrejmé pri rátíiograf ických vyšetreniach. kostí (rontgencvý obraz kostí a/alebo vyšetrenie kosti), bez zrno aby ovplyvňovali spôsobilosť pacienta zúčastniť sa štúdie, pacienti, u ktorých sa objavila kostná bolesť od času ich najlepšej odozvy na hormonálnu terapiu prvej línie pre metastatické ocn.orenie pred vstupom do štúdie (návšteva 2 - dátum randomizácie a počiatočné ošetrenie študovaným liečivom), sa zc štúdie vylúčia.

Okrem toho, alterácia hormonálneho režimu prvej línie pred návštevou 1 (triediaca návšteva) predstavuje tiež kritérium pre vylúčenie. Inak je možné pacientov sntineoplastický terapeutický režim v priebehu štúdie (čo zahŕňa návštevu 1 až návštevu 34) meniť pódia uváženia ošetrujúceho lekára, okrem podávania cytotoxickej chemoterapie pred návštevou 2 a vrátane návštevy 2 (následné použitie cytotoxickej chemoterapie je v priebehu štúdie povolené). K ďalším kritériám na vylúčenie patrí (pozri odsek 2.3.2) sérová hladina testosterónu pri návšteve 1 nad kastrátovým rozsahom (> 50 ng/ml), použitie radiačnej terapie na ošetrovanie kostí v priebehu troch mesiacov pred návštevou 2 (vrátane použitia rádioizotopov), a predchádzajúce alebo súčasné (až do návštevy 2 vrátane) použitie cytotoxickej chemoterapie (použitie cytotoxickej chemoterapie v priebehu štúdie povolené po návšteve 2 podía uváženia ošetrujúceho lekára) .

Pacienti sa randomizuj ú „double blind spôsobom buď na užívanie 4 mg zoledronátu intravenózne alebo 8 mg zoiedronátu intravenózne, alebo na užívanie intravenóznej infúzie placeba, každé tri týždne, naviac k ich antineoplastickej terapii. Pomer randomizovaného liečebného zaraďovania predstavuje 1:1:1. Okrem toho pacienti v priebehu štúdie užívajú 500 mg kalcia orálne a multivitamínovú tabletu (obsahujúcu 400 až 500 IU vitamínu D) denne.

S cieľom stanoviť podiel pacientov s výskytom aspcň jedného SRE, čas do prvého SRE a mieru skeletálnej morbidity (pczri oddiel 4) sa u každého pacienta v priebehu štúdie zaznamenáva výskyt prejavov súvisiacich so skeletom (SRE). Čas do progresie ochorenia v kosti sa hodnotí centrálne (centrálny rádiológ) posúdením sériových rádiografických vyšetrení kostí. Čas dc celkovej progresie ochorenia stanovuje pacientov ošetrujúci lekár: posúdením centrálnych hodnotení (centrálny rádiológ) sériových rádiografických vyšetrení kostí; posúdením centrálnych hodnotení (centrálny rádiológ) príslušných sériových rádiografických vyšetrení non-skeletálnych lokalizácií nádorov, ak sú prítomné; zhodnotením sériových sérových hladín PSA; a zhodnotením sériových meraní pacientovej hmotnosti. Kvalita života, stav telesnej aktivity, dáta o využití zdravotnej starostlivosti a úbytku produktivity, a skóre bolesti a analgetického použitia sa v priebehu štúdie stanovujú sériovo. Táto informácia sa zaznamenáva tiež u pacientov, ktorí v priebehu 24 mesiacov od dáta náhocr.ého zaradenia do štúdie prerušia aktívnu terapiu. Informácia o nepriaznivých prejavoch, ktoré sa vyskytnú v priebehu pacientovej liečebnej kúry, sa v priebehu štúdie zaznamenáva.

Štúdia začína pre-randomizačnou triediacou návštevou (návšteva í), ktorá môže trvať až 14 dní, s cieľom uskutočniť východiskové hodnotenie. K randomizácii dochádza pri návšteve ľ, pred podávaním študovaného liečiva, potom, ako sú splnené kritériá spôsobilostí a potom, ako sú skončené všetky triediace vyšetrenia. Štúdia sa skladá z dvoch fáz, fázy 1, t. z. fáza účinnosti a bezpečnosti, a fázy 2, t. z. nadstavbová fáza. Primárna analýza účinnosti sa uskutočňuje po skončení fázy í, tt znamená fázy účinnosti a bezpečnosti, ktorá pozostáva zo 60 týždňov (20 cyklov'· študovanej terapie. Fáza 2 pozostáva z ďalších 36 týždňov (12 cyklov,’ študovanej terapie. Primárnym cieľov. fázy 2 je zísaať dáta o bezpečnosti a prežití pri dlhodobé;; zoledrcnétovej terapii, avšak pokračuje sa v zaznamenávaní dát t účinnosti. Do štúdie sa zaraďuje aspoň päťsto päťdesiat pacientov s cieľom získať 519 pacientov (173 tacientcv v liečebnej skupine), ktorí spĺňajú vstupné kritériá protokolu. Neplánujú sa žiadne dočasné analýzy.

Pacienti sa zo štúdie nevylučujú len z dôvodu výskytu prejavov súvisiacich so skeletom alebo progreste ochorenia v oriebehu štúdie, pretože štúdia má hodnotiť celkový počet skeletálnych prejavov, ktoré nastanú v priebehu celého času trvania štúdie (24 mesiacov). Okrem toho je možné zmeniť antineoplastickú terapiu, bez toho aby to spôsobilo vylúčenie pacienta zc štúdie. Pacienti, ktorí prerušia terapiu, v štúdii zostávajú s cieľom zhromaždiť údaje o prejavoch súvisiacich so skeletom, przgresicu ochorenia, antineoplastickou terapiou, využívaním zdravotnej starostlivosti a stratou produktivity, kvalitou života, oolesťou a anaigetickým skóre.

Dáta o prežití sa zhromažďujú u každého pacienta náhodne za23 radeného do štúdie, a zhromažďujú sa v šesťmesačných intervaloch potom, ako sa pacient vyradí zo štúdie, a to do 24 mesiacov po prvej návšteve posledného pacienta v rámci štúdie.

Nasledujúce tabulky zhŕňajú plán štúdie:

Schematický diagram plánu* - fáza 1 (bezpečnosť a účinnosť)

Perióda	Triedenie	Randomizovaná terapia a hodnotenie	Výsledné hodnotenie fázy 1 a prvá randomizovaná oerapia fázy 2
Navsteva	1	2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21	22
Týždeň	-2 týždne	0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 3C 33 36 39 42 45 48 51 54 57	60
Terapia	žiadne	Zciedronát 4 mg q 3 týždne Zoledronát 8 mg q 3 týždne Placebo q 3 týždne	Zolednonát i mg q 3 týždne Zoledronát 3 mg q 3 týždne Placebo q 3 týždne

Schematický diagram plánu - fáza 2 (nadstavba)

Perióda	Randomizovaná terapia a hodnotenie	Hodnotenie
Návšteva	23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33	24
Týždeň	63 66 69 72 5 78 81 84 87 90 93	ý 0
Terapia	Zoledronát 4 mg q 3 týždne Zoledronát 8 mg q 3 týždne Placebo q 3 týždne	žiadne

* Po návšteve 2 sa návštevy v rámci štúdie konajú v deň plánovaný v rámci štúdie s odchýlkou, ktorá nie je väčšia ako -3 až +7 dní.

Čas trvania štúdie

Povolený čas na zaradenie pacienta: 12 mesiacov

Čas trvania účasti jednotlivého pacienta:

mesiacov (60 týždňov) fáza 1 9 mesiacov (36 týždňov) fáza 2

Celkový čas trvania terapie: 24 mesiacov '96 týždňov)

Celkový čas trvania štúdie: 36 mesiacov

2.2 Populácia v rámci štúdie

2.2.1 Kritériá na zaradenie a vyradenie

Kritéria na zaradenie

- Podpísaný informovaný súhlas.

- Pacienti vo veku 1S rokov alebo vyššom.

- Histologický potvrdená diagnóza karcinómu prostaty.

- Pacienti musia mať alebo museli mať objektívne známky metastatického ochorenia kosti. Objektívne známky metastatickéhc kostného ochorenia sa definujú ako mnohopočetné ohniská (> 3, zvýšenej aktivity na rôntgenovom obraze kostí. Ak sa vyskytujú < 3 ohniská zvýšenej aktivity na rôntgenovom obraze kostí, sú na potvrdenie prítomnosti osteoblastických alebo osteol’/tickýcn malígnych kostných lézií potrebné ďalšie rádiocraf icz.e aieoc bioptické vyšetrenia. Pacienti, ktorí dosiahli kompletnú odpoveď na hormonálnu terapiu prvej línie a ich aktuálny rôntgenový čoraz kostí je normálny, sú ešte spôsobilí na zaradenie do tejto štúdie, ak sa kostné metastázy preukázali skôr v criebehu pacientovej klinickej kúry.

- Pacienti musia vykazovať biochemickú progresiu ochorenia napriek terapii pomocou hormonálnych terapií prvej línie (liekové alebo chirurgická kastrácia) . Biochemická progresia ochorenia sa definuje nasledovne:

Tri po sebe idúce stanovenia zvyšujúce zo sérovéhc PSA, každé oddelené najmenej dvoma týždňami od druhého. Tretie stanovenie sérového PSA musí byť >0,4 ng/ml.

Hormonálna terapia prvej línie pre metastatícké ochorenie sa definuje nasledovne:

Začiatočný hormonálny režim používaný na liečenie mezastatického karcinómu prostaty. Hormonálna terapia podávaná neoadjuvantným alebo adjuvantným spôsobom v čase, kedy nie sú žiadne klinické známky metastatického ochorenia, sa pre ciele tejto štúdie nepovažuje za hormonálnu terapiu prvej línie pre metastatické ochorenie.

- Pacient musí vykazovať ECOG stav telesnej aktivity vo výške 0, i alebo 2.

Kritériá na vyradenie

- Kostná bolesť spôsobená metastatickým kostným ochorením, ktoré sa rozvinulo od času najlepšej odozvy na hormonálnu terapiu prvej línie pre metastatické ochorenie.

- Skoršie alebo súčasné (pred návštevou 2 vrátane) liečenie pomocou cytotoxickej chemoterapie (následné použitie cytczoxickej chemoterapie v priebehu štúdie je povolené).

- Zmena hormonálnej terapie prvej na hormonálny režim druhej línie pred návštevou 1 (následná zmena pacientovej hormonálnej terapie v priebehu návštevy 1 alebo v priebehu štúdie nie je kritériom na vyradenie alebo prerušenie protokolu).

- Sérová hladina testosterónu (pri návšteve 1) zvýšená nad rozsah kastráta (> 50 ng/ml).

Radiačná terapia kostí (vrátane rádioizotopov) v priebehu 3 mesiacov pred návštevou 2.

- Predošlé liečenie bisfosfonátovým činidlom.

- Liečenie kalcitonínom, mitramycínom alebo dusičnanom galitým v priebehu 2 týždňov pred dátumom randomizácie (návšteva 2).

- Použitie iných skúmaných liekov (liekov nevyskytujúcich sa na trhu pre žiadnu indikáciu) v priebehu 30 dni pred dátumom, randonizácie (návšteva 2) .

- Anamnéza nedodržania liečebných režimov a pacienti, norí sú považovaní za potenciálne nespoľahlivých alebo neschopných dať informovaný súhlas, pódia posúdenia výskumným, pracovníkom.

- Sérová koncentrácia kreatinínu > 3,0 mg/dl (265 pmol/'l .

- Prepočítaná (upravená pre sércvý albumín) sérová koncentrácia kalcia <8,0 mg/dl (2,00 mmol/i) alebo > 11,6 mg/dl (2,90¹ mmol/ 1)

Anamnéza akejkoľvek ďalšej ueoplazmy v priebehu ccsledných piatich rokov, s výnimkou non-meiancmatózneho karcinómu kože.

Pacienti so známkami závažného kardiovaskulárneho ochorenia (definovaného ako nekontrolované kongestívne zlyhanie srdca), hypertenzie odolnej proti terapii alebo symptomatického ochorenia koronárnych artérii.

2.3. Terapia

2.3.1. Skúmaný liek a referenčná terapia

Pacienti užívajú zoledronát alebo placebo v podobe päťminútovej intravenóznej infúzie každé 3 týždne počas 24 mesiacov.

Pacienti užívajú v priebehu štúdie 500 mg kalcia denne orálne pri jedle, večer. Kalcium sa do výskumných miest otoáva ako otvorene značené („open-label) liečivo. Na každé balenie je pripevnené označenie s inštrukciami „užívať jednu dávku denne večer s jedlom. Pacienti tiež v priebehu štúdie užívajú jednu multiviiamíncvú tabletu denne orálne ráno, dodávanú oo výskumných miest ako otvorene značené liečivo. Na každé balenie je pripevnené označenie s inštrukciami „užívať jednu dávmu denne ráno s ^_edlom.

(zoledronátu) sa dopravujú farmasa báli ako otvorene označené, zákonnými požiadavkami každej jazyku. Nedodávajú žiadne inforskladcvania skúmaného liečiva sa názov a dávka liečiva.

Dodávky skúmaného liečiva v každom centre. Liečivo liečiva sú v súlade so a tlačia sa v miestnom pacientovi. Podmienky na etikete liečiva.

ceutovi

Etikety kraj iny mácie o opisujú

Na každej nádobke sa uvedie

Zcledronát sa dodáva v 4 mg lyofilizovaných nádobkách (4000 pg).

Skúmané liečivo sa v každom centre skladuje v uzamknutom priestore, pokial sa na konci štúdie nevráti firme Novartis. Za prípravu skúmaného liečiva je zodpovedný farmaceut. Dokumentácia o podávaní skúmaného liečiva a množstvách obdržaných pri každej návšteve sa uchováva pre každého pacienta.

Ak nie je možné obnovené roztoky zoledronátu bezprostredne použiť, musia sa roztoky zmraziť pri teplotách v rozsahu 36 až 46°F (2 až 8°C) a je ich možné použiť až do ôsmich hodín.

Pretože sa zoledronát môže viazať na sklo, mali by sa roztoky skúmaného liečiva pripravovať v umelohmotných striekačkách, sáčikoch a skúmavkách. Zoledronát sa podáva každému pazientovi intravenózne v podobe päťminútovej infúzie. Každá 4 mg fiolka zoledronátu sa rekonštituuj e 5 ml sterilnej vody pre injekcie. Príslušný objem rekonštituovaného zoledronátu sa zmieša s príslušným objemom fyziologického (0,9%) normálneho roztoku chloridu sodného tak, že celkový infundovaný objem predstavuje 50 ml. Každý pacient užíva v priebehu štúdie (návštevy 2 až 33' rovnaké liečivo a dávku, v závislosti od liečebnej skupiny, do ktorej je zaradený.

Liečebnými skupinami sú:

Zoledronát 4 mg v 50 ml normálnej intravenóznej infúzie fyziologického roztoku chloridu sodného (NS, normálna solanka) každé 3 týždne plus kalcium 500 mg užívané orálne s jedlom (denne) a jedna multivicamínová tableta orálne denne.

Zoledronát 3 mg v 50 ml normálnej intravenóznej iniune fyziologického roztoku chloridu sodného každé 3 týždne plus kalcium 500 mg užívané orálne s jedlom (denne) a jec.ta multi'/iťamínová tableta orálne denne.

Placebc v 50 mi normálnej intravenóznej infúzie fyzrtlogického roztoku chloridu sodného každé 3 týždne plus caicium 50C mg užívané orálne s jedlom (denne) a jedna mulcfitaminová taoleta orálne denne.

Trojkompartmentová, „dcuble blind štúdia

Medikácia	návšteva	Celkový počet nádobiek	Obnovený objem	Gb j en criuanéhc	Celkový sejem infúzie
Zoledronát 4 mg v NS i.v. každé 3 týždne	2 3 ž	33	1 nádobka (4,0 mg/nádobka) obnovená sterilnou vodou pre injekcie (5 ml/nádobka)	5,0 ml	4 5 ml	50 ml
Zoiedrcrát 8 m.g v N S í.v. kažoé 3 týždne	z. 3 Z	33	2 .oádooky (4,0 mg/nádobka) obnovené sterilnou vodou pre injekcie (5 mi/nádobka)	10 ml	-10 ml	50 ml
Placebo v NS i . v . každé 3 týždne	2 až	33	N /A.	N/A	50 ml	50 mi

Najskôr sa použila päťminútová 50 ml infúzia; táto sa zmenila na pätnásťminútovú 100 ml infúziu s cieľom zvýšiť renálnu bezpečnosť. Ďalšia úprava protokolu znížila dávku itseiiny zoledrónovej skupiny s 8 mg na 4 mg. U pacientov už užívajúcich 8 mg sa ich dávka znížila pri nasledujúcich návštevách a pacienti nove rar.domizovaní do skupiny s 8 mg užívali len 4 mg.

2.4. Sprievodná terapia

Pripúšťajú sa nasledujúce terapie:

Štandardné antineoplastické terapie zahŕňajúce cytctoxické chemoterapeutické činidlá, hormonálne činidlá, steroidy a činidlá modifikujúce biologickú odpoveď, dostupné na trhu.

Štandardná radiačná terapia na liečenie extra-skelstálnych alebo skeletálnych lokalizácií nádoru.

Štandardné činidlá cytokín/kolónie stimulujúcich faktorov, dostupné na trhu.

Liečivá/terapie dostupné na trhu okrem tých, u ktorých sa očakáva, že ovplyvňujú aktivitu osteoklastov (napr. kalcitonín, mitramycín, dusičnan galitý, lubovolný iný bisfosfonát). Preto v prípade, ak ošetrujúci lekár zistí, že lekársky stav skúmaného pacienta (napr. osteoporóza alebo nádorom vyvolaná hyperkalcémia) vyžaduje použitie inhibítora osteoklastickej kostnej resorpcie, potom sa pacient vyradí z aktívnej účasti na štúdii a pokračuje sa kvôli dátam c prejavoch súvisiacich so skeletom (pozri odsek 2.3.3.).

Kortíkosteroidná terapia používaná na prevenciu/liečenie chemoterapie vyvolanej nevoľnosťou/zvracaním.

Kcrtikosteroidná terapia na stlačenie miechy alebo ďalšej uznávanej indikácie.

3. Výsledky

K aspoň jednému prejavu súvisiacemu so skeletom došlo u 33,2¾ a 38,5% pacientov v skupine so 4 mg (N = 214) a 8/4 mg (N = 221) kyseliny zoledrónovej, oproti 44,2% v skupine s placebom (N = 208, p = 0,02i a 0,222 vz. placebo). Patologické fraktúry sa vyskytli u 13,1% a 14,9% pacientov v skupine so 4 mg a 8/4 mg kyseliny zoledrónovej a u 22,1% pacientov v skupine s placebom (p = 0,015 a p = 0,054 vz. placebo) . Stredné časy do prvého prejavu súvisiaceho so skeletom sa nedosiahli u skupiny so 4 mg kyseliny zoledrónovej a u skupiny s 8/4 mg a s placebom predstavovali 363 respektíve 320 dní (p = 0,011 a 0,491 vz. placebo) . 4 mg kyseliny zoledrónovej podávanej v podobe parnásťmi30 nútovej infúzie sa dobre znášali.

Pätnásťminútové infúzie 4 mg kyseliny zoledrónovej podávané každé 3 týždne u pacientov s metastatickým karcinómom crostat odolným proti hormonálnej terapii, významne redukujú prejavy sú visiace so skeletom.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použitie N-bisfosfonátu na prípravu liečiva na liečenie rakoviny prostaty.
2. Použitie N-bisfcsfonétu na prípravu liečiva na liečenie osteoblastickýchí metastáz súvisiacich s malígnymi ochoreniami alebo stavmi u cicavcov.
3. Použitie N-bisfosfonátu na prípravu liečiva na liečenie metastáz súvisiacich s rakovinou prostaty u pacienta, ktorý také liečenie vyžaduje.
4. Použitie N-bisfosfonátu na prípravu liečiva na zníženie prejavov súvisiacich so skeletom súvisiacich s metastatickou rakovinou prostaty u pacienta s rakovinou prostaty.
5. Použitie podľa nároku i, pri ktorom je N-bisfosfonátom zlúčenina všeobecného vzorca Ϊ

P(OR)₂

Rx--x : i h

P(OR)₂ o

v ktorom

X znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, alkanoylovú skupinu alebo aminoskupinu substituovanú alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkanoylovou s kupinou;

R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, a

R^x znamená bočný reťazec, ktorý obsahuje prípadne substituovanú aminoskupinu, alebo heterocyklus obsahujúci dusík, vrátane aromatických heterocyklov obsahujúcich dusia, alebo jej farmaceutický prijateľné solí alebo ich ľubovolný hyd
6. Použitie podía nároku 5, pri ktorom je N-cisŕosŕonátom jedna z nasledujúcich zlúčenín alebo ich farmaceut roky prijatelná sol alebo ich ľubovoľný hydrát: kyselina 3-amino-l-hycroxyprocár.-l, 1-difosfónová, to znamená kyselina camidrónová, napr. párni dr onát; kyselina 3 - (N,N-dimetylamino) -1-hydroxypropán-l, 1-difosfóncvá, napr. dimetyl-pamidronát; kyselina 4-amino-l-hydroxybután-i,1-difosfónová, to znamená kyselina alendrónová, napr. aiendronát; kyselina l-hydrcxy-3-(netylpentylamino)prcpylidén-bisfosfónová, to znamená kyselina ibandrónová, napr. _oandronát; kyselina 6-amino-l-hydroxyhexán-l, 1-difosfónová, napr. amino-hexyl-BP; kyselina 3- (N-mezyl-N-n-pentyiamino)-1-hydroxypropán-1,1-difosfónová, napr. meivl-penzyl-pamidronát, to znamená (BM 21.0955); kyselina l-hyoroxy-2-( imidazol-l-yl ) etán.-l, 1-difosfónová, napr. kyselina zoieorónova; kyselina l-hydrcxv-2-(3-pyridyl)etán-1,1-difosfónová, zo znamená kyselina risedrónová, napr. rísedronát, vrátane ich \’-metylpyridíniových solí, napríklad N-metyipyridíniurnjodicov, ako NE-10244 alebo ΝΞ-13446; kyselina 3- [N- (2-fenyltioetyl; -N-rr.etylaminoj -1-hydrcxypropán-1,1-difosfóncvá; kyselina l-nydroxy-3-(pyrolidm-l-yl.. propán-1,1-difosfónová, napr. EB 1053 (Leo); kyselina 1-(N-ŕenvlaminotiokarbonyl)metán-1,1-difosfóncvá, napr. FR 78844 (Fujisawa); tetraetylester kyseliny 5-be.nzoyl-3, 4-dihydro-2Ff-pyrazol-3, 3-difosfóncvej, napr. U-81581 (Upjohn); a kyselina l-hydroxy-2-(imidazcf 1,2-a 1pyridin-3-yl)etán-1,1-difosfónová, napr. YM 523.
7. Použitie podľa nároku 1, pri ktorom je N-bisfosfouátom na použitie v rámci vynálezu kyselina 2-(imidazol-l-yl)-l-nydroxyetán.-l, 1-dif osfónová, to znamená kyselina zoledrónová, alebo jej farmakologicky prijateľná soľ.
8. Použitie N-bisfosfonátu a iného činidla pôsobiaceho oroti rakovine prostaty alebo terapie pôsobiacej proti rakovine prostaty na prípravu farmaceutickej kombinácie na liečenie rakoviny prostaty.