CN113301900A - 酪蛋白激酶1抑制剂在治疗血管疾病中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及酪蛋白激酶1抑制剂在治疗血管疾病，优选外周血管疾病中的应用，和涉及相应的治疗方法。

Description

酪蛋白激酶1抑制剂在治疗血管疾病中的应用
本发明涉及酪蛋白激酶1抑制剂在治疗血管疾病，优选外周血管疾病中的应用。本发明还涉及相应的治疗方法。
尽管在基础和临床心血管研究上投入了大量资金，但心血管疾病仍然是全球范围内最具破坏性和挑战性的健康问题：每年心血管疾病导致超过17,500,000例死亡(占所有非传染性疾病死亡的47％)。到2030年，用于管理心血管疾病的全球成本将上升至1.04万亿美元，从而将这一健康问题转变为对全球经济的严重威胁。
高血压是所有心血管疾病的第1大危险因素：它增加了心脏病发作、心力衰竭(HF)、中风和肾衰竭的风险。多达三分之一的人患有高血压。但是，由于高血压几乎没有体征或症状，因此大多数病例仍未得到诊断。我们不了解人们为什么会患上高血压：只能解释10％的高血压病例。了解高血压是预防和治疗心血管疾病的关键。
微血管研究研究了健康和疾病中最小的血管(毛细血管前小动脉和毛细血管后小静脉)的结构和功能。阻力动脉是心血管***内的“热点”，其可调节平均动脉血压(MAP)和组织灌注，并负责产生总外周阻力(TPR)的最大部分。因此，其结构和功能的改变(例如由于疾病或衰老)会立即影响组织灌注和MAP。阻力动脉是改善心血管健康的未开发的机会。了解健康和疾病中微血管功能的结构和分子基础将解锁一系列新的治疗策略。
目前针对微血管***的治疗方法不合标准，因为它们无法改善器官功能，并且很难在不引起重大副作用的情况下滴定至有效剂量。例如，HF中肌源性张力的增强会升高TPR并引起“后负荷失配”，其对心室形貌和心脏功能产生有害的长期影响。实际上，即使短期增加后负荷也会引起明显的梗塞扩大。因此，已经评估了几种减少心律后负荷的方法，但是仅取得有限性成功。虽然减少心脏后负荷可能会给心脏带来好处，但血管扩张剂(例如一氧化氮)承担着消除肌源性响应性的风险并危险地降低TPR和血压。
肌源性响应性及其对全身血流动力学的影响：1902年，威廉·贝利斯爵士(SirWilliam Bayliss爵士)发现，透壁压力升高会导致阻力动脉“像蠕虫一样蠕动”(即收缩)1。此观察结果后来称为肌源性响应性2-5，描述了改变灌注压力的血管直径的这种动态调节。正如其名称的词源所暗示的那样(肌(myo)＝肌肉，源(genic)＝生成)，肌源性响应性起源于血管壁平滑肌层6-8；从解剖学上讲，肌源性响应性是毛细血管前小的动脉和微动脉的性质(即，小直径“阻力动脉”在功能上不同于大直径导管动脉)。
在***水平上，欧姆定律表明，阻力动脉肌源性反应性将对TPR和MAP9，10产生重大影响。这将阻力动脉定位为几种疾病过程中的“功能热点”，这些过程的特征在于组织灌注和/或全身血液动力学的变化，包括心肌病11、HF12，13、糖尿病14，15和高血压16。体内骨骼肌阻力动脉显著地调节TPR，因为该血管床形成了人体最大的循环网络17。
TNF反向信号作为肌源性响应性的调节剂：在我们研究骨骼肌阻力动脉的开创性研究18中，我们证明了肿瘤坏死因子(TNF)，特别是膜结合的TNF(mTNF)是组成型机械传感器，可在非病理情况下驱动骨骼肌阻力动脉中的肌源性响应性。因此，急性缺失平滑肌细胞中的TNF基因或用依那西普清除TNF会减弱骨骼肌阻力动脉的肌源性响应性能力，从而降低全身血压。值得注意的是，依那西普对骨骼肌动脉肌源性响应性的抑制作用在包括人类在内的五个不同物种中是保守的。从机制上讲，mTNF将施加在血管平滑肌细胞上的机械负荷转换为由外而内的信号(即通过TNF产生的“反向信号”)，该信号与已建立的细胞内肌源性信号传导元件(例如ERK 1/2和鞘氨醇激酶1)连接。这种非经典的mTNF反向信号传导机制似乎是骨骼肌阻力动脉所特有的18。
酪蛋白激酶1是TNF反向信号传导的调节剂：TNF的胞质域不具有可辨别的酶功能，因此通过包括酪蛋白激酶1(CK1)在内的相关蛋白进行信号传导。值得注意的是，进化压力使TNF的CK1磷酸化位点在多个物种中均保持保守，这表明它起着关键的作用19。在这方面，TNF的磷酸化起着“活性开关”的作用，并提供了调节TNF反向信号传导功能的灵活机制。
CK1是7个遍在表达的单体丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的家族20。尽管所有CK1同工型均具有高度保守的激酶结构域，但它们在其非催化性N和C末端结构域方面存在显著差异21，22：这些结构域在调节激酶活性、激酶定位和体内底物特异性方面起着至关重要的作用21-23。由于CK1家族同工型在体外表现出相似的底物特异性24，因此它们在体内的独特生物学功能(例如，染色体分离、纺锤体形成、昼夜节律、核输入、Wnt途径信号传导和细胞存活/凋亡)几乎完全来自于定位、对接序列和相互作用伙伴的差异22。
所有CK1同工型均具有组成型活性，因此被归类为“第二信使非依赖性激酶”。规范地，CK1磷酸化了“引发的(primed)”(预磷酸化)共有序列S(P)-X-X-S，其中“S(P)”代表“引发的”的磷酸丝氨酸，“X”代表任何氨基酸，“S”代表CK1磷酸化的靶丝氨酸20。由于有效的底物识别需要磷酸化的丝氨酸残基，因此CK1经常与其他激酶一起使底物磷酸化20，这方面与层次化的磷酸化机制一致25。
本发明所基于的技术问题是提供一种用于改善外周血管***中的肌源性响应性的新方案。
根据本发明，术语“改善外周血管***中的肌源性响应性”是指改善尤其在疾病状态或病症中的肌源性响应性，特别是其中肌源性响应性劣化的疾病状态或病状中的肌源性响应性，特别是在更具体如下描述的具体疾病和病况的情况下。与健康受试者相比，受试者的外周血管***中的肌源性响应性显示出劣化的外周血管***中的肌源性响应性，所述肌源性响应性被标准化或至少在标准化值的方向上改变。
通过如权利要求书、本说明书和附图中公开的本发明的实施方式，提供了上述技术问题的解决方案。
发明人发现了通过选择性地靶向调节肌源性响应性的离散部分的机制来降低TPR的优良手段。在完全保留正常生理调节机制的情况下，肌源性响应性的血管床特异性调节可改善器官血流和功能。
根据本发明，改变血管平滑肌CK1表达活性的化合物对mTNF反向信号传导和肌源性响应性具有影响，并且因此对总外周阻力、组织血流和全身性血压有影响。由于肌源性响应性改变是许多疾病(例如心力衰竭、蛛网膜下腔出血、糖尿病、中风、败血症)的标志，因此靶向微血管CK1活性/表达具有改善多种疾病中微血管肌源性响应性和全身血流动力学的潜力。
更具体地，本发明提供了酪蛋白激酶1(CK1)抑制剂的应用，即一种或多种CK1抑制剂可以用于预防和/或治疗血管和/或心血管疾病(CVD)，例如冠状动脉疾病(CAD)(心绞痛和心肌梗塞(通常称为心脏病发作))、中风、心力衰竭、高血压性心脏病、风湿性心脏病、心肌病、心率失常、先天性心脏病、瓣膜性心脏病、心肌炎、主动脉瘤、外周动脉疾病、血栓栓塞性疾病、静脉血栓形成，蛛网膜下腔出血和高血压，其中，心力衰竭、蛛网膜下腔出血和高血压是特别优选的。
根据本发明，CK1抑制剂是降低CK1的表达和/或活性的化合物。
用于本发明的优选的CK1抑制剂是对CK1同种型δ(CK1δ，在其他情况下也称为“CK1D”)和/或ε(CK1ε，在其他情况下也称为“CK1E”)具有选择性的抑制剂。在本发明的某些实施方式中，当CK1抑制剂对CK1δ的抑制作用高于对CK1ε的抑制作用时是优选的。用于本发明的特别合适的CK1抑制剂是在WO 2014/023271中公开的CK1抑制剂，更优选CK1抑制剂D4476、PF670462、IC261和PF 4800567。在本发明中使用的高度优选的CK1抑制剂是PF-670462和PF-4800567，它们也可以结合使用。在本发明范围内其他有用的CK1抑制剂是在Salado等人(2014 J.Med.Chem.2014，57，2755-2772)公开的CK1δ选择性抑制剂，特别是其图1、表1和图2所示的化合物，最优选化合物M3-15。还应理解，本发明还涉及药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、酯的盐以及任何其他加合物或衍生物的应用，其在向有需要的患者施用后能够直接或间接提供用于本发明的Ck1抑制剂或其代谢物或残基。
根据本发明，特别是在患有血管和心血管疾病(CVD)等疾病的患者中，CK1抑制剂抑制CK1表达/活性，并降低外周阻力动脉的血管平滑肌细胞中的mTNF反向信号传导，所述疾病例如冠状动脉疾病(CAD)(心绞痛和心肌梗塞(通常称为心脏病))、中风、心力衰竭、高血压性心脏病、风湿性心脏病、心肌病、心率失常、先天性心脏病、瓣膜性心脏病、心肌炎、主动脉瘤、外周动脉疾病、血栓栓塞性疾病、静脉血栓形成，蛛网膜下腔出血和高血压，其中，心力衰竭、蛛网膜下腔出血和高血压是特别优选的。
根据本发明，在疾病如心力衰竭中，特别是在患有血管和心血管疾病(CVD)等疾病的患者中，CK1抑制剂减少平滑肌Erk1/2磷酸化和鞘氨醇-1-磷酸信号传导，所述疾病如例如冠状动脉疾病(CAD)(心绞痛和心肌梗塞(通常称为心脏病))、中风、心力衰竭、高血压性心脏病、风湿性心脏病、心肌病、心率失常、先天性心脏病、瓣膜性心脏病、心肌炎、主动脉瘤、外周动脉疾病、血栓栓塞性疾病、静脉血栓形成，蛛网膜下腔出血和高血压，其中，心力衰竭、蛛网膜下腔出血和高血压是特别优选的。
根据本发明，特别是在患有血管和心血管疾病(CVD)等疾病的患者中，CK1抑制剂抑制CK1表达/活性并降低外周肌源性响应性，所述疾病如例如冠状动脉疾病(CAD)(心绞痛和心肌梗塞(通常称为心脏病))、中风、心力衰竭、高血压性心脏病、风湿性心脏病、心肌病、心率失常、先天性心脏病、瓣膜性心脏病、心肌炎、主动脉瘤、外周动脉疾病、血栓栓塞性疾病、静脉血栓形成，蛛网膜下腔出血和高血压，其中，心力衰竭、蛛网膜下腔出血和高血压是特别优选的。
根据本发明，特别是在患有血管和心血管疾病(CVD)等疾病的患者中，CK1抑制剂降低总外周阻力，所述疾病如例如冠状动脉疾病(CAD)(心绞痛和心肌梗塞(通常称为心脏病))、中风、心力衰竭、高血压性心脏病、风湿性心脏病、心肌病、心率失常、先天性心脏病、瓣膜性心脏病、心肌炎、主动脉瘤、外周动脉疾病、血栓栓塞性疾病、静脉血栓形成，蛛网膜下腔出血和高血压，其中，心力衰竭、蛛网膜下腔出血和高血压是特别优选的。
根据本发明，特别是在患有血管和心血管疾病(CVD)等疾病的患者中，CK1抑制剂降低全身性血压，所述疾病如例如冠状动脉疾病(CAD)(心绞痛和心肌梗塞(通常称为心脏病))、中风、心力衰竭、高血压性心脏病、风湿性心脏病、心肌病、心率失常、先天性心脏病、瓣膜性心脏病、心肌炎、主动脉瘤、外周动脉疾病、血栓栓塞性疾病、静脉血栓形成，蛛网膜下腔出血和高血压，其中，心力衰竭、蛛网膜下腔出血和高血压是特别优选的。
根据本发明，特别是在患有血管和心血管疾病(CVD)等疾病的患者中，CK1抑制剂增加骨骼肌、肠系膜、肾脏和冠状循环中的血流，所述疾病如例如冠状动脉疾病(CAD)(心绞痛和心肌梗塞(通常称为心脏病))、中风、心力衰竭、高血压性心脏病、风湿性心脏病、心肌病、心率失常、先天性心脏病、瓣膜性心脏病、心肌炎、主动脉瘤、外周动脉疾病、血栓栓塞性疾病、静脉血栓形成，蛛网膜下腔出血和高血压，其中，心力衰竭、蛛网膜下腔出血和高血压是特别优选的。
根据本发明，CK1抑制剂的作用限于肌源性张力；儿茶酚胺诱导的血管收缩在诸如心力衰竭、蛛网膜下腔出血和高血压等疾病中不受影响。
根据本发明，CK1抑制剂的作用限于外周循环和冠状循环；脑血管血流动力学在如上所述的疾病中不受影响，特别是在心力衰竭、蛛网膜下腔出血和高血压中。
本发明还涉及用于预防和/或治疗如上所述的血管和/或心血管疾病的CK1抑制剂，优选选自上文详细描述的那些中的CK1抑制剂。
本发明还涉及预防和/或治疗如上所述的血管疾病和/或心血管疾病的方法，该方法包括向有此需要的患者，特别是哺乳动物患者，特别是人患者施用有效量的至少一种CK1抑制剂，优选是选自上文详细描述的那些中的至少一种CK1抑制剂。
在本发明中，显示了CK1δ/ε-选择性抑制平台的作用，因此得出结论，即最大的CK1抑制仅能部分减弱肌源性血管收缩。响应于此评论，我们进行了另一项实验，以确认在心力衰竭(HF)情况中CK1抑制功效，作为使用CK1抑制剂进行本发明治疗的示例性疾病。
根据本发明，一种或多种CK1抑制剂可以其/它们的游离形式使用。在其他实施方式中，本发明中使用的CK1抑制剂(即至少一种CK1抑制剂)存在于药物组合物中，所述药物组合物包含所述至少一种CK1抑制剂，通常组合有至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂、载体和/或载剂。
应用于本发明的方法和用途中的CK1抑制剂的有效量，即任何特定患者或生物体的具体有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的疾病和疾病的严重性；所用特定化合物的活性；使用的具体组成；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；施用时间、施用途径和所用特定化合物的***速率；治疗的持续时间；与所使用的特定化合物组合或同时使用的药物，以及医学领域众所周知的类似因素。
在本发明的上下文中，特别是提及本文所指的优选化合物，更具体地是PF-4800567和PF-670462，优选剂量为约0.1至约300mg/kg体重(以下称为“mg/kg”)，优选约10至约100mg/kg，更优选约20至约70mg/kg，特别优选约25至约45mg/kg，例如30mg/kg。该剂量可以一次或多次施用，例如每天两次或三次。优选地，每天施用一次或两次。一种或多种CK1抑制剂的优选施用为每天一次。
众所周知，许多心血管事件通常在静息状态期间发生，即在涉及人类患者的晚上。因此，至少一种CK1抑制剂优选根据在治疗的受试者的静息状态期间，更优选在静息中期或左右时提供至少一种CK1的最大药理作用的方案施用，其中“静息中期左右”优选为静息中期约-2至约+2小时，更优选为静息中期约-1至约+1小时，甚至更优选为静息中期约-0.5至约+0.5小时。对于本领域技术人员显而易见的是，提供至少一种CK1抑制剂的最大药理作用的方案取决于所选择的CK1抑制剂。例如，显示出活性化合物降解相对较快的CK1抑制剂可以在静息期之前的合适时间每天一次施用(即，人类患者就寝时间之前)，例如在患者静息期之前的3、4、5或6个小时。在所选的CK1抑制剂是表现出缓慢降解的化合物的替代实施方式中，可以通过控释组合物施用CK1抑制剂，以确保抑制剂在静息期(优选在或大约在静息中期)期间具有最大的作用，通常在治疗的患者中具有最大的生物利用浓度。采用用于在静息期期间提供上述最大作用的如本文中更详细地概述的特异性CK1抑制剂的适当的药物组合物和/或剂量和施用方案是本领域技术人员已知。
CK1抑制剂的施用途径不是特别关键，并且所选择的途径取决于单独的CK1抑制剂化合物和所治疗的受试者。优选地，CK1抑制剂是全身性地例如口服或通过静脉内施用，特别优选口服施用。
如本文所用，术语“患者”是指动物，优选为哺乳动物，最优选为人。
根据本发明使用的至少一种CK1抑制剂，优选在上文概述的药物组合物的存在中的CK1抑制剂，可以使用有效治疗脑血管疾病的任何量和任何施用途径来施用。根据本发明，应理解术语“治疗”是指疾病的严重性与未治疗的疾病相比至少没有进展，优选疾病的严重性没有进展，更优选病情的严重性降低了，甚至更优选病情的严重性实质下降，并且理想地病情在实质程度上得到了治愈。优选地，本发明病症的严重性降低至少30％，更优选降低至少50％，特别是降低至少70％，甚至更优选降低至少90％，其中病况的完全治愈是本发明治疗的最优选结果。
附图显示：
图1：(A)在治疗之前，相对于从假手术对照(n＝8)分离的动脉，从患有HF的小鼠(n＝6)中分离出的提睾肌动脉的肌源性张力增强。(B)在体外用550nM PF670462治疗(30分钟)后，两组中的肌源性张力均减弱至相同水平。因此，与假手术相比，消除了HF介导的肌源性张力的增强(即，治疗后的曲线重叠)，并且仅适度降低了新的张力水平。
图2：显示mTNF的胞质部分调节反向信号传导。
图3：显示酪蛋白激酶1调节mTNF介导的肌源性响应性。
图4：显示酪蛋白激酶1δ调节肌源性响应性。
图5：显示CK1D调节肌源性响应性中的昼夜节律振荡。
图6：显示CK1D抑制可改善HF中的微血管功能障碍和心脏功能。
通过以下非限制性实施例进一步说明本发明。
实施例
实施例1：CK1抑制在体外和体内降低肌源性响应性
参照图1，从小鼠肠系膜动脉培养微血管平滑肌细胞，并通过标准蛋白免疫印迹法评估ERK1/2磷酸化。通过压力肌电图评估鼠的提睾骨骼肌阻力动脉。mTNF反向信号传导是由内在活性的TNF I型受体构建体sTNFR1-Fc诱导的。
在微血管平滑肌细胞中，sTNFR1-Fc增加ERK1/2的磷酸化。pan CK1抑制剂CKI-7和特定的CKIδ抑制剂PF-670462均消除了sTNFR1-Fc诱导的ERK1/2磷酸化。这些发现在提睾骨骼肌阻力动脉中得到了证实。CKI-7的体外应用消除了sTNFR1-Fc诱导的mTNF反向信号传导并降低了肌源性响应性。CK1抑制不影响TNF-/-动脉的肌源性响应性。在体外，PF-670462还降低了肌源性响应性，而在体内应用时，PF-67062降低了分离的提睾肌动脉中的肌源性响应性。重要的是，以上治疗均不影响激动剂诱导的血管收缩。
实施例2：mTNF的胞质部分调节反向信号传导
参照图2，将人类胚胎肾(HEK)细胞瞬时转染24小时，并用TNF抗体阿达木单抗(HumiraTM)刺激5分钟。mTNF反向信号通过ERK1/2磷酸化指示，通过蛋白免疫印迹评估。除非HEK细胞表达肿瘤坏死因子(TNF)质粒构建体(NT＝未转染)，否则不会刺激mTNF反向信号传导；截断TNF的胞内结构域(氨基酸2-25)可消除反向信号传递(Trunc TNF)。重要的是，mTNF的胞质尾部包含酪蛋白激酶1(CK1)识别位点(S(P)-X-X-S)，该位点在Trunc TNF中已被除去，这表明对于在mTNF反向信号传导中CK1结合的必要性。
图2中的*表示通过不成对的Student t检验，P<0.05，n＝6-12个生物学重复。
实施例3：酪蛋白激酶1调节mTNF介导的肌源性响应性
参照图3，分离小鼠的提睾骨骼肌阻力动脉并插管以进行压力肌电图检查。透壁压力的逐步增加(以20mmHg的步长，20-100mmHg)引起肌源性血管收缩。(图3a)泛酪蛋白激酶1(CK1)抑制剂CKI-7(体外10mM)降低了肌源性响应性。(图3b)CKI-7不会损害血管健康，因为苯肾上腺素诱导的血管收缩仍然完好无损。(图3c)CKI-7引起肌源性响应性的剂量依赖性降低(n＝4-6支血管)。(图3d)在没有TNF信号传导(即TNF敲除动脉，TNF KO)的情况下CKI-7无效。(图3e)CKI-7不影响在TNF KO动脉中苯肾上腺素诱导的血管收缩。(图3f)急性施用mTNF刺激融合蛋白sTNFR1-Fc(100ng/mL)刺激了被CKI-7阻止的血管收缩，表明mTNF反向信号传导需要功能性CK1。(图3g)实验前所有血管均健康，表现为对苯肾上腺素(PE)的强烈血管收缩。(h)对分离的提睾肌阻力动脉进行了压力肌电图检查，随后进行了ERK1/2磷酸化的蛋白免疫印迹，这是mTNF反向信号传导的分子读数。sTNFR1-Fc刺激CKI-7抑制的ERK1/2的升高。(i)代表性的蛋白免疫印迹。(j)肠系膜血管平滑肌细胞显示出对sTNFRI-Fc响应性(被CKI-7(1mM)抑制)的强烈ERK1/2磷酸化作用。
(图3a，b，d，e)图3a，b，c，d和e中的*表示通过不成对的Student t检验的P<0.05。(图3c，f-g)图3c，f和g中中的*表示通过单向ANOVA的P<0.05，并通过Dunnett事后检验与未处理的对照响应性进行比较。*表示通过单向ANOVA并且与对照(Con)进行比较，P<0.05，并且+表示通过Bonferroni事后检验与单独的TNFR1-Fc(0mol/L CKI-7)比较，P<0.05。生物重复的数目在图3的括号中指出。
实施例4：酪蛋白激酶1δ调节肌源性响应性
参照图4，分离小鼠的提睾骨骼肌阻力动脉并插管以进行压力肌电图检查。透壁压力的逐步增加(以20mmHg的步长，20-100mmHg)引起肌源性血管收缩。(图4a)选择性CK1 E抑制剂PF-4800567消除了肌源性响应性(体外30mM)。(图4b)PF-4800567引起肌源性响应性的剂量依赖性降低(每次剂量n＝4-5)，尽管浓度远高于IC50(32nM)，这表明这种张力降低可能是由于抑制剂的脱靶作用引起。(图4c)在用PF-4800567治疗的动脉中苯肾上腺素诱导的血管收缩减少。(图4d)相对于基线浓度校正后，苯肾上腺素引起的血管收缩的减少仍然存在，表明PF-4800567在30mM剂量下具有非特异性抑制作用。总之，这些数据表明CK1 E不可能介导肌源性响应性，因为仅在PF-4800567的浓度大于IC50
Figure BDA0003023747710000091
1000x下才会发生对响应性的抑制，而PF-4800567则抑制了一般的血管收缩(如对苯肾上腺素的钝化响应性所表明的)。(图4e)CK1 D/E抑制剂PF-670462减少肌源性响应性(体外550nM)，通过反复更换血管温育缓冲液可逆转这种效应。(图4f)PF-670462在接近已公布的IC50(7.7-14nM)的浓度下引起肌源性响应性的剂量依赖性降低，表明张力的降低可能是CK1 D或CK1 E特有的(在每个剂量n＝4-5)。由于CK1 E选择性抑制剂PF-4800567仅在远远超过CK1 E的特异性范围才有效，因此我们认为PF-670462的更强抑制作用是由于靶向CK1D。(图4g)由于PF-670462抑制野生型(WT)动脉中的肌源性响应性，但在来自TNF敲除(TNF-/-)小鼠的动脉中没有抑制，因此CK1 D通过TNF进行信号传导。(图4h)PF-670462不损害血管的健康，因为苯肾上腺素诱导的血管收缩是完整的。
(图4a，c，d)图4a，c和d中的*表示通过不成对的Student t检验的P<0.05。(图4b，f)图4b和f中的*表示通过单向ANOVA的P<0.05，并通过Dunnett的事后检验与0剂量进行比较。(图4e)图4e中的*表示通过单向ANOVA的P<0.05，并通过Dunnett事后检验与PF-670462进行了比较。(图4g，h)图4g和h中的*通过单向ANOVA表示P<0.05，并通过Dunnett的事后检验与WT PF-670462的响应进行了比较。生物重复的数目在图4的括号中指出。
实施例5：CK1D调节肌源性响应性中的昼夜节律振荡。
参照图5，在静息中期(ZT7)或活动中期(ZT19)分离小鼠提睾骨骼肌阻力动脉，并进行插管以进行压力肌电图检查。跨壁压力的一步增加(60至100mmHg)引起肌源性血管收缩。(图5a)PF-670462(10mM，体外)仅在静息期(ZT7)期间而不在活动期(ZT19)期间降低肌源性响应性。(图5b)PF-670462处理不影响血管扩张，表明压力刺激之前血管初始张力是一致的。(图5c)对提睾肌肌肉阻力动脉进行了压力肌电图检查，然后以蛋白免疫印迹法评估了ERK1/2磷酸化。PF-670462在静息期(ZT7)期间更大程度地减少了ERK1/2磷酸化。(图5d)代表性的蛋白免疫印迹。(图5e)血管的静息直径不受PF-670462的影响。(图5f)在施用PF-670462之前，如对苯肾上腺素的强烈血管收缩所显示的那样，血管健康是完好的。(图5g)PF-670462剂量依赖性地降低静息中期(ZT7)的肌源性张力，达到活动中期(ZT19)所达到的最低点(每剂量n＝4-7个血管)。(图5h)以强力苯肾上腺素诱导的血管收缩表示的血管健康不受PF-670462的影响。
(图5a至d)图5a，b，c和d中的*表示在同一时间段内(分别为ZT7或ZT19)，通过未配对的Student t检验，P<0.05。(图5e，f)图5e和f中的*表示通过单向ANOVA的P＜0.05。(图5g)图5g中的*表示通过单向ANOVA的P<0.05，并且通过Dunnett的事后检验与同一时间段内(ZT7或ZT 19)没有药物的情况(分别为0pmol/L)进行比较。(图5h)5h中的*表示通过不成对的Student t检验的P<0.05。生物重复的数目在图5的括号中指出。
实施例6：CK1D抑制改善了HF中的微血管功能障碍和心脏表现
参考图6a至6c，小鼠经历了心肌梗塞(左前降支冠状动脉的结扎)或假手术。心肌梗塞后8周，小鼠发展为心力衰竭(HF)。分离出提睾骨骼肌阻力动脉并插管以进行压力肌电图检查。透壁压力的逐步增加(以20mmHg的步长增加，20-100mmHg)引起肌源性血管收缩，在HF组的肌源性血管收缩明显强于假手术组。(图6a)在PF-670462(体外550nM)的浴处理中可使来自HF小鼠的动脉的肌源性响应性正常化(即，肌源性响应性水平与假手术值相似)。(图6b)PF-670462不影响假手术小鼠的肌源性张力。(图6c)由于苯肾上腺素诱导的血管收缩是完整的，因此血管显示出强大的功能。
参照图6d至f，用PF-670462(30-50mg/kg溶于200μl水，腹膜内注射)或载剂(200ml水)处理新生小鼠。24小时后，在静息中期(ZT7)，对提睾骨骼肌阻力动脉进行了压力肌电图检查。(图6d)30mg/kg和50mg/kg的PF-670462均可降低肌源性响应性，表明该药物在体内具有功能。(图6e)体内应用PF-670462不会改变苯肾上腺素引起的血管收缩。(图6f)根据肌源性张力降低，急性注射PF-670462(腹膜内30mg/kg)可降低平均动脉血压(MAP)(每组n＝3)。
参照图6g至j，在心肌梗塞或假手术后，用PF-670462(30mg/kg，腹膜内注射)或载剂(DMSO)对小鼠进行长期治疗7周(5天/周)。分离了提睾骨骼肌阻力动脉以进行压力肌电图检查(图6g)，提睾肌阻力动脉中CK1D和CK1E的mRNA表达在HF和假手术中没有差异(每组n＝18个样本)，这表明肌源性张力的差异由翻译后机制驱动。(图6h)通过PF-670462的长期治疗，可以使HF诱导的肌源性张力升高正常化。(图6i)苯酚肾上腺素诱导的血管收缩在长期PF-670462治疗中是完整的。在PF-670462治疗组中，在较低浓度的苯肾上腺素下张力降低是静息肌源性张力变化的结果。(图6j)长期PF-670462治疗可提高心脏输出量，即通过超声心动图评估从心脏流出的血液的定量。
(图6a，b和g至j)在图6a，b和g至j中*表示通过不成对的Student t检验P<0.05。(图6c至e)图6c至e中的*表示通过单向ANOVA的P<0.05，并与Dunnett事后检验的对照进行了比较。生物重复的数目在图6的括号中指出。
本发明显示CK1充当mTNF反向信号传导的调节剂，因此是肌源性响应性的调节剂。CK1抑制剂降低肌源性响应性而不影响激动剂诱导的血管收缩的的经证明的能力，为对于其中微血管张力增加的疾病的临床应用提供了实质性的安全余量。
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Claims (22)

1.一种酪蛋白激酶1(CK1)抑制剂，其用于预防和/或治疗血管和/或心血管疾病。
2.如权利要求1所述应用的CK1抑制剂，其中，所述血管疾病或心血管疾病选自由以下组成的组：冠状动脉疾病(CAD)、中风、心力衰竭、高血压性心脏病、风湿性心脏病、心肌病、心率失常、先天性心脏病、瓣膜性心脏病、心肌炎、主动脉瘤、外周动脉疾病、血栓栓塞性疾病、静脉血栓形成、蛛网膜下腔出血和高血压。
3.如权利要求2所述应用的CK1抑制剂，其中，所述血管疾病或心血管疾病选自由以下组成的组：心力衰竭、蛛网膜下腔出血和高血压。
4.如前述权利要求中任一项所述应用的CK1抑制剂，其中，所述CK1抑制剂对CK1δ和/或CK1ε具有选择性。
5.如权利要求3所述应用的CK1抑制剂，其中，所述CK1抑制剂选自由以下组成的组：PF-670462、PF-4800567和它们的混合物。
6.如权利要求4所述应用的CK1抑制剂，其中，所述CK1抑制剂是PF-670462。
7.如权利要求4所述应用的CK1抑制剂，其中，所述CK1抑制剂是PF-4800567。
8.如前述权利要求中任一项所述应用的CK1抑制剂，其中，所述CK1抑制剂每日对患者施用一次、两次或三次。
9.如权利要求7所述应用的CK1抑制剂，其中，根据在受试者的静息状态期间提供至少一种CK1的最大药理学效应的方案对所述受试者施用所述CK1抑制剂。
10.如权利要求8所述应用的CK1抑制剂，其中，根据在静息中期、或静息中期-2小时至+2小时，优选静息中期-1小时至+1小时提供至少一种CK1的最大药理学效应的方案对受试者施用所述CK1抑制剂。
11.一种预防和/或治疗血管和/或心血管疾病的方法，其通过施用进行，所述方法包括对有需要的患者施用有效量的至少一种CK1抑制剂的步骤。
12.如权利要求10所述的方法，其中，所述血管疾病或心血管疾病选自由以下组成的组：冠状动脉疾病(CAD)、中风、心力衰竭、高血压性心脏病、风湿性心脏病、心肌病、心率失常、先天性心脏病、瓣膜性心脏病、心肌炎、主动脉瘤、外周动脉疾病、血栓栓塞性疾病、静脉血栓形成、蛛网膜下腔出血和高血压。
13.如权利要求11所述的方法，其中，所述血管疾病或心血管疾病选自由以下组成的组：心力衰竭、蛛网膜下腔出血和高血压。
14.如权利要求10至12中任一项所述的方法，其中，所述CK1抑制剂对CK1δ和/或CK1ε具有选择性。
15.如权利要求13所述的方法，其中，所述CK1抑制剂选自由以下组成的组：PF-670462、PF-4800567和它们的混合物。
16.如权利要求14所述的方法，其中，所述CK1抑制剂是PF-670462。
17.如权利要求14所述的方法，其中，所述CK1抑制剂是PF-4800567。
18.如权利要求10至16中任一项所述的方法，其中，所述CK1抑制剂每日对患者施用一次、两次或三次。
19.如权利要求17所述的方法，其中，根据在患者的静息状态期间提供至少一种CK1的最大药理学效应的方案对受试者施用所述CK1抑制剂。
20.如权利要求18所述的方法，其中，根据在静息中期、或静息中期-2小时至约+2小时提供至少一种CK1的最大药理学效应的方案对患者施用所述CK1抑制剂。
21.如权利要求18所述的方法，其中，根据在静息中期约-1小时至约+1小时提供至少一种CK1的最大药理学效应的方案对患者施用所述CK1抑制剂。
22.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述患者是哺乳动物，优选人。
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