CN104004008A - 氟代芳基苄醚树枝状酞菁硅配合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种氟代芳基苄醚树枝状酞菁硅配合物及其制备方法和应用，首先合成二氯硅酞菁；然后在碳酸钾存在下，对（硝基或氰基、酯基、二苯甲酮）苄溴和2,2-二（4-羟苯基）六氟丙烷反应合成2-（4-羟基苯）-2'-(4-(4-硝基或氰基或酯基或二苯甲酮-苄氧基）六氟丙烷。最后二氯硅酞菁，分别与2-（4-羟基苯）-2'-(4-(4-硝基或氰基或酯基或二苯甲酮-苄氧基）六氟丙烷在甲苯中回流反应合成二-（2-（4-苯氧基）-2'-(4-(4-硝基或氰基或酯基或二苯甲酮-苄氧基）六氟丙烷）轴向取代硅（Ⅳ）酞菁配合物。使氟代树枝配体修饰的酞菁配合物成为一类具有良好光动力治疗潜力的光敏剂。
Description
技术领域
本发明属于配合物领域，尤其属于一种氟代代芳基苄醚树枝状酞菁硅配合物及其制备方法和应用，该配合物作为光敏剂应用于光动力治疗湿性黄斑变性类疾病和癌症以及细胞成像。
背景技术
光动力疗法（photodynamic therapy,PDT）是一种治疗癌症，HIV和湿性黄斑变性类疾病的新方法。光动力治疗的关键是光敏剂。酞菁配合物因具有与血卟啉相似的骨架结构，结构更稳定且易修饰，最大吸收波长位于670nm左右,易透过人体组织的红光区域而且能制得纯品，被认为是一类很有潜力的光敏剂。由于酞菁分子间强烈的π－π作用，容易聚集，从而降低酞菁分子的荧光量子产率，缩短单线态和三线态量子产率和寿命，从而降低光敏化效率。因此，设计合成性能优越的光敏剂是我们的研究目标。
为了解决酞菁溶解性较差的问题，人们考虑在酞菁周边或轴向位置引入含氟取代基。将氟原子等电子地取代活性化合物中的氢原子或氧原子形成含氟取代基如：-CF3、-C6F5 -OCF3等， 它们具有较大的空间位阻，因此可以改变化合物母体分子的电子云密度、同分异构体构象和过渡态，从而改变酞菁分子的溶解度和酸碱度。此外，具有氟代功能基的药物易代谢，因此，有了许多亲脂性的药物通过氟代功能基进行修饰，改变它们的药代动力学报道。此外，将氟代基团引入生物大分子中，还调控生物大分子的一些功能，如与蛋白、DNA分子相互作用。另一方面，引入氟代树枝基团，能够利用庞大的位阻效应抑制酞菁聚集体的产生，从而提高酞菁的光敏活性。
基于以上想法，本文设计合成了新型不同端基的氟代树枝硅（Ⅳ）酞菁配合物。将含氟取代基引入到树枝结构，首次制备一系列新型不同端基的氟代树枝酞菁配合物，它具有树枝结构和氟功能基的协同作用。不仅可以利用树枝结构的空间位阻，在一定程度上抑制酞菁的自聚集行为， 而且由于氟功能基的存在，改善了酞菁的溶解度，而且调控了酞菁的光物理性质和药代动力学性质，使氟代树枝配体修饰的酞菁配合物成为一类具有良好光动力治疗潜力的光敏剂。国内外还未见氟代代芳基苄醚树枝状酞菁硅配合物的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氟代芳基苄醚树枝状酞菁硅配合物及其制备方法。
本发明还提出一种氟代芳基苄醚树枝状酞菁硅配合物作为光敏剂的应用。
本发明的目的是这样实现的，本发明所述的一种氟代芳基苄醚树枝状酞菁硅配合物，为下述结构的化合物：
式中：R为氰基，硝基、二苯甲酮或酯基。
本发明上述的一种氟代代芳基苄醚树枝状酞菁硅配合物，是在含氟取代基引入到树枝结构，一系列新型不同端基的氟代树枝酞菁配合物，它具有树枝结构和氟功能基的协同作用。由于氟原子等电子地取代化合物中的氢原子形成含氟取代基CF3具有明显的空间效应，同时树枝结构具有庞大的空间位阻，在一定程度上可以抑制酞菁的自聚集行为；含氟取代基既具有亲水性又具有亲脂性，在极性和非极性环境中有很好的相分离特性。因此在酞菁引入含氟取代基可以大大酞菁的溶解度；由于氟原子的具有较大电负性及化学惰性, 使得含含氟取代基的碳原子带正电性和具有部分空轨道，易与周边苯环形成共轭体系，因此大大敏化了酞菁的光物理性质，与无氟取代酞菁相比，荧光光谱强度、寿命、荧光量子产率和单线态氧量子产率都大大增强；由于氟原子形成C-F键稳定性，因此氟原子调控药物与具有很好稳定性，可以与蛋白、DNA作用而不改变蛋白功能，从而调变药物治疗效果。
本发明不仅可以利用含氟取代基CF3具有明显的空间效应和树枝结构的空间位阻，在一定程度上抑制酞菁的自聚集行为，而且由于氟功能基的存在，改善了酞菁的溶解度，而且调控了酞菁的光物理性质和药代动力学性质，1）从表1数据看出，相对于相同树枝结构的无氟代树枝酞菁二-（2-（4-苯氧基）-2'-(4-(4-氰基-苄氧基）丙烷）轴向取代硅（Ⅳ）酞菁配合物（简称SiPc-CN)和二-（2-（4-苯氧基）-2'-(4-(4-硝基-苄氧基）丙烷）轴向取代硅（Ⅳ）酞菁配合物（简称SiPc-NO 2 ）, 氟代芳基苄醚树枝状酞菁硅配合物摄取量大大增加了，而且摄取时间提前了，表明氟代树枝结构明显改变了光敏剂的药代动力学；2)以及从表2可以看出，氟代芳基苄醚树枝状酞菁硅配合物对U251人脑胶质瘤细胞有明显抑制作用。相对于相同树枝结构的无氟代树枝酞菁SiPc-CN和 SiPc-NO2，氟代代芳基苄醚树枝状酞菁硅配合物的抑制率有所提高；由此可见，氟代树枝配体修饰的酞菁配合物成为一类具有良好光动力治疗潜力的光敏剂。
本发明所述的一种氟代芳基苄醚酞菁硅配合物的制备方法，包括如下步骤：（1）对氰基苄溴与六氟双酚A在碳酸钾和丙酮溶液中合成2-（4-羟基苯）-2'-(4-(4-氰基-苄氧基）六氟丙烷；2）2-（4-羟基苯）-2'-(4-(4-氰基-苄氧基）六氟丙烷和二氯硅酞菁在K2CO3存在下，在甲苯溶液中回流制备得到二-（2-（4-苯氧基）-2'-(4-(4-氰基-苄氧基）轴向取代硅（Ⅳ）酞菁配合物。
本发明所述的一种氟代代芳基苄醚酞菁硅配合物的制备方法，包括如下步骤：（1）对硝基苄溴与六氟双酚A在碳酸钾和丙酮溶液中合成2-（4-羟基苯）-2'-(4-(4-硝基-苄氧基）六氟丙烷；2）2-（4-羟基苯）-2'-(4-(4-硝基-苄氧基）六氟丙烷和二氯硅酞菁在K2CO3存在下，在甲苯溶液中回流制备得到二-（2-（4-苯氧基）-2'-(4-(4-硝基-苄氧基）轴向取代硅（Ⅳ）酞菁配合物。
本发明所述的一种氟代芳基苄醚酞菁硅配合物的制备方法，包括如下步骤：（1）对二苯甲酮苄溴与六氟双酚A在碳酸钾和丙酮溶液中合成2-（4-羟基苯）-2'-(4-(4-二苯甲酮-苄氧基）六氟丙烷；2）2-（4-羟基苯）-2'-(4-(4-二苯甲酮-苄氧基）六氟丙烷和二氯硅酞菁在K2CO3存在下，在甲苯溶液中回流制备得到二-（2-（4-苯氧基）-2'-(4-(4-二苯甲酮-苄氧基）轴向取代硅（Ⅳ）酞菁配合物。
本发明所述的一种氟代芳基苄醚酞菁硅配合物的制备方法，包括如下步骤：（1）对酯基苄溴与六氟双酚A在碳酸钾和丙酮溶液中合成2-（4-羟基苯）-2'-(4-(4-酯基苄氧基）六氟丙烷；2）2-（4-羟基苯）-2'-(4-(4-酯基-苄氧基）六氟丙烷和二氯硅酞菁在K2CO3存在下，在甲苯溶液中回流制备得到二-（2-（4-苯氧基）-2'-(4-(4-酯基-苄氧基）轴向取代硅（Ⅳ）酞菁配合物。
本发明上述的二氯硅酞菁是采用1, 3-二亚氨基异吲哚啉，四氯化硅和喹啉，在200 -240℃下搅拌回流得混合液，然后当混合液降温至 70-90℃时，将其倾入甲醇中，趁热过滤，滤渣分别用甲苯、喹啉、甲醇以及丙酮洗涤后，干燥后得到的。
本发明上述的2-（4-羟基苯）-2'-(4-(4-氰基-苄氧基）六氟丙烷优选采用对氰基苄溴、无水碳酸钾、2, 2-二（4-羟苯基）六氟丙烷和丙酮，在45-65℃温度下剧烈搅拌回流反应，过滤，收集滤液，减压蒸去溶剂，得白色粗产品，粗产品以二氯甲烷为洗脱剂，硅胶层析柱分离提纯3次，干燥后得到的。
本发明上述的二-（2-（4-苯氧基）-2'-(4-(4-氰基-苄氧基）六氟丙烷）轴向取代硅（Ⅳ）酞菁配合物优选采用SiPcCl2，G1-F-CN-OH和无水碳酸钾和重蒸甲苯，在110-130℃温度下搅拌回流反应得混合物，混合物冷却至室温，混合物倒入水中，水层用甲苯萃取，合并有机相，减压蒸去溶剂，得到蓝绿色粗产品，粗产品以二氯甲烷为洗脱剂，硅胶层析柱分离提纯，真空干燥后得到的。
本发明上述的2-（4-羟基苯）-2'-(4-(4-硝基-苄氧基）六氟丙烷优选采用对硝基苄溴、无水碳酸钾、2, 2-二（4-羟苯基）六氟丙烷和丙酮，在45-65℃温度下剧烈搅拌回流反应，过滤，收集滤液，减压蒸去溶剂，得白色粗产品，粗产品以二氯甲烷为洗脱剂，硅胶层析柱分离提纯3次，干燥后得到的。
本发明上述的二-（2-（4-苯氧基）-2'-(4-(4-硝基-苄氧基）六氟丙烷）轴向取代硅（Ⅳ）酞菁配合物优选采用SiPcCl2，2-（4-羟基苯）-2'-(4-(4-硝基-苄氧基）六氟丙烷和无水碳酸钾和重蒸甲苯，在110-130℃温度下搅拌回流反应得混合物，混合物冷却至室温，将混合物倒入水中，水层用甲苯萃取，合并有机相，减压蒸去溶剂，得到蓝绿色粗产品，粗产品以二氯甲烷为洗脱剂，硅胶层析柱分离提纯，真空干燥后得到的。
本发明上述的2-（4-羟基苯）-2'-(4-(4-酯基-苄氧基）六氟丙烷优选采用对溴苯甲酸甲酯、无水碳酸钾、2, 2-二（4-羟苯基）六氟丙烷和丙酮，在45-65℃温度下剧烈搅拌回流反应，过滤，收集滤液，减压蒸去溶剂，得白色粗产品，粗产品以二氯甲烷为洗脱剂，硅胶层析柱分离提纯3次，干燥后得到的。
本发明上述的二-（2-（4-苯氧基）-2'-(4-(4-酯基-苄氧基）六氟丙烷）轴向取代硅（Ⅳ）酞菁配合物优选采用SiPcCl2，2-（4-羟基苯）-2'-(4-(4-酯基-苄氧基）六氟丙烷和无水碳酸钾和重蒸甲苯，在110-130℃温度下搅拌回流反应得混合物，混合物冷却至室温，将混合物倒入水中，水层用甲苯萃取，合并有机相，减压蒸去溶剂，得到蓝绿色粗产品，粗产品以二氯甲烷为洗脱剂，硅胶层析柱分离提纯，真空干燥后得到的。
本发明上述的2-（4-羟基苯）-2'-(4-(4-二苯甲酮-苄氧基）六氟丙烷优选采用二苯甲酮苄溴、无水碳酸钾、2, 2-二（4-羟苯基）六氟丙烷和丙酮，在45-65℃温度下剧烈搅拌回流反应，过滤，收集滤液，减压蒸去溶剂，得白色粗产品，粗产品以二氯甲烷为洗脱剂，硅胶层析柱分离提纯3次，干燥后得到的。
本发明上述的二-（2-（4-苯氧基）-2'-(4-(4-二苯甲酮-苄氧基）六氟丙烷）轴向取代硅（Ⅳ）酞菁配合物优选采用SiPcCl2，2-（4-羟基苯）-2'-(4-(4-二苯甲酮-苄氧基）六氟丙烷和无水碳酸钾和重蒸甲苯，在110-130℃温度下搅拌回流反应得混合物，混合物冷却至室温，将混合物倒入水中，水层用甲苯萃取，合并有机相，减压蒸去溶剂，得到蓝绿色粗产品，粗产品以二氯甲烷为洗脱剂，硅胶层析柱分离提纯，真空干燥后得到的。
本发明所述的芳醚树枝状酞菁配合物在制备光动力疗法的光敏剂中的应用。
本发明的有益效果：与以前专利中的树枝酞菁酞菁配合物相比较，含氟取代基引入到树枝结构，制备一系列新型不同端基的氟代树枝酞菁配合物，它具有树枝结构和氟功能基的协同作用。不仅可以利用树枝结构的空间位阻，在一定程度上抑制酞菁的自聚集行为， 而且由于氟功能基的存在，改善了酞菁的溶解度，调控了酞菁的光物理性质和药代动力学性质，使氟代树枝配体修饰的酞菁配合物成为一类具有良好光动力治疗潜力的光敏剂。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细说明：
实施例一
1）二氯硅酞菁（SiPcCl2）的合成
在三颈烧瓶中分别加入1, 3-二亚氨基异吲哚啉（3.7 g, 25.5 mmol），四氯化硅 （4.2 mL）和喹啉 （42 mL），220 ℃时搅拌回流 30 min，混合液降温至 80 ℃时，将其倾入甲醇（80 mL）中，趁热过滤，滤渣用甲苯、喹啉、甲醇以及丙酮各35 mL洗涤，干燥后得***固体2.2 g，产率为60%。
2）2-（4-羟基苯）-2'-(4-(4-氰基-苄氧基）六氟丙烷（简称：G1-F-CN-OH）的合成
在三颈烧瓶中加入对氰基苄溴（2.4 g, 12.0 mmol），无水碳酸钾（2.0 g, 14.5 mmol），2, 2-二（4-羟苯基）六氟丙烷（4.9 g, 14.4 mmol），丙酮（50 mL），55 ℃剧烈搅拌回流反应48 h，过滤，收集滤液，减压蒸去溶剂，得白色粗产品。粗产品以二氯甲烷为洗脱剂，硅胶层析柱分离提纯3次，干燥后得到白色粉末状固体3.6 g，产率71.4%。
3）二-（2-（4-苯氧基）-2'-(4-(4-氰基-苄氧基）六氟丙烷）轴向取代硅（Ⅳ）酞菁配合物（简称：SiPc-F-NO2）的合成
在三颈烧瓶中加入SiPcCl2（0.2 g, 0.3 mmol），G1-F-CN-OH（0.4 g, 1.0 mmol）和无水碳酸钾（0.2 g, 1.6 mmol），重蒸甲苯（20 mL），120 ℃搅拌回流反应48h，冷却至室温，将混合物倒入水中，水层用甲苯（50 mL′3）萃取，合并有机相，减压蒸去溶剂，得到蓝绿色粗产品，粗产品以二氯甲烷为洗脱剂，硅胶层析柱分离提纯3次，真空干燥后得蓝绿色固体0.26 g，产率62.0%。元素分析（理论值%）：C，65.03(65.00)；H，3.10(3.08)； N，9.52(9.72)。IR（KBr/cm-1）：736，1079，1060-1160，1254-1171，1610，2228，2930 -840，3438。1H NMR (400MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.64 (d, J=8Hz,8H)；8.39 (m, J=16Hz,8H)；6.62 (d, J=8Hz,4H) ；6.67 (d, J=8Hz, 4H); 5.60 (d, J=8Hz,4H); 7.71 (d, J=8Hz, 4H); 7.55 (d, J=8Hz, 4H); 5.07 (s, 4H); MALDI-TOF-MS: m/z=1441 [M+H+]。
4）2-（4-羟基苯）-2'-(4-(4-硝基-苄氧基）六氟丙烷的合成
在三颈烧瓶中依次加入对硝基苄溴（2.7 g, 12.6 mmol），无水碳酸钾（2.0 g, 14.5 mmol），2, 2-二（4-羟苯基）六氟丙烷（5.1 g, 15.1 mmol）和丙酮（50 mL），55 ℃剧烈搅拌回流反应48 h，过滤，收集滤液，减压蒸去有机溶剂，得黄色粗产品。粗产品以石油醚：二氯甲烷（体积比1:10）为洗脱剂，硅胶层析柱分离提纯3次，真空干燥后得到淡黄色粉末状固体3.8 g，产率65.1%。
5）二-（2-（4-苯氧基）-2'-(4-(4-硝基-苄氧基）六氟丙烷）轴向取代硅（Ⅳ）酞菁配合物（简称：SiPc-F-NO2）的合成
在三颈烧瓶中加入SiPcCl2（0.2 g, 0.3 mmol），G1-F-NO2（0.5 g, 1.0 mmol）和无水碳酸钾（0.2 g, 1.6 mmol），重蒸甲苯（20 mL），120 ℃搅拌回流反应48h，冷却至室温，将混合物倒入水中，水层用甲苯（50 mL′3）萃取，合并有机相，减压蒸去溶剂，得到蓝绿色粗产品。粗产品以石油醚：二氯甲烷（体积比1:10）为洗脱剂，硅胶层析柱分离提纯3次，真空干燥后得到蓝绿色固体0.29 g，产率61.2%。
元素分析（理论值%）：C，61.54(61.62)；H，2.78(2.99)； N，9.53(9.46)。IR（KBr/cm-1）：736，1079，1060 -1160，1253-1170，1343，1609, 2960 -2840，3427。1H NMR (400MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.64 (d, J=8Hz,8H)；8.40 (m, J=16Hz,8H)；2.24(d, J=8Hz,4H), 6.62 (d, J=8Hz,4H) ；6.70 (d, J=8Hz, 4H); 5.60 (d, J=8Hz,4H); 7.77 (d, J=8Hz, 4H); 7.50 (d, J=8Hz, 4H); 5.12 (s, 4H); MALDI-TOF-MS: m/z=1481 [M+1]。
6）2-（4-羟基苯）-2'-(4-(4-酯基-苄氧基）六氟丙烷（简称：G1-F-CN-OH）的合成
在三颈烧瓶中加入对溴苯甲酸甲酯（2.8 g, 12.0 mmol），无水碳酸钾（2.0 g, 14.5 mmol），2, 2-二（4-羟苯基）六氟丙烷（4.9 g, 14.4 mmol）和丙酮（50 mL），55 ℃剧烈搅拌回流反应48 h，过滤，收集滤液，减压蒸去有机溶剂，得白色粗产品。粗产品用丙酮：二氯甲烷（体积比1:200）为洗脱剂，硅胶层析柱分离提纯3次，真空干燥后得白色粉末状固体4.0 g，产率68.5%。
7）二-（2-（4-苯氧基）-2'-(4-(4-酯基-苄氧基）六氟丙烷）轴向取代硅（Ⅳ）酞菁配合物（简称：SiPc-F-COOCH3）的合成
在三颈烧瓶中加入SiPcCl2（0.2 g, 0.3 mmol），G1-F-COOCH3（0.5 g, 1.0 mmol）和无水碳酸钾（0.2 g, 1.6 mmol），重蒸甲苯（20 mL），120 ℃搅拌回流反应48h，冷却至室温，将混合物倒入水中，水层用甲苯（50 mL′3）萃取，合并有机相，减压蒸去溶剂，得到蓝色粗产品。粗产品以丙酮：二氯甲烷（体积比1:200）为洗脱剂，硅胶层析柱分离提纯3次，真空干燥后得蓝绿色固体0.3 g，产率67.4%。元素分析（理论值%）：C，63.49(63.74)；H，3.21(3.34)； N，7.37(7.43)。IR（KBr/cm-1）：733，1078，1060 -1160，1257-1170， 1611, 1726, 2960-2840，3436。1H NMR (400MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.64 (d, J=8Hz,8H)；8.38 (m, J=16Hz,8H)；2.44(d, J=8Hz,4H), 6.60 (d, J=8Hz,4H) ；6.72(d, J=8Hz, 4H); 5.60 (d, J=8Hz,4H); 7.78(d, J=8Hz, 4H); 7.52 (d, J=8Hz, 4H); 5.10 (s, 4H; ); 1.28(s, 6H); MALDI-TOF-MS: m/z=1507 [M+1]。
8）2-（4-羟基苯）-2'-(4-(4-二苯甲酮-苄氧基）六氟丙烷（简称：G1-F-BP）的合成
在三颈烧瓶中加入对二苯甲酮苄溴（3.2 g, 12.0 mmol），无水碳酸钾（2.0 g, 14.5 mmol），2, 2-二（4-羟苯基）六氟丙烷（4.9 g, 14.4 mmol）和丙酮（50 mL），45 ℃剧烈搅拌回流反应48 h，过滤，收集滤液，减压蒸去有机溶剂，得白色粗产品。粗产品用丙酮：二氯甲烷（体积比1:200）为洗脱剂，硅胶层析柱分离提纯3次，真空干燥后得白色粉末状固体4.3 g，产率58%。
9）二-（2-（4-苯氧基）-2'-(4-(4-二苯甲酮-苄氧基）六氟丙烷）轴向取代硅（Ⅳ）酞菁配合物（简称：SiPc-F-BP）的合成
在三颈烧瓶中加入SiPcCl2（0.2 g, 0.3 mmol），G1-F-BP（0.9 g, 1.0 mmol）和无水碳酸钾（0.2 g, 1.6 mmol），重蒸甲苯（30 mL），130 ℃搅拌回流反应48h，冷却至室温，将混合物倒入水中，水层用甲苯（50 mL′3）萃取，合并有机相，减压蒸去溶剂，得到蓝色粗产品。粗产品以丙酮：二氯甲烷（体积比1:100）为洗脱剂，硅胶层析柱分离提纯3次，真空干燥后得蓝绿色固体0.6 g，产率72.0%。元素分析（理论值%）：C，66.49(663.74)；H，2.75(2.75)； N，7.68(7.68)。IR（KBr/cm-1）：736，1091，1060 -1160，1260-1170，1717； 1726, 29860 -2820，3420。1H NMR (400MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.64 (d, J=8Hz,8H)；8.38 (m, J=16Hz,8H)；6.07（(d, J=8Hz,8H)；2.66(d, J=8Hz,4H), 6.62 (d, J=8Hz,4H) ；6.70(d, J=8Hz, 4H); 5.62 (d, J=8Hz,4H); 7.80(d, J=8Hz, 4H); 7.54 (d, J=8Hz, 4H); 5.10 (s, 4H; ); 1.28(s, 6H); MALDI-TOF-MS: m/z=1701 [M+1]。
实施例二：
实施例一中，过程2）对氰基苄溴改为4.2 g， 2, 2-二（4-羟苯基）六氟丙烷改为9.0 g, 丙酮改为50 mL，反应时间改为2 h，其它反应条件相同，得到白色色粉末状固体物质7.5 g，产率73%。
实施例一中，过程3）SiPcCl2改为0.4g，G1-F-CN-OH改为0.8g；温度改为150℃其它反应条件相同，蓝绿色固体0.33 g，产率70.0%。
实施例一中，过程4）对硝基苄溴改为3.8 g， 2, 2-二（4-羟苯基）六氟丙烷改为6.0 g, 丙酮改为60 mL，反应时间改为3 h，其它反应条件相同，得到白色色粉末状固体物质5.5 g，产率47%。
实施例一中，过程5）SiPcCl2改为0.5g，G1-F-CN-OH改为1.0g；温度改为150℃,其它反应条件相同，蓝绿色固体0.30 g，产率65.0%。
实施例一中，过程6）对酯基苄溴改为4.2 g， 2, 2-二（4-羟苯基）六氟丙烷改为6.1 g, 丙酮改为60 mL，反应时间改为3 h，其它反应条件相同，得到白色色粉末状固体物质4.7 g，产率39%。
实施例一中，过程7）SiPcCl2改为0.65g，G1-F-CN-OH改为0.9g；温度改为150℃,其它反应条件相同，蓝绿色固体0.32 g，产率50.0%。
实施例三：
实施例一中，过程2）对氰基苄溴改为3.2 g， 2, 2-二（4-羟苯基）六氟丙烷改为6.3 g, 丙酮改为30 mL，反应时间改为3 h，其它反应条件相同，得到白色色粉末状固体物质4.7 g，产率46.0%。
实施例一中，过程3）SiPcCl2改为0.3g，G1-F-CN-OH改为0.6g；温度改为140℃，其它反应条件相同，蓝绿色固体0.24 g，产率60.0%。
实施例一中，过程4）对硝基苄溴改为3.6 g， 2, 2-二（4-羟苯基）六氟丙烷改为5.8g, 丙酮改为50 mL，反应时间改为4 h，其它反应条件相同，得到白色色粉末状固体物质5.0 g，产率46.0 %。
实施例一中，过程5）SiPcCl2改为0.4g，G1-F-CN-OH改为0.7g；温度改为150℃,其它反应条件相同，蓝绿色固体0.26 g，产率60.0%。
实施例一中，过程6）对酯基苄溴改为3.0 g， 2, 2-二（4-羟苯基）六氟丙烷改为2.5 g, 丙酮改为60 mL，反应时间改为3 h，其它反应条件相同，得到白色色粉末状固体物质3.1g，产率27.0%。
实施例一中，过程7）SiPcCl2改为0.25g，G1-F-CN-OH改为0.30g；温度改为150℃,其它反应条件相同，蓝绿色固体0.10 g，产率20.0%。
实施例四：
251神经胶质瘤细胞对氟代芳基苄醚树枝状酞菁硅配合物的摄取
用PBS配制1μM本发明上述实施例制得的氟代芳基苄醚树枝状酞菁硅配合物溶液，紫外可见光分光光度计扫描氟代芳基苄醚树枝状酞菁硅配合物吸收峰值，并根据该峰值做浓度标准曲线。用传至第三代的U251细胞，置6孔板培养，每孔1.5 ml含1.5×105个细胞，培养24 h后加入氟代代芳基苄醚树枝状酞菁硅配合物使每孔终浓度为10 uM，置于37 ℃、5%CO2、饱和湿度的CO2培养箱中避光孵育。于1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、10 h、12 h后分别收集一组细胞 (每组设置3个平行孔)。将上述不同时间分别收集到的细胞用PBS溶液洗涤2次后，加入细胞裂解液(2.0%TritionX-100) 1 ml，用无菌吸管吹打混匀，在光学显微镜下检测未见完整细胞。将细胞裂解产物于4 ℃，12000 rpm条件下离心30 min后取上清液，用紫外可见分光光度计检测U251细胞内氟代芳基苄醚树枝状酞菁硅配合物的含量。得出氟代芳基苄醚树枝状酞菁硅配合物作用于U251细胞的最佳孵育时间。
表1 不同孵育时间U251细胞摄取氟代芳基苄醚树枝状酞菁硅配合物的量
从表1可以看出，相对于具有相同树枝结构的无氟代树枝酞菁二-（2-（4-苯氧基）-2'-(4-(4-氰基-苄氧基）丙烷）轴向取代硅（Ⅳ）酞菁配合物（简称SiPc-CN)和二-（2-（4-苯氧基）-2'-(4-(4-硝基-苄氧基）丙烷）轴向取代硅（Ⅳ）酞菁配合物（简称SiPc-NO2）, 氟代芳基苄醚树枝状酞菁硅配合物摄取量大大增加了，而且摄取时间提前了，表明氟代树枝结构明显改变了药物的药代动力学。
（2）光动力效果评价
氟代芳基苄醚树枝状酞菁硅配合物对U251人脑胶质瘤细胞的光动力活性评价
接种96孔板，每孔100 μL含5×103个细胞。培养24 h后，培养液(DMSO)中加入氟代芳基苄醚树枝状酞菁硅配合物。不经激光辐射，药物避光作用24 h。以不加氟代芳基苄醚树枝状酞菁硅配合物，只加空白溶剂（生理盐水）且无激光辐射培养的细胞为阴性对照。CCK-8法测定细胞存活率。
表2 PDT后48小时U251细胞的CCK-8法检测结果(n＝ 9)
两组组间相比差异有显著性，p<0.01。
从表2可以看出，氟代芳基苄醚树枝状酞菁硅配合物对U251人脑胶质瘤细胞有明显抑制作用。相对于相同树枝结构的无氟代树枝酞菁二-（2-（4-苯氧基）-2'-(4-(4-氰基-苄氧基）丙烷）轴向取代硅（Ⅳ）酞菁配合物（简称SiPc-CN)和二-（2-（4-苯氧基）-2'-(4-(4-硝基-苄氧基）丙烷）轴向取代硅（Ⅳ）酞菁配合物（简称SiPc-NO2），氟代芳基苄醚树枝状酞菁硅配合物的抑制率有所提高。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的图例。
Claims (10)
1.一种氟代芳基苄醚树枝状酞菁硅配合物，其特征在于：为下述化学结构的化合物：
式中：R为氰基，硝基、二苯甲酮或酯基。
2.一种氟代芳基苄醚酞菁硅配合物的制备方法，包括如下步骤：（1）对氰基苄溴与六氟双酚A在碳酸钾和丙酮溶液中合成2-（4-羟基苯）-2'-(4-(4-氰基-苄氧基）六氟丙烷；2）2-（4-羟基苯）-2'-(4-(4-氰基-苄氧基）六氟丙烷和二氯硅酞菁在K2CO3存在下，在甲苯溶液中回流制备得到二-（2-（4-苯氧基）-2'-(4-(4-氰基-苄氧基）轴向取代硅（Ⅳ）酞菁配合物。
3.一种氟代芳基苄醚酞菁硅配合物的制备方法，包括如下步骤：（1）对硝基苄溴与六氟双酚A在碳酸钾和丙酮溶液中合成2-（4-羟基苯）-2'-(4-(4-硝基-苄氧基）六氟丙烷；2）2-（4-羟基苯）-2'-(4-(4-硝基-苄氧基）六氟丙烷和二氯硅酞菁在K2CO3存在下，在甲苯溶液中回流制备得到二-（2-（4-苯氧基）-2'-(4-(4-硝基-苄氧基）轴向取代硅（Ⅳ）酞菁配合物。
4.一种氟代芳基苄醚酞菁硅配合物的制备方法，包括如下步骤：（1）对二苯甲酮苄溴与六氟双酚A在碳酸钾和丙酮溶液中合成2-（4-羟基苯）-2'-(4-(4-二苯甲酮-苄氧基）六氟丙烷；2）2-（4-羟基苯）-2'-(4-(4-二苯甲酮-苄氧基）六氟丙烷和二氯硅酞菁在K2CO3存在下，在甲苯溶液中回流制备得到二-（2-（4-苯氧基）-2'-(4-(4-二苯甲酮-苄氧基）轴向取代硅（Ⅳ）酞菁配合物。
5.一种氟代芳基苄醚酞菁硅配合物的制备方法，包括如下步骤：（1）对酯基苄溴与六氟双酚A在碳酸钾和丙酮溶液中合成2-（4-羟基苯）-2'-(4-(4-酯基苄氧基）六氟丙烷；2）2-（4-羟基苯）-2'-(4-(4-酯基-苄氧基）六氟丙烷和二氯硅酞菁在K2CO3存在下，在甲苯溶液中回流制备得到二-（2-（4-苯氧基）-2'-(4-(4-酯基-苄氧基）轴向取代硅（Ⅳ）酞菁配合物。
6.根据权利要求2所述的氟代芳基苄醚酞菁硅配合物的制备方法，其特征在于：所述的2-（4-羟基苯）-2'-(4-(4-氰基-苄氧基）六氟丙烷采用对氰基苄溴、无水碳酸钾、2, 2-二（4-羟苯基）六氟丙烷和丙酮，在45-65℃温度下剧烈搅拌回流反应，过滤，收集滤液，减压蒸去溶剂，得白色粗产品，粗产品以二氯甲烷为洗脱剂，硅胶层析柱分离提纯3次，干燥后得到的；所述的二-（2-（4-苯氧基）-2'-(4-(4-氰基-苄氧基）六氟丙烷）轴向取代硅（Ⅳ）酞菁配合物采用SiPcCl2、G1-F-CN-OH和无水碳酸钾和重蒸甲苯，在110-130℃温度下搅拌回流反应得混合物，混合物冷却至室温，混合物倒入水中，水层用甲苯萃取，合并有机相，减压蒸去溶剂，得到蓝绿色粗产品，粗产品以二氯甲烷为洗脱剂，硅胶层析柱分离提纯，真空干燥后得到的。
7.根据权利要求3所述的氟代芳基苄醚酞菁硅配合物的制备方法，其特征在于：所述的2-（4-羟基苯）-2'-(4-(4-硝基-苄氧基）六氟丙烷采用对硝基苄溴、无水碳酸钾、2, 2-二（4-羟苯基）六氟丙烷和丙酮，在45-65℃温度下剧烈搅拌回流反应，过滤，收集滤液，减压蒸去溶剂，得白色粗产品，粗产品以二氯甲烷为洗脱剂，硅胶层析柱分离提纯3次，干燥后得到的；所述的二-（2-（4-苯氧基）-2'-(4-(4-硝基-苄氧基）六氟丙烷）轴向取代硅（Ⅳ）酞菁配合物采用SiPcCl2，2-（4-羟基苯）-2'-(4-(4-硝基-苄氧基）六氟丙烷和无水碳酸钾和重蒸甲苯，在110-130℃温度下搅拌回流反应得混合物，混合物冷却至室温，将混合物倒入水中，水层用甲苯萃取，合并有机相，减压蒸去溶剂，得到蓝绿色粗产品，粗产品以二氯甲烷为洗脱剂，硅胶层析柱分离提纯，真空干燥后得到的。
8.根据权利要求4所述的氟代芳基苄醚酞菁硅配合物的制备方法，其特征在于：所述的2-（4-羟基苯）-2'-(4-(4-二苯甲酮-苄氧基）六氟丙烷采用二苯甲酮苄溴、无水碳酸钾、2, 2-二（4-羟苯基）六氟丙烷和丙酮，在45-65℃温度下剧烈搅拌回流反应，过滤，收集滤液，减压蒸去溶剂，得白色粗产品，粗产品以二氯甲烷为洗脱剂，硅胶层析柱分离提纯3次，干燥后得到的；所述的二-（2-（4-苯氧基）-2'-(4-(4-二苯甲酮-苄氧基）六氟丙烷）轴向取代硅（Ⅳ）酞菁配合物采用SiPcCl2，2-（4-羟基苯）-2'-(4-(4-二苯甲酮-苄氧基）六氟丙烷和无水碳酸钾和重蒸甲苯，在110-130℃温度下搅拌回流反应得混合物，混合物冷却至室温，将混合物倒入水中，水层用甲苯萃取，合并有机相，减压蒸去溶剂，得到蓝绿色粗产品，粗产品以二氯甲烷为洗脱剂，硅胶层析柱分离提纯，真空干燥后得到的。
9.根据权利要求5所述的氟代芳基苄醚酞菁硅配合物的制备方法，其特征在于：所述的2-（4-羟基苯）-2'-(4-(4-酯基-苄氧基）六氟丙烷采用对溴苯甲酸甲酯、无水碳酸钾、2, 2-二（4-羟苯基）六氟丙烷和丙酮，在45-65℃温度下剧烈搅拌回流反应，过滤，收集滤液，减压蒸去溶剂，得白色粗产品，粗产品以二氯甲烷为洗脱剂，硅胶层析柱分离提纯3次，干燥后得到的；所述的二-（2-（4-苯氧基）-2'-(4-(4-酯基-苄氧基）六氟丙烷）轴向取代硅（Ⅳ）酞菁配合物采用SiPcCl2，2-（4-羟基苯）-2'-(4-(4-酯基-苄氧基）六氟丙烷和无水碳酸钾和重蒸甲苯，在110-130℃温度下搅拌回流反应得混合物，混合物冷却至室温，将混合物倒入水中，水层用甲苯萃取，合并有机相，减压蒸去溶剂，得到蓝绿色粗产品，粗产品以二氯甲烷为洗脱剂，硅胶层析柱分离提纯，真空干燥后得到的。
10.权利要求1所述的氟代芳基苄醚树枝状酞菁硅配合物在制备光动力疗法的光敏剂中的应用。
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