CN103980209B - 一种4-n-取代-5-氯喹唑啉类化合物及制备方法及应用 - Google Patents
一种4-n-取代-5-氯喹唑啉类化合物及制备方法及应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103980209B CN103980209B CN201410214916.7A CN201410214916A CN103980209B CN 103980209 B CN103980209 B CN 103980209B CN 201410214916 A CN201410214916 A CN 201410214916A CN 103980209 B CN103980209 B CN 103980209B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- chloro
- quinazoline
- bgreatt
- gre
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/54—1,3-Diazines; Hydrogenated 1,3-diazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/60—1,4-Diazines; Hydrogenated 1,4-diazines
Abstract
本发明公开了一种抗植物病菌作用的化合物—4-<i>N</i>-取代-5-氯喹唑啉类化合物的制备方法和生物活性，是由下列通式(<b>I</b>)(<b>II</b>)表示的化合物及其制备方法。本发明介绍了以2-氨基-6-氯苯甲酸、甲酰胺、三氯氧磷、浓盐酸、<i>N</i>-Boc哌嗪、取代苄氯或苄溴为原料，以氢化钠、三乙胺、碳酸钾为催化剂，经三步或五步合成4-<i>N</i>-取代-5-氯喹唑啉衍生物。本发明化合物<b>I2</b><b>、</b><b>I4</b><b>、</b><b>I8</b><b>、</b><b>II5</b>对植物真菌有较好的抑制作用，而<b>II1</b><b>、</b><b>II7</b><b>、</b><b>II10</b><b>、</b><b>II11</b><b>、</b><b>II16</b><b>、</b><b>II17</b>对植物细菌表现出较高的抑菌活性。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成和农药技术领域，具体的说是一种4-N-取代-5-氯喹唑啉类化合物制备方法及应用。
背景技术
近年的农药发展中，因喹唑啉（酮）类化合物具有广谱生物活性和多变的结构类型而备受人们关注，许多含喹啉环结构的化合物显示了广泛的应用和发展前景。如杀菌、杀虫、抗病毒、抗炎、抗肿瘤、抗高血压、抗结核、抗疟等，部分喹唑啉类化合物目前已成功开发为商品化的药物，如杀菌剂氟喹唑、杀螨剂喹螨醚和抗癌药物易瑞沙等。长期以来，人们对植物病菌病害的防治进行了大量的研究，主要包括农业措施、生物防治和药剂防治。农业措施包括加强检疫、严格处理病稻草和加强肥水管理等，严格实行检疫制度，防止病害传人无病区。在疫区应建立无病留种田，以控制病情的发展。生物防治主要是选育抗病品种，具有一定地域性，可因地制宜选种。防治植物细菌病害的药剂包括有机磷、有机氮、苯基酰胺及噻唑类等杂环化合物以及抗菌素，但迄今为止，市场上还没有一种化学农药可以完全有效的控制植物病菌病害的发生，因此，合成低毒新型的抗植物病菌药剂成为目前急需解决的关键问题。
1、具有抗植物病菌的喹唑啉酮类化合物
2004年Ryu等(Ryu,C.K.;Shim,J.Y.;Yi,Y.J.;Chae,M.J.;Han,J.Y.;Jung,O.J.Synthesisandantifungalactivityof5,8quinazolinedionederivativesmodi-fiedatpositions6and7[J].ArchivesofphamacalResearch;2004,27,990-996.)报道了新型喹唑啉类化合物及其抑菌活性，结果表明：化合物对白色念珠菌(C.albicans)，热带念珠菌(C.tropicalis)，克柔念珠菌(C.krusei)，黑曲霉菌(A.niger)的MIC值分别为6.3、3.2、3.2、0.8μg/mL，也均优于或与对照药剂酮康唑(MIC)值(分别为6.3、6.3、12.5、12.5μg/mL)相当。
2006年Ouyang等(Ouyang,G.P.;Zhang,P.Q.;Xu,G.F.;Song,B.A.;Yang,S.;Jin,L.H.;Xue,W.;Hu,D.Y.;Lu,P.;Chen,Z.Synthesisandantifungalbioactivitiesof3-Alkylquinazolin-4-onederivatives[J].molecules,2006,11,383-392.)合成了新型喹唑啉类化合物。生物活性测试结果说明化合物在50μg/mL药剂浓度下，对小麦赤霉(Gibberellazeae)、辣椒枯萎(Fusariumoxysporum)、苹果腐烂(valsamali)三种病菌的抑制率分别为47.2%、50.3%、40.9%，接近对照药剂恶霉灵的抑制率。
2008年，高兴文等(高兴文,蔡学建,严凯,高丽丽,王和英,陈卓,宋宝安.4-(3H)-喹唑啉酮类Schiff碱的合成与抗烟草花叶病毒活性[J].有机化学,2008,28,1785-1791.)报道了4-(3H)-喹唑啉酮类Schiff碱化合物，采用生长速率法进行抑菌活性测试，在50μg/mL药剂浓度下，该类目标化合物对小麦赤霉，辣椒枯萎，苹果腐烂三种病菌的抑制率均在16%以下。此外在500μg/mL浓度下，部分化合物表现出较高的抗烟草花叶病毒活性。
2013年王翔等(Wang,X.;Li,P.;Li,Z.L.;Yin,J.;He,M.;Xue,W.;Chen,Z.W.;Song,B.A.SynthesisandBioactivityEvaluationofNovelAryliminesContaininga3-Aminoethyl-2-[(p-trifluoromethoxy)anilino]
-4(3H)-quina-zolinoneMoiety[J].JournalofAgriculturalandFoodChemistry,2013,61,9575-9582.)合成了一系列新型喹唑啉酮类化合物，该类化合物对烟草青枯病和水稻白叶枯病菌都有较好的抑制活性。在浓度为50μg/mL时，对水稻白叶枯病菌的抑制率分别为20.09,20.83,21.33,20.23。
2、具有抗植物病菌的喹唑啉类化合物
1994年Coghlan等(Coghlan,J.M.;Dreikorn,A.B.;Jourdan,P.G.;Suhr,R.G.QuinolineDerivatives[P].US5296484,(1994).)合成了4-胺基取代的新型喹唑啉类化合物，在100μg/mL浓度下，这些化合物对小麦白粉菌、稻瘟病、番茄晚疫病、葡萄霜霉病、小麦叶锈病的控制率达到90%-100%，有较好的抑菌效果。
1994年Barry等(Barry,A.;Trilobi,D.;Robert,G.Pyridylethoxy-pyridylEthylamino,andPyridylpropyl-DerivativesofQuinolineandQuinazolineasInsecticidesandFungicides[P].WO9404527,(1994).)合成了4-N,O取代的新型喹唑啉胺、喹唑啉醚类化合物，在100μg/mL浓度下，这些化合物对小麦白粉菌、稻瘟病、番茄晚疫病、葡萄霜霉病、小麦叶锈病的控制率达到90%-100%，有较好的抑菌活性。
2004年刘刚等(刘刚,宋宝安,桑维均,杨松,金林红,丁雄.N-取代芳环-4-氨基喹唑啉类化合物的合成及生物活性研究[J].有机化学,2004,23,1296-1300.)以PD153035为先导化合物，设计并合成了一个新的N-取代芳环-4-氨基新型喹唑啉类化合物，在药剂浓度为500μg/mL时，化合物对玉米大斑病菌抑菌试验，其孢子萌发的校正抑制率可达到56.07%。
2008年刘刚等(刘刚,刘春萍,纪春暖,孙琳,温全武.4-硫醚基喹唑啉类化合物的合成及抑菌活性研究[J].有机化学,2008,28,525.)通过4-氯喹唑啉和巯基化合物在丙酮/碳酸钾体系中反应合成了7个新型4-硫醚基喹唑啉类化合物，并采用生长速率法测定了它们的抑菌活性；其中，其中4-(烯丙硫基)喹唑啉在50μg/mL浓度下对小麦赤霉病菌、辣椒枯萎病菌和苹果腐烂病菌的抑制率分别为69.5%、71.9%和70.8%，EC50(抑制中浓度)分别25.88、17.08和28.77μg/mL。
2008年马耀等(马耀,刘芳,严凯,宋宝安,杨松,胡德禹,金林红,薛伟.6-溴-4-烃硫基喹唑啉类化合物的合成及抑菌活性研究[J].有机化学,2008,28,1268-1272.)合成了新型喹唑啉硫醚类化合物，在浓度为50μg/mL时，对小麦赤霉病菌、辣椒枯萎病菌、苹果腐烂病菌抑制率为63.8%、51.9%、55.1%，与对照药剂恶霉灵抑制活性相当。
2011年刘芳等（Liu,F.;Huang,Y.J.Antifungalbioactivityof6-bromo-4-Ethoxyethylthioquinazoline[J].PesticideBiochemistryandPhysiology,2011,101,248-255.）对喹唑啉类化合物进行了生物活性测试，测试结果表明，该化合物对植物真菌有较好的抑制活性，其EC50在17.47-70.79μg/mL。以小麦赤霉病菌为实验对象，对其中一个目标化合物进行机制研究，结果表明：菌丝的还原糖下降，并且几丁糖、可溶性蛋白、丙酮酸含量、几丁质酶活性也有下降趋势。
2013年刘军虎等(刘军虎,刘勇,蹇军友,鲍小平.含1,2,4-***席夫碱的新型喹唑啉类化合物的合成及其抗菌活性研究[J].有机化学,2013,33,370-374.)以3-甲基-4-氨基-1,2,4-***-5-硫酮、芳醛和4-氯喹唑啉为原料，经席夫碱和硫醚化反应合成了新型喹唑啉类化合物。初步生物活性测试结果表明：在50μg/mL浓度下，化合物(E)-3-甲基-5-(喹唑啉-4-基硫基)-N-(4-(三氟甲基)亚苄基)-4H-1,2,4-***-4-胺对辣椒枯萎菌、苹果腐烂菌及马铃薯晚疫菌的抑制率分别为71%、72%和58%。
2013年张英(张英.5,6,7-三烷氧基喹唑啉衍生物的设计合成及生物活性研究[D].博士学位论文,贵州大学,2013,06.)合成了一系列5,6,7-三烷氧基喹唑啉衍生物，在200μg/mL的浓度下，该系列化合物对水稻白叶枯病菌和烟草青枯菌具有良好的抑制活性。
3、具有抗植物病毒活性的喹唑啉(酮)类化合物
2000年马军安（马军安,邱德文,黄润秋,冯磊,柴有新.取代甲醛肟羧酸酯的合成及生物活性研究(V)-拟除虫菊酸4-二甲(乙)氨基苯甲醛肟酯抗植物病毒活性[J].农药学学报,2000,2(4):91-93.）等合成了喹唑啉肟醚类化合物，在三生烟和珊西烟上分别采用不同用药方法，测试该类化合物(浓度为500μg/mL)对烟草花叶病毒(TMV)的抑制率。结果表明：该类化合物在植株上处理同样具有抗TMV活性，且具有较好的内吸作用（裸根浸泡法结），并在药剂不与病毒直接作用的条件下，仍具有较好的抗TMV活性和对作物的安全性。该类化合物在先接种后喷药处理时能较好地抑制TMV***症状，并且明显优于对照药品二乙酰基二氧代六氢三嗪(DADHT)和双氢睾酮(DHT)(500μg/mL)。
2007年高兴文（GaoX.W.;CaiX.J.;YanK.;SongB.-A.;Gao,L.L.;ChenZ.SynthesisandAntiviralBioactivitiesof2-phenyl-3-(substitutedbenzalamino)-4(3H)-quinazoli-noneDerivatives[J].Molecules,2007,12:2621-2642.）等设计合成了一系列新型含3-芳亚甲氨基-4(3H)-喹唑啉酮类新化合物，采用半叶枯斑法在药剂的质量浓度为500μg/mL时，进行了活体治疗烟草花叶病毒生物活性测定，测定结果表明这些化合物对烟草花叶病毒(TMV)活体均有较高的治疗作用，与对照药剂宁南霉素相当，其中一个目标化合物的治疗活性为55.0%，略高于宁南霉素(54.0%)。研究该化合物作用机制，发现其活性与烟草植株的PAL酶、POD酶、SOD酶的酶含量在一定的时间内具有相关性，并发现此化合物可诱导PR-1a和PR-5基因的表达上调，能阻止TMV病毒的***感染和远距离侵袭，从而提高抗烟草抗病毒的能力。
2012年罗会（罗会.含戊二烯酮结构的4-取代喹唑啉衍生物的合成及生物活性研究[D].博士学位论文,贵州大学,2012,06.）合成了一系列含戊二烯酮结构的4-取代喹唑啉衍生物，采用半叶枯斑法在500μg/mL浓度下进行抗烟草花叶病毒试验，测试结果表明该系列化合物具有良好的对TMV侵染活体治疗的活性，抑制率为51.4%-62.7%，治疗活性与对照药物宁南霉素相当(抑制率为55.4%)。
2013年张英（张英.5,6,7-三烷氧基喹唑啉衍生物的设计合成及生物活性研究[D].博士学位论文,贵州大学,2013,06.）合成了一类新型5,6,7-三烷氧基喹唑啉类衍生物，采用半叶枯斑法对其中一个目标化合物进行TMV侵染活体的治疗作用，测试结果表明，其抑制率为48.2%。略低于对照药剂宁南霉素(54.0%)。
发明内容
是在前期工作基础上，已发现喹唑啉（酮）类化合物具有良好的农用生物活性，许多含喹啉环结构的化合物显示了广泛的应用和发展前景，表现为具有较好的抗植物病菌活性，抗植物病毒活性，部分喹唑啉类化合物目前已成功开发为商品化的药物，如杀菌剂氟喹唑、杀螨剂喹螨醚等。本发明目的，以2-氨基-6-氯苯甲酸为起始原料，经甲酰胺闭环、三氯氧磷氯代、胺类的亲核取代反应合成了11个新型的4-取代胺基-5-氯喹唑啉类化合物(I)，进一步以氯代产物为原料，与N-Boc哌嗪进行亲核反应后水解得到4-哌嗪-5-氯喹唑啉，再与取代苄氯或取代苄溴反应得到新颖的17个4-[4-(取代苄基)哌嗪]-5-氯喹唑啉类化合物(II)。该类化合物含5-位氯取代和4-位含哌嗪芳香环基；并进行了合成方法和抗植物病菌新农药的创制研究。
本发明一种4-N-取代-5-氯喹唑啉类化合物，该类化合物由下列结构通式表示:
其中R1为氢或甲基，R2为取代苄基、烷基、取代芳环、R或S-取代芳环，所指芳环为邻、间、对位上含有一个或多个甲基、乙基、甲氧基、卤原子，卤原子可为氟、氯、溴。R3为苄基、取代苄基，其苄基环上邻、间、对位上含有一个或多个甲基、乙基、甲氧基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基以及卤原子，卤原子可为氟、氯。
所述的一种4-N-取代-5-氯喹唑啉类化合物，已合成并已鉴定的化合物如下所示：
化合物I 1 ：N-甲基-5-氯-N-苄基-4-胺基喹唑啉
化合物I 2 ：5-氯-N-(3-氟苯乙基)-4-胺基喹唑啉
化合物I 3 ：5-氯-N-(3,4-二甲氧基苯乙基)-4-胺基喹唑啉
化合物I 4 ：5-氯-N-(2-氟苯乙基)-4-胺基喹唑啉
化合物I 5 ：(S)-5-氯-N-(1-环己乙基)-4-胺基喹唑啉
化合物I 6 ：(R)-5-氯-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-4-胺基喹唑啉
化合物I 7 ：(R)-5-氯-N-(1-(3-甲氧基苯基)乙基)-4-胺基喹唑啉
化合物I 8 ：(S)-5-氯-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-胺基喹唑啉
化合物I 9 ：(S)-5-氯-N-(1-(4-溴苯基)乙基)-4-胺基喹唑啉
化合物I 10 ：(S)-5-氯-N-(1-(萘-2-基)乙基)-4-胺基喹唑啉
化合物I 11 ：(R)-5-氯-N-(1-(萘-2-基)乙基)-4-胺基喹唑啉
化合物II 1 ：4-(4-苄基哌嗪-1-基)-5-氯喹唑啉
化合物II 2 ：5-氯-4-(4-(2,4-二氯苄基)哌嗪-1-基)-喹唑啉
化合物II 3 ：5-氯-4-(4-(2-氰基苄基)哌嗪-1-基)喹唑啉
化合物II 4 ：5-氯-4-(4-(4-硝基苄基)哌嗪-1-基)喹唑啉
化合物II 5 ：5-氯-4-(4-(2-氯苄基)哌嗪-1-基)喹唑啉
化合物II 6 ：5-氯-4-(4-(3-氯苄基)哌嗪-1-基)喹唑啉
化合物II 7 ：5-氯-4-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)喹唑啉
化合物II 8 ：5-氯-4-(4-(2-氯苄基)哌嗪-1-基)喹唑啉
化合物II 9 ：5-氯-4-(4-(4-三氟甲氧基苄基)哌嗪-1-基)喹唑啉
化合物II 10 ：5-氯-4-(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)喹唑啉
化合物II 11 ：5-氯-4-(4-(4-甲基苄基)哌嗪-1-基)喹唑啉
化合物II 12 ：5-氯-4-(4-(2-氟苄基)哌嗪-1-基)喹唑啉
化合物II 13 ：5-氯-4-(4-(3-氟苄基)哌嗪-1-基)喹唑啉
化合物II 14 ：5-氯-4-(4-(4-三氟甲基苄基)哌嗪-1-基)喹唑啉
化合物II 15 ：5-氯-4-(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)喹唑啉
化合物II 16 ：5-氯-4-(4-(2-甲基苄基)哌嗪-1-基)喹唑啉
化合物II 17 ：5-氯-4-(4-(3-甲基苄基)哌嗪-1-基)喹唑啉
各化合物结构式如下：
表14-取代胺基-5-氯喹唑啉(I)类化合物
| I1 | I7 | ||
| I2 | I8 | ||
| I3 | I9 | ||
| I4 | I10 | ||
| I5 | I11 | ||
| I6 |
表2合成部分含4-[4-(取代苄基)哌嗪]-5-氯喹唑啉(II)类化合物
| II1 | II10 | ||
| II2 | II11 | ||
| II3 | II12 | ||
| II4 | II13 | ||
| II5 | II14 | ||
| II6 | II15 | ||
| II7 | II16 | ||
| II8 | II17 | ||
| II9 |
本发明所述的一种4-N-取代-5-氯喹唑啉类化合物的合成方法，其合成路线为：通式(I)以2-氨基-6-氯苯甲酸、甲酰胺、三氯氧磷、各种取代胺基为原料，以甲酰胺、三氯氧磷、乙醇为溶剂，以三乙胺为催化剂，经三步合成而成：
其中R1为氢或甲基，R2为苄基、环己基、取代芳环、R或S-取代芳环，所指芳环为邻、间、对位上含有一个或多个甲基、甲氧基、卤原子，卤原子可为氟、溴；
通式(II)以2-氨基-6-氯苯甲酸、甲酰胺、三氯氧磷、N-Boc哌嗪、盐酸、各种取代苄氯或苄溴为原料，以甲酰胺、三氯氧磷、乙醇、乙腈为溶剂，以盐酸、氢化钠、三乙胺、碳酸钾为催化剂，经五步合成而成：
其中R3为苄基、取代苄基，R为取代苄基中的邻、间、对位上含有一个或多个甲基、甲氧基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基以及卤原子，卤原子可为氟、氯。
本发明所述的一种4-N-取代-5-氯喹唑啉类化合物的制备方法，合成步骤和工艺条件为：
通式(I)的合成方法：
第一步：5-氯喹唑啉-4(3H)-酮的制备
将少量2-氨基-6-氯苯甲酸和甲酰胺混合加热至回流，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止搅拌，加入适量水，搅拌至析出大量固体时，再搅拌冷却至室温，抽滤，重结晶后得到浅褐色粉末，其中2-氨基-6-氯苯甲酸和甲酰胺摩尔比是1:3.5-4.5，反应温度120-150℃，反应时间5-7h，加水量每0.86g2-氨基-6-氯苯甲酸加水20-24mL，分两次加入；
第二步：4,5-二氯喹唑啉的制备
将少量的5-氯喹唑啉-4(3H)-酮、适量的三氯氧磷和三乙胺混合加热至回流，TLC跟踪反应至原料点消失，停止反应，减压蒸馏除去多余的三氯氧磷，冷却，在冰浴条件下加入适量的二氯甲烷溶解反应产物，然后慢慢倾入适量的冰盐酸中，再用适量的冰盐酸洗涤反应瓶，合并两部分溶液，振荡分层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液用无水碳酸钾搅拌至pH值为中性，过滤，减压浓缩，柱层析得到白色针状固体，其中5-氯喹唑啉-4(3H)-酮、三氯氧磷和三乙胺摩尔比是1:12:5.5-1:14:6.5，反应时间7-9h，5-氯喹唑啉-4(3H)-酮和二氯甲烷的摩尔比是1:26.5-1:27.5，每1.00g的5-氯喹唑啉-4(3H)-酮加1mol/L冰盐酸32-34mL，分两次加入；
第三步：4-取代胺基-5-氯喹唑啉(I)类化合物的制备
将少量4,5-二氯喹唑啉、胺和乙醇混合，再滴加少量三乙胺，在回流条件下反应，TLC跟踪至无原料点，停止反应，柱层析法分离，得到类乳白色油状或固体，其中4,5-二氯喹唑啉、胺和乙醇的摩尔比是1:1.45:1.15-1:1.55:1.25，每0.5mmol4,5-二氯喹唑啉滴加三乙胺3~6滴，反应时间2.5-5h。
通式(II)的合成方法：
第一步：5-氯喹唑啉-4(3H)-酮的制备
将少量2-氨基-6-氯苯甲酸和甲酰胺混合加热至回流，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止搅拌，加入适量水，搅拌至析出大量固体时，再搅拌冷却至室温，抽滤，重结晶后得到浅褐色粉末，其中2-氨基-6-氯苯甲酸和甲酰胺摩尔比是1:3.5-4.5，反应温度120-150℃，反应时间5-7h，加水量每0.86g2-氨基-6-氯苯甲酸加水20-24mL，分两次加入；
第二步：4,5-二氯喹唑啉的制备
将少量的5-氯喹唑啉-4(3H)-酮、适量的三氯氧磷和三乙胺混合加热至回流，TLC跟踪反应至原料点消失，停止反应，减压蒸馏除去多余的三氯氧磷，冷却，在冰浴条件下加入适量的二氯甲烷溶解反应产物，然后慢慢倾入适量的冰盐酸中，再用适量的冰盐酸洗涤反应瓶，合并两部分溶液，振荡分层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液用无水碳酸钾搅拌至pH值为中性，过滤，减压浓缩，柱层析得到白色针状固体，其中5-氯喹唑啉-4(3H)-酮、三氯氧磷和三乙胺摩尔比是1:12:5.5-1:14:6.5，反应时间7-9h，5-氯喹唑啉-4(3H)-酮和二氯甲烷的摩尔比是1:26.5-1:27.5，每1.00g的5-氯喹唑啉-4(3H)-酮加1mol/L冰盐酸32-34mL，分两次加入；
第三步：4-(N-Boc哌嗪)-5-氯喹唑啉的合成
将4,5-二氯喹唑啉、N-Boc哌嗪、N,N-二甲基甲酰胺和氢化钠混合，常温下搅拌，TLC跟踪反应至无原料点，停止反应，饱和氯化铵溶液洗涤，二氯甲烷萃取，脱溶，柱层析法分离提纯，得到油状物，其中4,5-二氯喹唑啉、N-Boc哌嗪、N,N-二甲基甲酰胺和氢化钠的摩尔比是1:1.15:3.5:1.4-1:1.25:4.5:1.6，反应时间7-10h；
第四步：4-哌嗪-5-氯喹唑啉(中间体1)的合成
将4-(N-Boc哌嗪)-5-氯喹唑啉和盐酸常温混合搅拌，搅拌一段时间后TLC跟踪至无原料点，停止反应，用无水K2CO3调pH为中性或弱碱性，二氯甲烷萃取脱溶，柱层析法纯化得油状物，其中盐酸的质量分数为15-20%，每0.45g4-(N-Boc哌嗪)-5-氯喹唑啉加入15-20%盐酸7-9mL，反应时间5-7h；
第五步：目标化合物II的合成
将中间体1、取代苄氯(取代苄溴)、乙醇和三乙胺混合，加热回流下反应，TLC跟踪至无原料点，停止反应，柱层析法和薄层层析法分离提纯，得到类黄色油状物或固体，其中中间体1、取代苄氯(取代苄溴)、乙醇和三乙胺摩尔比是1:1.15:11:1.4-1:1.25:13:1.6，反应时间是3-6h。
本发明所述的一种4-N-取代-5-氯喹唑啉类化合物的应用，是用于制备抗植物真菌或抗植物细菌的药物和药剂。
本发明所述的一种4-N-取代-5-氯喹唑啉类化合物的应用，是用于制备抗小麦赤霉病菌、辣椒枯萎病菌、苹果腐烂病菌、水稻白叶枯病菌、烟草青枯病菌的药物和药剂。
本发明所述的一种4-N-取代-5-氯喹唑啉类化合物的应用，是I 2 、I 4 、I 5 、I 8 在制备抗小麦赤霉病菌、辣椒枯萎病菌、苹果腐烂病菌和II 1 、II 7 、II 10 、II 11 在制备水稻白叶枯病菌、烟草青枯病菌的药物和药剂。
具体实施方式
实例一、5-氯-N-(3-氟苯乙基)-4-胺基喹唑啉(化合物的编号为I 2 )的合成
(1)5-氯喹唑啉-4(3H)-酮的合成
向25mL的三口瓶中，投入2-氨基-6-氯苯甲酸0.86g(0.005mol)，加入3mL(0.020mol)甲酰胺，混合加热至回流（140℃）反应6h,之后加入10mL水，搅拌至温度为60℃时，再加入适量水，冷却至室温，抽滤，得到浅褐色粉末0.61g，收率67.8%，m.p.212~214℃（文献值210℃）；
(2)4,5-二氯喹唑啉的合成
向50mL的三口瓶中，投入5-氯喹唑啉-4(3H)-酮1.00g(5.42mmol)，加入13.0mLPOCl3和6mL三乙胺，混合加热至回流8h,减压蒸馏除去多余的POCl3，冷却，在冰浴条件下加入30mLCH2Cl2溶解反应产物，然后把CH2Cl2溶液慢慢倾入33mL1mol/L的冰盐酸中，再用33mL1mol/L的冰盐酸洗涤反应瓶，合并两部分溶液，振荡分层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液用无水K2CO3搅拌至pH值为中性，过滤，减压浓缩，柱层析得到产物0.71g，收率65.8%，m.p.135~138℃（文献值131.5~133℃）；
(3)5-氯-N-(3-氟苯乙基)-4-胺基喹唑啉的合成
在25mL三口瓶中，加入(0.5mmol)4,5-二氯喹唑啉、0.75mmol三氟苯乙胺，6mL乙醇和3~4滴三乙胺，在回流下反应4h，TLC跟踪至无原料点，停止反应，柱层析法分离，得到乳白色固体，产率86.2%；
实例二5-氯-N-(3,4-二甲氧基苯乙基)-4-胺基喹唑啉(化合物编号为I 3 )的合成
(1)5-氯喹唑啉-4(3H)-酮的合成
如实施例一(1)合成步骤和工艺条件，区别在于2-氨基-6-氯苯甲酸和甲酰胺摩尔比是1:3.5，反应温度120℃，反应时间为5h，加水量每0.86g2-氨基-6-氯苯甲酸加水20mL，分两次加入；
(2)4,5-二氯喹唑啉的合成
如实施例一(2)合成步骤和工艺条件，区别在于5-氯喹唑啉-4(3H)-酮、三氯氧磷和三乙胺摩尔比是1:12:5.5，反应时间9h，5-氯喹唑啉-4(3H)-酮和二氯甲烷的摩尔比是1:26.5，每1.00g的5-氯喹唑啉-4(3H)-酮加1mol/L冰盐酸32mL，分两次加入；
(3)5-氯-N-(3,4-二甲氧基苯乙基)-4-胺基喹唑啉的合成
如实例一(3)条件和方法合成，区别在于4,5-二氯喹唑啉、3,4-二甲氧基苯乙胺和乙醇的摩尔比是1:1.45:1.15，每0.5mmol4,5-二氯喹唑啉滴加三乙胺4滴，反应时间5h，得到乳白色固体，产率79.5%；
实例三5-氯-N-(2-氟苯乙基)-4-胺基喹唑啉(化合物编号为I 4 )的合成
(1)5-氯喹唑啉-4(3H)-酮的合成
如实施例一(1)合成步骤和工艺条件，区别在于2-氨基-6-氯苯甲酸和甲酰胺摩尔比是1:4.5，反应温度150℃，反应时间为7h，加水量每0.86g2-氨基-6-氯苯甲酸加水24mL，分两次加入；
(2)4,5-二氯喹唑啉的合成
如实施例一(2)合成步骤和工艺条件，区别在于5-氯喹唑啉-4(3H)-酮、三氯氧磷和三乙胺摩尔比是1:14:6.5，反应时间7h，5-氯喹唑啉-4(3H)-酮和二氯甲烷的摩尔比是1:27.5，每1.00g的5-氯喹唑啉-4(3H)-酮加1mol/L冰盐酸34mL，分两次加入；
(3)5-氯-N-(2-氟苯乙基)-4-胺基喹唑啉的合成
如实例一(3)合成步骤和工艺条件，区别在于4,5-二氯喹唑啉、2-氟苯乙胺和乙醇的摩尔比是1:1.55:1.25，每0.5mmol4,5-二氯喹唑啉滴加三乙胺6滴，反应时间4h，得到黄色固体，产率66.3%。
实例四(S)-5-氯-N-(1-环己乙基)-4-胺基喹唑啉(化合物编号为I 5 )的合成
(1)5-氯喹唑啉-4(3H)-酮的合成：如实施例一(1)合成步骤和工艺条件
(2)4,5-二氯喹唑啉的合成：如实施例一(2)合成步骤和工艺条件
(3)(S)-5-氯-N-(1-环己乙基)-4-胺基喹唑啉的合成：如实例一(3)合成步骤和工艺条件，区别在于加入0.75mmol(R)-1-环己基乙胺，得到白色固体，产率82.8%。
实例五(S)-5-氯-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-胺基喹唑啉(化合物编号为类I 8 )的合成
(1)5-氯喹唑啉-4(3H)-酮的合成：如实施例一(1)合成步骤和工艺条件
(2)4,5-二氯喹唑啉的合成：如实施例一(2)合成步骤和工艺条件
(3)(S)-5-氯-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-胺基喹唑啉的合成：如实例一(3)合成步骤和工艺条件，区别在于加入0.75mmol4-氟苯乙胺，得到黄色固体，产率72.8%。
合成的4-N-取代-5-氯喹唑啉类化合物的波谱数据如下：
N-甲基-5-氯-N-苄基-4-胺基喹唑啉(I
1
)
Ayellowsolid,yield81.0%,m.p.61~64℃;1HNMR(500MHz,CDCl3):δ3.02(s,3H,CH3-N),4.88(s,2H,CH2-N),7.22(d,2H,Ar-H-2,6,J=6.9Hz),7.27(d,1H,Ar-H-4,J=5.2Hz),7.31(t,2H,Ar-H-3,5,J=8.6Hz),7.45(d-d,1H,H-6ofquinazoline,J=7.4Hz),7.59(t,1H,H-7ofquinazoline,J=7.5Hz),7.77(d-d,1H,H-8ofquinazoline,J=7.0Hz),8.59(s,1H,H-2ofquinazoline).13CNMR(125MHz,CDCl3):δ40.3,56.8,113.9,126.5,127.5,127.6,128.3(2C),128.7(2C),130.2,132.0,136.8,152.9,154.2,163.4.MS(ESI):m/z(M+H)+284.3.
5-氯-N-(3-氟苯乙基)-4-胺基喹唑啉(I
2
)
Amilkysolid,yield86.2%,m.p.67~71℃;1HNMR(500MHz,CDCl3):δ3.03(t,2H,NH-CH2-CH2, J=6.9Hz),3.92(q,2H,NH-CH2-CH2,J=6.9Hz),6.95(t,1H,Ph-H-2,J=6.3Hz),7.00(d,1H,Ph-H-4,J=7.5Hz),7.06(d,1H,Ph-H-6,J=7.5Hz),7.27~7.31(m,1H,Ph-H-5),7.36(d,1H,H-6ofquinazoline,J=7.5Hz),7.53(t,1H,H-7ofquinazoline,J=8.0Hz),7.71(d,1H,H-8ofquinazoline,J=8.6Hz),7.71(t,1H,NH,J=8.6Hz),8.59(s,1H,H-2ofquinazoline).13CNMR(125MHz,CDCl3):δ34.7,42.9,113.2,113.7,115.8,124.6,128.2,128.5,130.3,131.9,141.5,152.3,155.5,159.0,162.1,164.1.m/z(M+H)+302.2.
5-氯-N-(3,4-二甲氧基苯乙基)-4-胺基喹唑啉(I
3
)
Amilkysolid,yield79.5%,m.p.78~80℃;1HNMR(500MHz,CDCl3):δ2.96(t,2H,NH-CH2-CH2, J=6.9Hz),3.87(q,2H,NH-CH2-CH2, J=5.2Hz),3.85(s,6H,Ph-OCH3-3,4),6.80(d,2H,Ph-H-5,6,J=13.8Hz),6.81(s,1H,Ph-H-2),7.29(d-d,1H,H-6ofquinazoline,J=6.3Hz),7.46(t,1H,H-7ofquinazoline,J=8.0Hz),7.66(d-d,1H,H-8ofquinazoline,J=7.5Hz),7.66(q,1H,NH,J=7.5Hz),8.56(s,1H,H-2ofquinazoline).13CNMR(125MHz,CDCl3):δ34.4,43.2,55.8,55.9,111.4,111.9,113.0,120.9,127.9,128.4,131.3,131.8,147.8,149.1,152.0,155.3(2C),158.9.m/z(M+H)+344.3.
5-氯-N-(2-氟苯乙基)-4-胺基喹唑啉(I
4
)
Ayellowsolid,yield66.3%,m.p.80~83℃;1HNMR(500MHz,CDCl3):δ3.10(t,2H,NH-CH2-CH2, J=6.3Hz),3.93(q,2H,NH-CH2-CH2, J=7.5Hz),7.04~7.11(m,2H,Ph-H-2,4),7.27(d,1H,Ph-H-6,J=7.5Hz),7.27~7.31(m,1H,Ph-H-5),7.37(d,1H,H-6ofquinazoline,J=8.1Hz),7.54(t,1H,H-7ofquinazoline,J=8.0Hz),7.71(d,1H,H-8ofquinazoline,J=6.9Hz),7.72(t,1H,NH,J=6.9Hz),8.59(s,1H,H-2ofquinazoline).13CNMR(125MHz,CDCl3):δ28.4,42.0,113.2,115.6,124.3,125.8,128.1,128.5,128.6,131.3,131.89,152.3,155.5,159.1,160.5,162.4.m/z(M+H)+302.2.
(S)-5-氯-N-(1-环己乙基)-4-胺基喹唑啉(I
5
)
Amilkysolid,yield82.8%,m.p.58~59℃;1HNMR(500MHz,CDCl3):δ0.98~1.21(m,8H,cyclohexylH-2,3,4,5,6andCH3-CH-NH),1.59~1.83(m,6H,cyclohexylH-1,2,3,4,5,6),4.37(q,1H,CH3-CH-NH,J=6.9Hz),7.55(t,1H,H-7ofquinazoline,J=5.9Hz),7.65(d,1H,H-6ofquinazoline,J=8.1Hz),7.70(d,1H,H-8ofquinazoline,J=6.3Hz),7.70(t,1H,NH,J=6.3Hz),8.50(s,1H,H-2ofquinazoline).13CNMR(125MHz,CDCl3):δ17.2,26.2,26.3,26.3,29.1,29.3,42.4,51.4,112.7,128.2,128.3,128.4,132.8,152.5,155.5,158.3.m/z(M+H)+290.3.
(R)-5-氯-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-4-胺基喹唑啉(I
6
)
Ayellowsolid,yield76.5%,m.p.98~104℃;1HNMR(500MHz,CDCl3):δ1.61(d,3H,CH-CH3,J=6.8Hz),3.29(s,3H,Ar-OCH3),5.46(q,1H,CH-CH3,J=6.9Hz),6.89(d,2H,Ar-H-3,5,J=6.9Hz),7.35(d,2H,Ar-H-2,6,J=8.6Hz),7.51(d-d,1H,H-7ofquinazoline,J=6.9Hz),7.60~7.65(m,2H,H-6,8ofquinazoline),8.37(s,1H,H-2ofquinazoline).13CNMR(125MHz,CDCl3):δ21.1,50.8,54.4,112.6,113.8(2C),126.5,127.1(2C),128.5,128.6,132.5,135.2,151.2,154.8,158.0,159.1.m/z(M+H)+314.3.
(R)-5-氯-N-(1-(3-甲氧基苯基)乙基)-4-胺基喹唑啉(I
7
)
Awhitesolid,yield72.4%,m.p.49~51℃;1HNMR(500MHz,CDCl3):δ1.66(d,3H,CH-CH3,J=6.9Hz),3.81(s,3H,Ar-OCH3),5.55(q,1H,CH-CH3,J=6.9Hz),6.82(d,1H,Ar-H-4,J=8.1Hz),7.02(t,2H,Ar-H-2,6,J=7.4Hz),7.27~7.31(m,1H,Ar-H-5),7.42(d,1H,H-6ofquinazoline,J=7.5Hz),7.55(t,1H,H-7ofquinazoline,J=7.8Hz),7.72(d,1H,H-8ofquinazoline,J=8.6Hz),8.07(s,1H,NH),8.54(s,1H,H-2ofquinazoline).13CNMR(125MHz,CDCl3):δ22.6,51.0,55.3,112.4(2C),113.2,118.5,128.2,128.3,128.5,129.9,131.9,145.2,152.4,155.5,158.1,159.9.m/z(M+H)+314.3.
(S)-5-氯-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-胺基喹唑啉(I
8
)
Ayellowsolid,yield72.8%,m.p.57~59℃;1HNMR(500MHz,CDCl3):δ1.66(d,3H,CH-CH3,J=9.8Hz),5.55(q,1H,CH-CH3,J=8.6Hz),7.05(d,2H,Ar-H-3,5J=9.2Hz),7.41~7.45(m,3H,Ar-H-2,6andH-6ofquinazoline),7.56(t,1H,H-7ofquinazoline,J=9.7Hz),7.72(d,1H,H-8ofquinazoline,J=9.2Hz),8.03(s,1H,NH),8.53(s,1H,H-2ofquinazoline).13CNMR(125MHz,CDCl3):δ22.6,50.0,113.08,115.5,115,7127.8,127.9,128.2,128.3,128.5,132.0,139.2,152.4,155.5,158.1,162.8.m/z(M+H)+302.2.
(S)-5-氯-N-(1-(4-溴苯基)乙基)-4-胺基喹唑啉(I
9
)
Ayellowsolid,yield72.8%,m.p.79~84℃;1HNMR(500MHz,CDCl3):δ1.64(d,3H,CH-CH3,J=6.9Hz),5.51(q,1H,CH-CH3,J=8.6Hz),7.31(d,2H,Ar-H-2,6J=8.6Hz),7.43(d,1H,H-6ofquinazolineJ=7.4Hz),7.47(d,2H,Ar-H-3,5J=8.6Hz),7.72(t,1H,H-7ofquinazoline,J=8.1Hz),7.72(d,1H,H-8ofquinazoline,J=8.6Hz),8.03(d,1H,NHJ=6.3Hz),8.52(s,1H,H-2ofquinazoline).13CNMR(125MHz,CDCl3):δ22.6,50.5,113.1,121.1,128.0(2C),128.2,128.4128.4,131.9(2C),132.0,142.6,152.4,155.4,158.1.m/z(M+H)+364.1.
(S)-5-氯-N-(1-(萘-2-基)乙基)-4-胺基喹唑啉(I
10
)
Awhitesolid,yield79.8%,m.p.100~103℃;1HNMR(500MHz,CDCl3):δ1.75(d,3H,CH-CH3,J=6.9Hz),5.70~5.76(m,1H,NH-CH-CH3),7.42(d,1H,Ar-H-2J=7.5Hz),7.45~7.49(m,2H,Ar-H-5,6),7.53~7.56(m,2H,Ar-H-8andH-7ofquinazoline),7.72(d,1H,H-6ofquinazoline,J=8.6Hz),7.82~7.87(m,4H,Ar-H-3,4,7andH-8ofquinazoline),8.17(d,1H,NHJ=6.3Hz),8.54(s,1H,H-2ofquinazoline).13CNMR(125MHz,CDCl3):δ22.5,51.2,113.1,124.7,124.8,126.0,126.4,127.8,128.0,128.2,128.3,128.6,128.7,131.9,132.9,133.5,140.8,152.4,155.6,158.2.m/z(M+H)+334.3.
(R)-5-氯-N-(1-(萘-2-基)乙基)-4-胺基喹唑啉(I
11
)
Awhitesolid,yield81.4%,m.p.109~110℃;1HNMR(500MHz,CDCl3):δ1.75(d,3H,CH-CH3,J=6.9Hz),5.70~5.76(m,1H,NH-CH-CH3),7.41(d,1H,Ar-H-2J=6.9Hz),7.43~7.48(m,2H,Ar-H-5,6),7.52~7.56(m,2H,Ar-H-8andH-7ofquinazoline),7.72(d-d,1H,H-6ofquinazoline,J=7.5Hz),7.81~7.87(m,4H,Ar-H-3,4,7andH-8ofquinazoline),8.17(d,1H,NHJ=6.3Hz),8.54(s,1H,H-2ofquinazoline).13CNMR(125MHz,CDCl3):δ22.5,51.2,113.2,124.7,124.7,126.0,126.4,127.8,128.0,128.2,128.3,128.6,128.8,131.9,132.9,133.5,140.8,152.4,155.6,158.2.m/z(M+H)+334.3.
本发明通式(II)以2-氨基-6-氯苯甲酸、甲酰胺、三氯氧磷、N-Boc哌嗪、盐酸、各种取代苄氯或苄溴为原料，以甲酰胺、三氯氧磷、乙醇、乙腈为溶剂，以盐酸、氢化钠、三乙胺、碳酸钾为催化剂，经五步合成而成，其合成路线为：
其中R3为苄基、取代苄基，R为取代苄基中的邻、间、对位上含有一个或多个甲基、甲氧基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基以及卤原子，卤原子可为氟、氯。
合成步骤和工艺条件：
第一步：5-氯喹唑啉-4(3H)-酮的制备
将少量2-氨基-6-氯苯甲酸和甲酰胺混合加热至回流，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止搅拌，加入适量水，搅拌至析出大量固体时，再搅拌冷却至室温，抽滤，重结晶后得到浅褐色粉末，其中2-氨基-6-氯苯甲酸和甲酰胺摩尔比是1:3.5-4.5，反应温度120-150℃，反应时间5-7h，加水量每0.86g2-氨基-6-氯苯甲酸加水20-24mL，分两次加入；
第二步：4,5-二氯喹唑啉的制备
将少量的5-氯喹唑啉-4(3H)-酮、适量的三氯氧磷和三乙胺混合加热至回流，TLC跟踪反应至原料点消失，停止反应，减压蒸馏除去多余的三氯氧磷，冷却，在冰浴条件下加入适量的二氯甲烷溶解反应产物，然后慢慢倾入适量的冰盐酸中，再用适量的冰盐酸洗涤反应瓶，合并两部分溶液，振荡分层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液用无水碳酸钾搅拌至pH值为中性，过滤，减压浓缩，柱层析得到白色针状固体，其中5-氯喹唑啉-4(3H)-酮、三氯氧磷和三乙胺摩尔比是1:12:5.5-1:14:6.5，反应时间7-9h，5-氯喹唑啉-4(3H)-酮和二氯甲烷的摩尔比是1:26.5-1:27.5，每1.00g的5-氯喹唑啉-4(3H)-酮加1mol/L冰盐酸32-34mL，分两次加入；
第三步：4-(N-Boc哌嗪)-5-氯喹唑啉的合成
将4,5-二氯喹唑啉、N-Boc哌嗪、N,N-二甲基甲酰胺和氢化钠混合，常温下搅拌，TLC跟踪反应至无原料点，停止反应，饱和氯化铵溶液洗涤，二氯甲烷萃取，脱溶，柱层析法分离提纯，得到油状物，其中4,5-二氯喹唑啉、N-Boc哌嗪、N,N-二甲基甲酰胺和氢化钠的摩尔比是1:1.15:3.5:1.4-1:1.25:4.5:1.6，反应时间7-10h；
第四步：4-哌嗪-5-氯喹唑啉(中间体1)的合成
将4-(N-Boc哌嗪)-5-氯喹唑啉和盐酸常温混合搅拌，搅拌一段时间后TLC跟踪至无原料点，停止反应，用无水K2CO3调pH为中性或弱碱性，二氯甲烷萃取脱溶，柱层析法纯化得油状物，其中盐酸的质量分数为15-20%，每0.45g4-(N-Boc哌嗪)-5-氯喹唑啉加入15-20%盐酸7-9mL，反应时间5-7h；
第五步：目标化合物II的合成
将中间体1、取代苄氯(取代苄溴)、乙醇和三乙胺混合，加热回流下反应，TLC跟踪至无原料点，停止反应，柱层析法和薄层层析法分离提纯，得到类黄色油状物或固体，其中中间体1、取代苄氯(取代苄溴)、乙醇和三乙胺摩尔比是1:1.15:11:1.4-1:1.25:13:1.6，反应时间是3-6h。
实施例六、化合物4-(4-苄基哌嗪-1-基)喹唑啉(化合物编号为II 1 )的合成
(1)5-氯喹唑啉-4(3H)-酮的合成
向25mL的三口瓶中，投入2-氨基-6-氯苯甲酸0.86g(0.005mol)，加入3mL(0.020mol)甲酰胺，混合加热至140℃，反应6h,停止反应后加入10mL水，搅拌至温度为60℃时，再加入适量水，冷却至室温，抽滤，得到浅褐色粉末0.61g，收率67.8%，m.p.212~214℃（文献值210℃）；
(2)4,5-二氯喹唑啉的合成
向50mL的三口瓶中，投入5-氯喹唑啉-4(3H)-酮1.00g(5.42mmol)，加入13.0mLPOCl3和6mL三乙胺，混合加热至回流8h,减压蒸馏除去多余的POCl3，冷却，在冰浴条件下加入30mLCH2Cl2溶解反应产物，然后把CH2Cl2溶液慢慢倾入33mL1mol/L的冰盐酸中，再用33mL1mol/L的冰盐酸洗涤反应瓶，合并两部分溶液，振荡分层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液用无水K2CO3搅拌至pH值为中性，过滤，减压浓缩，柱层析得到产物0.71g，收率65.8%，m.p.135~138℃（文献值131.5~133℃）；
(3)4-(N-Boc哌嗪)-5-氯喹唑啉的合成
在25mL三口瓶中，将(1.5mmol)4,5-二氯喹唑啉和(1.8mmol)N-Boc哌嗪以及6mL无水N,N-二甲基甲酰胺、2.25mmol氢化钠混合，常温搅拌8h，停止反应，饱和氯化铵溶液洗涤，二氯甲烷萃取，脱溶，柱层析法分离提纯，得到油状物0.45g，产率86.0%；
(4)4-哌嗪-5-氯喹唑啉(中间体1)的合成
在25mL三口瓶中，将0.45g4-(N-Boc哌嗪)-5-氯喹唑啉和8mL18%盐酸常温混合搅拌，6h后TLC跟踪至无原料点，停止反应，用无水K2CO3调pH为中性或弱碱性，二氯甲烷萃取脱溶，柱层析法纯化得油状物0.20g，产率70.0%；
(5)4-(4-苄基哌嗪-1-基)喹唑啉的合成
在25mL三口瓶中，加入(0.5mmol)中间体1、(0.60mmol)苄氯、6mL乙醇和100μL(0.75mmol)三乙胺，加热回流下反应4h，TLC跟踪至无原料点，停止反应，柱层析法法和薄层层析法分离提纯，得到黄色固体，产率78.7%。
实例七、化合物5-氯-4-(4-(4-氯苄基)哌嗪-1-基)喹唑啉(化合物编号为II 5 ）的合成
(1)5-氯喹唑啉-4(3H)-酮的制备
如实施例六(1)合成步骤和工艺条件，区别在于2-氨基-6-氯苯甲酸和甲酰胺摩尔比是1:3.5，反应温度120℃，反应时间为7h，加水量每0.86g2-氨基-6-氯苯甲酸加水20mL，分两次加入；
(2)4,5-二氯喹唑啉的合成
如实施例六(2)合成步骤和工艺条件，区别在于5-氯喹唑啉-4(3H)-酮、三氯氧磷和三乙胺摩尔比是1:12:5.5，反应时间9h，5-氯喹唑啉-4(3H)-酮和二氯甲烷的摩尔比是1:26.5，每1.00g的5-氯喹唑啉-4(3H)-酮加1mol/L冰盐酸32mL，分两次加入；
(3)4-(N-Boc哌嗪)-5-氯喹唑啉的合成
如实施例六(3)合成步骤和工艺条件，区别在于4,5-二氯喹唑啉、N-Boc哌嗪、N,N-二甲基甲酰胺和氢化钠的摩尔比是1:1.15:3.5:1.4，反应时间10h；
(4)4-哌嗪-5-氯喹唑啉(中间体1)的合成
如实施例六(4)合成步骤和工艺条件，其区别在于盐酸的质量分数为15%，每0.45g4-(N-Boc哌嗪)-5-氯喹唑啉加入15%盐酸9mL，反应时间7h；
(5)5-氯-4-(4-(4-氯苄基)哌嗪-1-基)喹唑啉的合成
如实施例六(4)合成步骤和工艺条件，区别在于中间体1、对氯苄氯、乙醇和三乙胺摩尔比是1:1.15:11:1.4，反应时间是3h，得到黄色油状物，产率75.0%。
实例八、化合物5-氯-4-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)喹唑啉(化合物编号为II 7 ）的合成
(1)5-氯喹唑啉-4(3H)-酮的制备
如实施例六(1)合成步骤和工艺条件，区别在于2-氨基-6-氯苯甲酸和甲酰胺摩尔比是1:4.5，反应温度150℃，反应时间为5h，加水量每0.86g2-氨基-6-氯苯甲酸加水24mL，分两次加入；
(2)4,5-二氯喹唑啉的合成
如实施例六(2)合成步骤和工艺条件，区别在于5-氯喹唑啉-4(3H)-酮、三氯氧磷和三乙胺摩尔比是1:14:6.5，反应时间7h，5-氯喹唑啉-4(3H)-酮和二氯甲烷的摩尔比是1:27.5，每1.00g的5-氯喹唑啉-4(3H)-酮加1mol/L冰盐酸34mL，分两次加入；
(3)4-(N-Boc哌嗪)-5-氯喹唑啉的合成
如实施例六(3)合成步骤和工艺条件，区别在于4,5-二氯喹唑啉、N-Boc哌嗪、N,N-二甲基甲酰胺和氢化钠的摩尔比是1:1.25:4.5:1.6，反应时间7h；
(4)4-哌嗪-5-氯喹唑啉(中间体1)的合成
如实施例六(4)合成步骤和工艺条件，其区别在于盐酸的质量分数为20%，每0.45g4-(N-Boc哌嗪)-5-氯喹唑啉加入20%盐酸7mL，反应时间5h；
(5)5-氯-4-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)喹唑啉的合成
如实施例六(4)合成步骤和工艺条件，区别在于中间体1、对氟苄氯、乙醇和三乙胺摩尔比是1:1.25:13:1.6，反应时间是6h，得到黄色固体，产率78.7%。
实例九、化合物5-氯-4-(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)喹唑啉(化合物编号为II 10 ）的合成
(1)5-氯喹唑啉-4(3H)-酮的制备：如实施例六(1)合成步骤和工艺条件
(2)4,5-二氯喹唑啉的合成：如实施例六(2)合成步骤和工艺条件
(3)4-(N-Boc哌嗪)-5-氯喹唑啉的合成：如实施例六(3)合成步骤和工艺条件
(4)4-哌嗪-5-氯喹唑啉(中间体1)的合成：如实施例六(4)合成步骤和工艺条件
(5)5-氯-4-(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)喹唑啉的合成：如实施例六(4)合成步骤和工艺条件，区别在于加入(0.60mmol)对甲氧基苄氯，得到黄色油状物，产率81.3%。
实例十、化合物5-氯-4-(4-(4-甲基苄基)哌嗪-1-基)喹唑啉
(化合物编号为II 11 ）的合成
(1)5-氯喹唑啉-4(3H)-酮的制备：如实施例六(1)合成步骤和工艺条件
(2)4,5-二氯喹唑啉的合成：如实施例六(2)合成步骤和工艺条件
(3)4-(N-Boc哌嗪)-5-氯喹唑啉的合成：如实施例六(3)合成步骤和工艺条件
(4)4-哌嗪-5-氯喹唑啉(中间体1)的合成：如实施例六(4)合成步骤和工艺条件
(5)5-氯-4-(4-(4-甲基苄基)哌嗪-1-基)喹唑啉的合成：如实施例六(4)合成步骤和工艺条件，区别在于加入(0.60mmol)对甲基苄氯，得到黄色固体，产率79.4%。
实例十一、化合物5-氯-4-(4-(2-甲基苄基)哌嗪-1-基)喹唑啉
(化合物编号为II 16 ）的合成
(1)5-氯喹唑啉-4(3H)-酮的制备：如实施例六(1)合成步骤和工艺条件
(2)4,5-二氯喹唑啉的合成：如实施例六(2)合成步骤和工艺条件
(3)4-(N-Boc哌嗪)-5-氯喹唑啉的合成：如实施例六(3)合成步骤和工艺条件
(4)4-哌嗪-5-氯喹唑啉(中间体1)的合成：如实施例六(4)合成步骤和工艺条件
(5)5-氯-4-(4-(2-甲基苄基)哌嗪-1-基)喹唑啉的合成：如实施例六(4)合成步骤和工艺条件，区别在于加入(0.60mmol)邻甲基苄氯，得到黄色油状物，产率61.9%。
实例十二、化合物5-氯-4-(4-(3-甲基苄基)哌嗪-1-基)喹唑啉
(化合物编号为II 17 ）的合成
(1)5-氯喹唑啉-4(3H)-酮的制备：如实施例六(1)合成步骤和工艺条件
(2)4,5-二氯喹唑啉的合成：如实施例六(2)合成步骤和工艺条件
(3)4-(N-Boc哌嗪)-5-氯喹唑啉的合成：如实施例六(3)合成步骤和工艺条件
(4)4-哌嗪-5-氯喹唑啉(中间体1)的合成：如实施例六(4)合成步骤和工艺条件
(5)5-氯-4-(4-(3-甲基苄基)哌嗪-1-基)喹唑啉的合成：如实施例六(4)合成步骤和工艺条件，区别在于加入(0.60mmol)邻甲基苄氯，得到黄色油状物，产率60.4%。
合成4-[4-(取代苄基)哌嗪]-5-氯喹唑啉(II)类化合物的波谱数据如下：
5-氯-4-(4-苄基哌嗪-1-基)喹唑啉(II
1
)
Ayellowsolid,yield78.7%,m.p.87~90℃;1HNMR(500MHz,CDCl3):δ2.58(t,4H,H-3,5ofpiperazine),3.60(t,4H,H-2,6ofpiperazine),3.54(s,2H,CH2-Ar),7.26~7.33(m,5H,H-2,3,4,5,6ofAr-H),7.43(d,1H,H-6ofquinazoline,J=7.5Hz),7.57(t,1H,H-7ofquinazoline,J=8.1Hz),7.75(d,1H,H-8ofquinazolineJ=8.8Hz),8.59(s,1H,H-2ofquinazoline).13CNMR(125MHz,CDCl3):δ50.4(2C),52.92(2C),63.1,114.1,126.9,127.3,127.8,128.4(2C),129.3(2C),129.9,131.9,137.9,153.0,154.2,162.6.m/z(M+H)+339.3.
5-氯-4-(4-(2,4-二氯苄基)哌嗪-1-基)喹唑啉(II
2
)
Ayellowsolid,yield67.8%,m.p.163~166℃;1HNMR(500MHz,CDCl3):δ2.64(t,4H,H-3,5ofpiperazine),3.69(t,4H,H-2,6ofpiperazine),3.61(s,2H,CH2-Ar),7.23(d-d,1H,H-6ofAr-H),7.38(d,1H,H-5ofAr-H,J=1.8Hz),7.43~7.46(m,2H,H-3ofAr-HandH-6ofquinazoline),7.59(t,1H,H-7ofquinazoline,J=7.5Hz),7.76(d,1H,H-8ofquinazolineJ=8.6Hz),8.60(s,1H,H-2ofquinazoline).13CNMR(125MHz,CDCl3):δ50.4(2C),52.8(2C),58.7,114.0,127.0,127.1,127.9,129.4,129.9,131.6,132.0,133.2,134.3,135.0,153.0,154.2,162.7.m/z(M+H)+407.2.
5-氯-4-(4-(2-氰基苄基)哌嗪-1-基)喹唑啉(II
3
)
Ayellowsolid,yield77.9%,m.p.130~136℃;1HNMR(500MHz,CDCl3):δ2.65(t,4H,H-3,5ofpiperazine),3.70(t,4H,H-2,6ofpiperazine),3.74(s,2H,CH2-Ar),7.38(m,1H,H-4ofAr-H),7.45(d,1H,H-6ofAr-H,J=7.5Hz),7.56~7.60(m,3H,H-3,5ofAr-HandH-7ofquinazoline),7.67(d,1H,H-6ofquinazoline,J=8.0Hz),7.76(d,1H,H-8ofquinazolineJ=8.0Hz),8.59(s,1H,H-2ofquinazoline).13CNMR(125MHz,CDCl3):δ50.3(2C),52.7(2C),60.5,113.2,114.1,117.8,126.9,127.9,127.9,129.9,130.1,132.0,132.7,133.2,142.1,152.9,154.1,162.6.m/z(M+H)+364.3.
5-氯-4-(4-(4-硝基苄基)哌嗪-1-基)喹唑啉(II
4
)
Ayellowsolid,yield78.7%,m.p.152~154℃;1HNMR(500MHz,CDCl3):δ2.60(t,4H,H-3,5ofpiperazine),3.71(t,4H,H-2,6ofpiperazine),3.64(s,2H,CH2-Ar),7.46(d,1H,H-6ofquinazoline,J=8.2Hz),7.54(d,2H,H-2,6ofAr-H,J=6.9Hz),7.59(t,1H,H-7ofquinazoline,J=7.5Hz),7.77(d,1H,H-8ofquinazolineJ=8.6Hz),8.20(d,2H,H-3,5ofAr-H,J=6.3Hz),8.60(s,1H,H-2ofquinazoline).13CNMR(125MHz,CDCl3):δ50.3(2C),52.9(2C),62.1,114.2,123.7(2C),127.0,128.0,129.6(2C),129.8,132.1,145.9,147.3,152.9,154.1,162.7.m/z(M+H)+384.3.
5-氯-4-(4-(4-氯苄基)哌嗪-1-基)喹唑啉(II
5
)
Ayellowoilmatter,yield75.0%;1HNMR(500MHz,CDCl3):δ2.56(t,4H,H-3,5ofpiperazine),3.67(t,4H,H-2,6ofpiperazine),3.50(s,2H,CH2-Ar),7.27~7.33(m,4H,H-2,3,5,6ofAr-H),7.44(d,1H,H-6ofquinazoline,J=7.4Hz),7.58(t,1H,H-7ofquinazoline,J=7.4Hz),7.75(d,1H,H-8ofquinazolineJ=8.6Hz),8.59(s,1H,H-2ofquinazoline).13CNMR(125MHz,CDCl3):δ50.4(2C),52.8(2C),62.3,114.2,126.9,127.9,128.6(2C),129.9,130.5(2C),132.0,133.0,136.5,153.0,154.2,163.0.m/z(M+H)+373.3.
5-氯-4-(4-(3-氯苄基)哌嗪-1-基)喹唑啉(II
6
)
Ayellowoilmatter,yield73.6%;1HNMR(500MHz,CDCl3):δ2.57(t,4H,H-3,5ofpiperazine),3.69(t,4H,H-2,6ofpiperazine),3.51(s,2H,CH2-Ar),7.21~7.25(m,3H,H-4,5,6ofAr-H),7.36(s,1H,H-2ofAr-H),7.44(d,1H,H-6ofquinazoline,J=8.0Hz),7.58(t,1H,H-7ofquinazoline,J=8.6Hz),7.76(d,1H,H-8ofquinazolineJ=8.1Hz),8.59(s,1H,H-2ofquinazoline).13CNMR(125MHz,CDCl3):δ50.4(2C),52.9(2C),62.4,113.8,126.9,127.2,127.5,127.9,129.1,129.7,129.9,132.0,134.3,140.1,153.0,154.1,162.6.m/z(M+H)+373.3.
5-氯-4-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)喹唑啉(II
7
)
Ayellowsolid,yield78.7%,m.p.73~75℃;1HNMR(500MHz,CDCl3):δ2.65(t,4H,H-3,5ofpiperazine),3.76(t,4H,H-2,6ofpiperazine),3.60(s,2H,CH2-Ar),7.03(t,2H,H-3,5ofAr-H,J=8.6Hz),7.36(t,1H,H-2ofAr-H,J=6.3Hz),7.46(d,1H,H-6ofquinazoline,J=7.5Hz),7.60(t,1H,H-7ofquinazoline,J=7.5Hz),7.77(d,1H,H-8ofquinazolineJ=8.6Hz),8.59(s,1H,H-2ofquinazoline).13CNMR(125MHz,CDCl3):δ49.9(2C),52.5(2C),61.9,114.0,115.3,115.5,126.9,128.1(2C),129.8,131.0,131.1,132.2,152.8,153.9,161.3,162.5.m/z(M+H)+357.3.
5-氯-4-(4-(2-氯苄基)哌嗪-1-基)喹唑啉(II
8
)
Ayellowoilmatter,yield74.6%;1HNMR(500MHz,CDCl3):δ2.66(t,4H,H-3,5ofpiperazine),3.70(t,4H,H-2,6ofpiperazine),3.53(s,2H,CH2-Ar),7.19~7.25(m,2H,H-4,6ofAr-H),7.36(d,1H,H-5ofAr-H,J=7.4Hz),7.44(d,1H,H-3ofAr-H,J=7.5Hz),7.48(d,1H,H-6ofquinazoline,J=8.0Hz),7.58(t,1H,H-7ofquinazoline,J=8.6Hz),7.76(d,1H,H-8ofquinazolineJ=8.6Hz),8.59(s,1H,H-2ofquinazoline).13CNMR(125MHz,CDCl3):δ50.4(2C),52.9(2C),59.3114.1,126.7,126.9,127.9,128.4,129.6,129.9,130.8,132.00,134.5,135.6,153.0,154.3,162.6.m/z(M+H)+373.3.
5-氯-4-(4-(4-三氟甲氧基苄基)哌嗪-1-基)喹唑啉(II
9
)
Ayellowsolid,yield51.7%,m.p.89~91℃;1HNMR(500MHz,CDCl3):δ2.58(t,4H,H-3,5ofpiperazine),3.68(t,4H,H-2,6ofpiperazine),3.66(s,2H,CH2-Ar),7.17(d,2H,H-3,5ofAr-H,J=8.0Hz),7.36(d,2H,H-2,6ofAr-H,J=8.6Hz),7.44(d-d,1H,H-6ofquinazoline,J=7.5Hz),7.59(t,1H,H-7ofquinazoline,J=7.4Hz),7.76(d-d,1H,H-8ofquinazolineJ=8.6Hz),8.59(s,1H,H-2ofquinazoline).13CNMR(125MHz,CDCl3):δ50.5(2C),52.9(2C),62.2,114.2,120.9(2C),127.0,127.9,129.9,130.4(2C),132.0,136.8,148.5,152.1,153.0,154.2,162.7.m/z(M+H)+423.2.
5-氯-4-(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)喹唑啉(II
10
)
Ayellowoilmatter,yield81.3%;1HNMR(500MHz,CDCl3):δ2.34(s,3H,OCH3-Ar),2.57(t,4H,H-3,5ofpiperazine),3.67(t,4H,H-2,6ofpiperazine),3.50(s,2H,CH2-Ar),7.13(d,2H,H-3,5ofAr-H,J=7.4Hz),7.21(d,2H,H-2,6ofAr-H,J=5.8Hz),7.43(d,1H,H-6ofquinazoline,J=6.3Hz),7.58(t,1H,H-7ofquinazoline,J=5.2Hz),7.74(d,1H,H-8ofquinazolineJ=8.6Hz),8.57(s,1H,H-2ofquinazoline).13CNMR(125MHz,CDCl3):δ50.4(2C),52.9(2C),53.5,62.81,114.1,126.9,127.8,129.1(2C),129.3(2C),129.9,131.9,134.7,136.9,153.0,154.2,162.6.m/z(M+H)+369.3.
5-氯-4-(4-(4-甲基苄基)哌嗪-1-基)喹唑啉(II
11
)
Ayellowsolid,yield79.4%,m.p.89~91℃;1HNMR(500MHz,CDCl3):δ2.34(s,3H,CH3-Ar),2.57(t,4H,H-3,5ofpiperazine),3.69(t,4H,H-2,6ofpiperazine),3.50(s,2H,CH2-Ar),7.13(d,2H,H-3,5ofAr-H,J=8.0Hz),7.21(d,2H,H-2,6ofAr-H,J=8.0Hz),7.43(d,1H,H-6ofquinazoline,J=7.6Hz),7.57(t,1H,H-7ofquinazoline,J=8.1Hz),7.75(d,1H,H-8ofquinazolineJ=7.5Hz),8.58(s,1H,H-2ofquinazoline).13CNMR(125MHz,CDCl3):δ21.1,50.3(2C),52.8(2C),62.7,114.0,126.8,127.7,129.0(2C),129.1(2C),129.8,131.9,134.6,136.9,152.9,154.1,162.5.m/z(M+H)+353.3.
5-氯-4-(4-(2-氟苄基)哌嗪-1-基)喹唑啉(II
12
)
Amilkysolid,yield68.5%,m.p.86~89℃;1HNMR(500MHz,CDCl3):δ2.62(t,4H,H-3,5ofpiperazine),3.68(t,4H,H-2,6ofpiperazine),3.62(s,2H,CH2-Ar),7.03(t,1H,H-3ofAr-H,J=9.2Hz),7.12(t,1H,H-5ofAr-H,J=7.4Hz),7.25(t,1H,H-2ofAr-H,J=7.5Hz),7.38(t,1H,H-6ofAr-H,J=7.5Hz),7.43(d,1H,H-6ofquinazoline,J=7.4Hz),7.57(t,1H,H-7ofquinazoline,J=8.6Hz),7.74(d,1H,H-8ofquinazolineJ=8.5Hz),8.58(s,1H,H-2ofquinazoline).13CNMR(125MHz,CDCl3):δ50.3(2C),52.7(2C),55.3,115.3,115.5,124.0,126.9,127.8,129.0,129.1,129.9,131.6,131.9,153.0,154.2,160.6,162.6.m/z(M+H)+357.3.
5-氯-4-(4-(3-氟苄基)哌嗪-1-基)喹唑啉(II
13
)
Ayellowoilmatter,yield64.8%;1HNMR(500MHz,CDCl3):δ2.58(t,4H,H-3,5ofpiperazine),3.69(t,4H,H-2,6ofpiperazine),3.53(s,2H,CH2-Ar),6.95(t,1H,H-2ofAr-H,J=8.0Hz),7.09(d,2H,H-4,6ofAr-H,J=6.9Hz),7.28(t,1H,H-5ofAr-H,J=7.5Hz),7.44(d,1H,H-6ofquinazoline,J=6.9Hz),7.59(t,1H,H-7ofquinazoline,J=7.5Hz),7.76(d,1H,H-8ofquinazolineJ=8.6Hz),8.58(s,1H,H-2ofquinazoline).13CNMR(125MHz,CDCl3):δ50.4(2C),52.8(2C),62.4,114.1,114.3,115.9,124.6,126.9,127.9,129.8,129.9,132.0,140.6,153.0,154.2,162.6,164.1.m/z(M+H)+357.3.
5-氯-4-(4-(4-三氟甲基苄基)哌嗪-1-基)喹唑啉(II
14
)
Ayellowsolid,yield71.2%,m.p.112~115℃;1HNMR(500MHz,CDCl3):δ2.59(t,4H,H-3,5ofpiperazine),3.69(t,4H,H-2,6ofpiperazine),3.59(s,2H,CH2-Ar),7.44~7.48(m,3H,H-2,6ofAr-HandH-6ofquinazoline),7.58~7.60(m,3H,H-3,5ofAr-HandH-7ofquinazoline),7.77(d,1H,H-8ofquinazolineJ=8.6Hz),8.60(s,1H,H-2ofquinazoline).13CNMR(125MHz,CDCl3):δ50.4(2C),52.9(2C),62.5,114.3,123.2,125.4(2C),127.0,127.9,129.3(2C),129.9,132.0(2C),142.2,153.0,154.2,162.7.m/z(M+H)+407.2.
5-氯-4-(4-(3-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)喹唑啉(II
15
)
Ayellowsolid,yield71.9%m,m.p.88~91℃;1HNMR(500MHz,CDCl3):δ3.81(s,3H,OCH3-Ar),2.58(t,4H,H-3,5ofpiperazine),3.69(t,4H,H-2,6ofpiperazine),3.52(s,2H,CH2-Ar),6.81(d,1H,H-6ofAr-H,J=8.1Hz),6.92(t,2H,H-2,4ofAr-H,J=6.9Hz),7.24(t,1H,H-5ofAr-H,J=8.0Hz),7.43(d,1H,H-6ofquinazoline,J=7.5Hz),7.58(t,1H,H-7ofquinazoline,J=7.5Hz),7.75(d,1H,H-8ofquinazolineJ=8.1Hz),8.59(s,1H,H-2ofquinazoline).13CNMR(125MHz,CDCl3):δ50.4(2C),52.9(2C),55.3,62.9,112.7,114.1,114.6,121.5,126.9,127.8,129.4,129.9,131.9,139.6,153.0,154.3,159.8,162.6.m/z(M+H)+369.3.
5-氯-4-(4-(2-甲基苄基)哌嗪-1-基)喹唑啉(II
16
)
Ayellowoilmatter,yield61.9%;1HNMR(500MHz,CDCl3):δ2.38(s,3H,CH3-Ar),2.57(t,4H,H-3,5ofpiperazine),3.67(t,4H,H-2,6ofpiperazine),3.52(s,2H,CH2-Ar),7.15(m,3H,H-3,4,5ofAr-H,),7.25(d,1H,H-6ofAr-H,J=6.3Hz),7.43(d,1H,H-6ofquinazoline,J=7.5Hz),7.57(t,1H,H-7ofquinazoline,J=7.5Hz),7.75(d,1H,H-8ofquinazolineJ=8.0Hz),8.59(s,1H,H-2ofquinazoline).13CNMR(125MHz,CDCl3):δ19.3,50.5(2C),52.9(2C),60.9,114.1,125.6,126.9,127.3,127.8,129.9,130.0,130.4,131.9,136.0,137.7,153.0,154.2,162.6.m/z(M+H)+353.3.
5-氯-4-(4-(3-甲基苄基)哌嗪-1-基)喹唑啉(II
17
)
Ayellowoilmatter,yield60.4%;1HNMR(500MHz,CDCl3):δ2.34(s,3H,OCH3-Ar),2.56(t,4H,H-3,5ofpiperazine),3.68(t,4H,H-2,6ofpiperazine),3.48(s,2H,CH2-Ar),7.06(d,1H,H-2ofAr-H,J=7.5Hz),7.12(t,2H,H-4,6ofAr-H,J=9.7Hz),7.20(t,1H,H-5ofAr-H,J=7.5Hz),7.41(d,1H,H-6ofquinazoline,J=7.5Hz),7.55(t,1H,H-7ofquinazoline,J=8.0Hz),7.74(d,1H,H-8ofquinazolineJ=8.6Hz),8.58(s,1H,H-2ofquinazoline).13CNMR(125MHz,CDCl3):δ21.5,50.4(2C),52.9(2C),63.1,114.1,114.1,126.3,126.9,127.8,128.1,129.9,130.0,131.9,137.7,138.0,153.0,154.2,162.6.m/z(M+H)+353.3.
实施例十三、化合物对三种植物植物真菌的抑菌活性测试方法
采用离体生长速率法测试化合物对植物病原真菌的抑制活性，试验对象为小麦赤霉病菌(Gibberellazeae)、辣椒枯萎病菌(Fusariumoxysporum)、苹果腐烂病菌(Cytosporamandshurica)。主要采用马铃薯葡萄琼脂培养基(PDA)培养基，分别量取90mL培养基分装在200mL三角瓶中灭菌备用。含药培养基的制备均在无菌条件下进行，每种药剂浓度设为50μg/mL。分别称取各种药剂于10mL容量瓶中，加入含0.1%的灭菌水配制成一定浓度的药剂，加入90mLPDA培养基(40~50℃)中，充分摇匀，将其倒入直径9cm的灭菌后的培养皿中，设三次重复，以加入等量的溶剂为空白对照。初筛时，以小麦赤霉病菌、辣椒枯萎病菌、苹果腐烂病菌为筛选对象，以打孔器(内径4mm)将生长正常的菌落打孔制成若干菌饼备用，用接种针将菌饼移接到平板中央，每皿接一个菌饼，置于27℃饱和湿度恒温培养箱中培养，待对照长满时，测量菌落直径。每个菌落按十字交叉法测量2次，以其平均数代表菌落大小，抑菌率的计算公式如下：
I(%)=(C-T)/(C-0.4)×100
其中I为抑制率，C为空白对照直径(cm)，T为处理直径(cm).
同样的方法也适用于化合物对辣椒枯萎病菌(Fusariumoxysporum)、苹果腐烂病菌(Cytosporamandshurica)的抑制活性测试。
实施例十四、化合物对两种植物细菌的抑菌活性测试方法
采用浊度法测试化合物对植病细菌的抑制活性，试验对象为(烟草青枯病菌(Ralstoniasolanacearum)和水稻白叶枯病菌(XanthomonasOryzae))。
(1)烟草青枯病的测试方法：被测试化合物的浓度分别为100和200μg/mL，DMSO溶解在培养基中作为空白对照，噻菌铜作对照药剂，将烟草青枯病原菌在NA固体培养基上进行划线培养，放置在30℃恒温培养箱中培养，直到长出单菌落。用接菌环选取中央粉红色、白边较多的单菌落，放到NB液体培养基中，在30℃、180rpm恒温摇床中振荡培养到对数生长期备用。将药剂(化合物和对照药剂)配置成浓度为100、200μg/mL的含毒NB液体培养基5mL加入到试管中，加入40μL含有烟草青枯病原菌的NB液体培养基中，在30℃、180rpm恒温摇床中振荡培养48h，将各个浓度的菌液在分光光度计上测定OD595值，并且另外测定对应浓度的含毒无菌NB液体培养基OD595值。
校正OD值＝含菌培养基OD值－无菌培养基OD值
抑制率%＝[(校正后对照培养基菌液OD值－校正含毒培养基OD值)/校正后对照培养基菌液OD值]×100
(2)水稻白叶枯病的测试方法：被测试化合物的浓度分别为100和200μg/mL，DMSO溶解在培养基中作为空白对照，叶枯唑作对照药剂，将水稻白叶枯病原菌在M210固体培养基上进行划线培养，放置在30℃恒温培养箱中培养，直到长出单菌落。用接菌环选取中央黄色单菌落，放到M210液体培养基中，在30℃、180rpm恒温摇床中振荡培养到对数生长期备用。将药剂(化合物和对照药剂)配置成浓度为100、200μg/mL的含毒M210液体培养基5mL加入到试管中，加入40μL含有水稻白叶枯病原菌的M210液体培养基中，在30℃、180rpm恒温摇床中振荡培养36h，将各个浓度的菌液在分光光度计上测定OD595值，并且另外测定对应浓度的含毒无菌M210液体培养基OD595值。
校正OD值＝含菌培养基OD值－无菌培养基OD值
抑制率%＝[(校正后对照培养基菌液OD值－校正含毒培养基OD值)/校正后对照培养基菌液OD值]×100
EC50（medianeffectiveconcentration）是评价植物病原菌对化合物敏感性的重要指标，同时也是对目标化合物作用机制研究时，化合物浓度设置的重要参数。在浓度梯度实验中，采用二倍稀释法设定浓度，最后将药剂对植物病原菌的相对抑制率几率值，药剂浓度换算成对数值，通过SPSS软件回归分析得到毒力曲线，计算出EC50。
从表3、表4可以看出，在浓度为50μg/mL时化合物I 2 ，I 4 ，I 5 ，I 8 对小麦赤霉病菌、辣椒枯萎病菌、苹果腐烂病菌都有一定的抑制活性，抑制率都在50%以上，尤其是I 2 对小麦赤霉病菌的抑制率为73.2%，I 5 对辣椒枯萎病菌的抑制率为75.1%。化合物II 5 对辣椒枯萎病菌也有一定的抑制活性，抑制率为56.2%。
注：“-”代表检测其抑制率为负值，“/”代表未进行检测。
从表5看出I 2 ，I 4 ，I 8 对水稻白叶枯病菌的抑制活性较好，在100μg/mL浓度下，防效在63.0%以上（叶枯唑在100μg/mL浓度时，防效为30.9%）；而I 2 对烟草青枯病菌有一定抑制活性，在200μg/mL浓度下，防效为68.9%（噻菌酮在200μg/mL浓度时，防效为100%）。从表6可以看出，首先，II 1 、II 7 、II 10 、II 11 对水稻白叶枯病菌的抑制活性较好，在100μg/mL浓度下，防效在90.0%以上（叶枯唑在100μg/mL浓度时，防效为30.9%）。其次II 16 、II 17 对水稻白叶枯病菌有一定抑制活性，抑制率分别为64.0%，71.4%。
表7部分4-[4-(取代苄基)哌嗪]-5-氯喹唑啉(II)对水稻白叶枯病菌的半数有效浓度
| 化合物 | EC50(μg/mL)值 |
| II1 | 51.7±2.7 |
| II7 | 39.8±3.2 |
| II10 | 42.4±5.7 |
| II11 | 29.3±3.0 |
| II17 | 43.0±5.1 |
从表7可以看出，测试了5个目标化合物II对水稻白叶枯病菌的半数抑制浓度，结果表明，化合物II 1 、II 7 、II 10 、II 11 、II 17 对水稻白叶枯病菌的EC50值分别为51.7±2.7μg/mL、39.8±3.2μg/mL、42.4±5.7μg/mL、29.3±3.0μg/mL、43.0±5.1μg/mL。化合物II 1 、II 7 、II 10 、II 11 、II 17 的EC50值远高于对照药剂叶枯唑(EC50值为217.3±3.6μg/mL)，这五个目标化合物都具有进一步研究价值，尤其是目标化合物II 11 。
本发明实施例辅以说明本发明的技术方案，但实施例的内容并不局限于此。
本发明效果是合成路线简单、产率高，得到低毒、新型、高效的抗植物病菌药物和药剂。
Claims (3)
1.一种4-N-取代-5-氯喹唑啉类化合物，具体化合物如下所示：
化合物I 2 ：
5-氯-N-(3-氟苯乙基)-4-胺基喹唑啉
化合物I 4 ：
5-氯-N-(2-氟苯乙基)-4-胺基喹唑啉
化合物I 5 ：
(S)-5-氯-N-(1-环己乙基)-4-胺基喹唑啉
化合物I 8 ：
(S)-5-氯-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-胺基喹唑啉
化合物II 1 ：
4-(4-苄基哌嗪-1-基)-5-氯喹唑啉
化合物II 7 ：
5-氯-4-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)喹唑啉
化合物II 10 ：
5-氯-4-(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)喹唑啉
化合物II 11 ：
5-氯-4-(4-(4-甲基苄基)哌嗪-1-基)喹唑啉
化合物II 17 ：
5-氯-4-(4-(3-甲基苄基)哌嗪-1-基)喹唑啉
各化合物结构式如下：
。
2.根据权利要求1所述的一种4-N-取代-5-氯喹唑啉类化合物的应用，其特征是用于制备抗小麦赤霉病菌、辣椒枯萎病菌、苹果腐烂病菌、水稻白叶枯病菌、烟草青枯病菌的药物和药剂。
3.根据权利要求2所述的一种4-N-取代-5-氯喹唑啉类化合物的应用，其特征是I 2 、I 4 、I 5 在制备抗小麦赤霉病菌、辣椒枯萎病菌、苹果腐烂病菌和II 1 、II 7 、II 10 、II 11 在制备水稻白叶枯病菌、烟草青枯病菌的药物和药剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410214916.7A CN103980209B (zh) | 2014-05-21 | 2014-05-21 | 一种4-n-取代-5-氯喹唑啉类化合物及制备方法及应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410214916.7A CN103980209B (zh) | 2014-05-21 | 2014-05-21 | 一种4-n-取代-5-氯喹唑啉类化合物及制备方法及应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103980209A CN103980209A (zh) | 2014-08-13 |
| CN103980209B true CN103980209B (zh) | 2016-03-09 |
Family
ID=51272405
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410214916.7A Active CN103980209B (zh) | 2014-05-21 | 2014-05-21 | 一种4-n-取代-5-氯喹唑啉类化合物及制备方法及应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103980209B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109721554A (zh) * | 2019-01-08 | 2019-05-07 | 贵州大学 | 一类4-氨基喹唑啉类化合物及其制备方法和应用 |
| CN114920704B (zh) * | 2019-07-26 | 2023-11-03 | 暨南大学 | 一种苯基哌嗪喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐、制法与用途 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0520722A1 (en) * | 1991-06-28 | 1992-12-30 | Zeneca Limited | Therapeutic preparations containing quinazoline derivatives |
| CN101891690A (zh) * | 2010-06-29 | 2010-11-24 | 浙江工业大学 | 一种n-取代-4-氨基喹唑啉类化合物的合成方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GT198900008A (es) * | 1988-01-29 | 1990-07-17 | Derivados de quinolina, quinazolina y cinolina. | |
| CN102942529B (zh) * | 2012-11-09 | 2015-06-24 | 贵州大学 | 4-(4-取代哌嗪)-5,6,7-三烷氧基喹唑啉类化合物及其制备方法和应用 |
-
2014
- 2014-05-21 CN CN201410214916.7A patent/CN103980209B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0520722A1 (en) * | 1991-06-28 | 1992-12-30 | Zeneca Limited | Therapeutic preparations containing quinazoline derivatives |
| CN101891690A (zh) * | 2010-06-29 | 2010-11-24 | 浙江工业大学 | 一种n-取代-4-氨基喹唑啉类化合物的合成方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| A novel strategy to the synthesis of 4-anilinoquinazoline derivatives;Zheng Wang等;《Tetrahedron》;20131219;第70卷;907页方案4化合物13f * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103980209A (zh) | 2014-08-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106916084B (zh) | 一种丙二腈肟醚类化合物及其用途 | |
| CN102015679B (zh) | 1-取代吡啶基-吡唑酰胺类化合物及其应用 | |
| CN104829598A (zh) | 一种含1,2,4-三氮唑硫醚的喹唑啉酮类化合物及其合成方法和应用 | |
| CN103664808B (zh) | 一种含氯代环丙烷的芳基三氮唑化合物及其制备方法与应用 | |
| CN103145700A (zh) | 2-(2-苄亚肼基)-4-(苯并呋喃-5-基)噻唑及其制备方法与应用 | |
| CN103819413A (zh) | 含喹唑啉酮芳氧基的戊二烯酮类化合物及制备方法和应用 | |
| US11548855B2 (en) | Pyrazole amide compound and application thereof, and fungicide | |
| CN106008496A (zh) | S-(5-取代-1,3,4-噻二唑)-(5-取代苯基)-2-呋喃硫代甲酸酯类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN103980209B (zh) | 一种4-n-取代-5-氯喹唑啉类化合物及制备方法及应用 | |
| CN104817508A (zh) | 一种三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN103626748B (zh) | 一种含吡啶的噁二唑类化合物及其制备与应用 | |
| CN102875481A (zh) | 4-[2-(取代苯亚甲基)肼基]-5,6,7-三烷氧基喹唑啉类化合物及制备方法及应用 | |
| CN103524417B (zh) | 一组3-甲基-4-甲酰吡唑化合物 | |
| CN102850342B (zh) | 一种含噻二唑的噁二唑类化合物及其制备与应用 | |
| Yang et al. | Synthesis and antiviral bioactivities of novel chiral bis-thiourea-type derivatives containing α-aminophosphonate moiety | |
| CN109251186B (zh) | 一种含苯并噻唑的查尔酮类衍生物、其制备方法及应用 | |
| CN106117180B (zh) | 一种取代的吡啶联吡唑双酰肼类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN102603726A (zh) | 具有除草活性的5-(2-芳氨基噻唑-4-基)呋喃酚醚类化合物及制备方法 | |
| CN103141486B (zh) | 4-(苯并呋喃-5-基)-2-苯氨基噻唑作为杀菌剂的应用 | |
| CN103554026B (zh) | 一组3-三氟甲基-4-甲酰吡唑化合物 | |
| CN106045982A (zh) | N’‑5‑（取代苯基)‑2‑呋喃甲酰基‑5‑丙基‑1h‑吡唑‑3‑甲酸乙酯类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN108794461A (zh) | 一种含氟苯基噁二唑连吡唑类杀虫杀菌剂 | |
| CN114957124B (zh) | 一种3-(三氟甲基)-吡唑-4-羧酸酯类衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN115124475B (zh) | 一种嘧啶衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN106432245A (zh) | 一种含苯并吡嗪结构的1,2,4‑***衍生物及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |