CN103977085B - 一种治疗喉症的中药复方制剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

<b>本发明公开了一种治疗喉症的中药复方制剂的制备方法，所述中药复方制剂是指用金喉散处方制成的颗粒剂。首先按金喉散处方制得清膏，然后采用包合技术包合清膏，再用流化床一步制粒技术制备颗粒，过筛，包装，即得金喉颗粒。本发明的制备方法不仅解决了现有的金喉散制备过程中存在稠膏干燥困难，干膏粉碎及粉碎后分装过程容易引湿，造成粉体流动性差，装量差异大等缺陷，而且显著改善了苦味，具有操作简单、工艺可靠、质量稳定等优点。</b>

Description

一种治疗喉症的中药复方制剂的制备方法

技术领域

发明涉及一种治疗喉症的中药复方制剂的制备方法，所述中药复方制剂是指用金喉散处方制成的颗粒剂，属于药物制剂制备技术领域。

背景技术

金喉散处方由岗梅、小金牛草、薄荷素油组成。其功能与主治为清热解毒，生津化痰，活血消肿止痛，适用于声音嘶哑，急慢性咽喉炎及喉炎引起的声带出血、声带水肿、喉痛等喉症状。现有技术1，金喉散制法收载于***药品标准中药成方制剂第十三册第110页，其制法为：取岗梅2000g和金牛草2000g，加水煎煮二次，滤过，合并滤液，滤液浓缩至稠膏状，加入适量淀粉，混匀，干燥，再加入薄荷素油2g及甜菊苷15g，混匀，粉碎成细粉，过筛100目，混匀，制成1000g，分装，即得。

岗梅和小金牛草水煮液中均富含皂苷类成分，在实际生产中如常压干燥因加热温度高、时间长导致部分有效成分分解，如用减压干燥，因稠膏中富含皂苷类成分会产生大量的气泡，造成干燥非常困难。

经现有技术1制备的干膏很容易引湿；当干膏经粉碎、过筛达到散剂要求时(100目以上细粉)更容易引湿。故在生产过程中因干膏在细粉状态下非常容易引湿造成流动性差，导致分装成散剂时装量差异大，工艺的可控性及产品质量的稳定性差、存在较大的质量风险。由于金喉散非常容易引湿，对生产环境要求苛刻，对包装材质的防潮性及密封性要求高，导致生产成本高。另外，金喉散苦味非常明显，患者难以忍受而导致呕吐，用药的顺应性差。

现有技术2，“金喉含片制备工艺研究”，刘长缨，《医药论坛杂志》，第32卷，第四期，2011年2月，151-154页。该现有技术的金喉含片制法为：取处方量岗梅和金牛草煎煮二次，第一次加12倍量水煎煮2h，第二次加10倍量水煎煮2h，滤过，合并滤液，滤液浓缩至稠膏状，干燥，粉碎成细粉，加入适量辅料混匀，制粒，干燥，喷入乙醇稀释过的处方量的薄荷油，密闭，压成1000片，即得。但是在“金喉含片制备工艺研究”中的三份干膏平均收率为4.24％，从常理来说，金喉处方按现有技术2加水煎煮得到的干膏收率至少在10％以上；而且本申请的发明人在实际研究过程中发现，金喉处方按现有技术2加水煎煮，干膏收率为15.1％-16.5％；可见现有技术2中的相关实验数据与实际应用中的检测数据存在出入，导致本领域技术人员无法实施，因此，现有技术2所公开的技术方案是不能参考的。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的旨在提供一种治疗喉症的中药复方制剂的制备方法，以克服现有技术所存在的上述缺陷，解决金喉清膏干燥困难，干膏粉碎及粉碎后分装过程容易引湿造成粉体流动性差，装量差异大等技术问题，以提高产品合格率和降低生产成本，满足工业化生产需要。同时，还可显著改善苦味和口感，提高患者用药的顺应性，满足广大患者的服用要求。

实现本发明的目的可以通过采取如下技术方案达到：

一种治疗喉症的中药复方制剂的制备方法，其特征在于，按以下步骤进行：

1)制备稠膏：按金喉散处方所公开的重量百分比称取岗梅、小金牛草，第一次加10倍量水煎煮3h，第二次加10倍量水煎煮2h，滤过，合并滤液，滤液浓缩至80±2℃热测相对密度为1.05-1.08的稠膏；

2)包合稠膏：往步骤1)制得的稠膏中加入β-环糊精进行包合，得到包合物；其中，β-环糊精的加入量为岗梅称取重量的25％-30％，包合温度为50℃-65℃，包合搅拌时间为30-70分钟；

3)制备颗粒:将药用辅料放进流化床一步制粒机中，开启机器，待进风口温度为62-78℃时，将包合物以喷雾方式喷入，喷料结束后，进风温度不变，干燥至含水量小于5％，再喷入经乙醇稀释过的金喉散处方所公开的重量百分比的薄荷油，过筛，包装，即得金喉颗粒。

优选地，在步骤2)中，所述的包合温度为55℃；

优选地，在步骤2)中，所述的包合搅拌时间为60分钟；

优选地，在步骤3)中，所述的进风口温度为70℃。

优选地，在步骤3)中，雾化压力为0.10Mpa，包合物的进料速度20ml/min。

优选地，在步骤3)中，所述的药用辅料为蔗糖粉和甜味剂，蔗糖粉的加入量为岗梅称取重量的1.70～1.75倍，甜味剂的加入量为岗梅称取重量的2.0～5.0％。

优选地，所述甜味剂为安赛蜜、阿斯巴甜或甜菊苷。

优选地，金喉散处方包括按重量百分比计的如下组分：岗梅49.975％，小金牛草49.975％，薄荷素油0.05％。

流化床一步制粒机的生厂家：常州市佳发制粒干燥设备有限公司；型号：FLP-5型。

本发明的有益效果在于：

1、本发明采用流化床一步制粒技术，直接将稠膏喷入药用辅料，干燥制粒一步完成，干燥温度低，速度快，不但有效地保护了药物的有效成分，而且生产效率高，制得的金喉颗粒，引湿性有较大改善，流动性好，生产过程中产生的粉尘少，工艺易控，重量差异稳定，产品质量稳定性好。

2、在口感改善方面，金喉散苦味得分为82(见表7)；用β-环糊精包合稠膏，加适量的蔗糖和甜味剂并结合流化床一步制粒制成金喉颗粒，金喉颗粒的苦味得分为19分(见表7)。

因此，与现有技术比较，本发明的制备方法不仅解决了现有的金喉散制备过程中稠膏干燥困难，干膏粉碎及粉碎后分装过程容易引湿造成粉体流动性差，装量差异大等缺陷，还具有操作简单、工艺可靠、质量稳定等优点。而且显著改善了药物的苦味，提高患者用要的顺应性，解决了因药物苦味而导致患者呕吐的问题。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做具体说明

实施例1：

一种治疗喉症的中药复方制剂的制备方法，按以下步骤进行：

1)称取岗梅2kg、小金牛草2kg，第一次加10倍量水煎煮3h，第二次加10倍量水煎煮2h，滤过，合并滤液，滤液浓缩至相对密度为1.05(78℃热测)的稠膏。

2)在步骤1)制得的稠膏中加入β-环糊精进行包合，β-环糊精加入量为岗梅称取重量的30％，包合温度为55℃，包合搅拌时间为60分钟，得到包合物。

3)将药用辅料放进流化床一步制粒机中，按下述正交设计的流化床一步制粒条件，开启流化床一步制粒机，将包合物以顶喷方式喷入，喷料结束，进风温度不变，干燥至含水量小于5％，再喷入乙醇稀释过的处方比例的薄荷油，再过筛，收集能通过20目筛和不能通过50目筛的颗粒，为合格颗粒。

其中薄荷油加入量为2.0g，药用辅料为蔗糖粉和甜菊苷，蔗糖粉加入量为岗梅称取重量的1.70倍，甜菊苷加入量为岗梅称取重量的2.0％。

所述正交设计是采用L9(3⁴)正交表，进行方案设计。按表1、表2进行试验。试验结果见表2。

表1试验因素-水平设计表L9(3⁴)

表2提取工艺正交试验设计及结果(n＝2)

注：合格颗粒收率％＝合格颗粒重量×100％/理论重量

从以上试验结果分析可知，直观分析因素主次由极差大小确定，可见在考察的三个影响因素中，对金喉颗粒收率的影响顺序为：A>B>C。因此最佳的工艺条件为A₂B₂C₁，即系进风口温度为70℃，雾化压力为0.10Mpa，进料速度20ml/min。

工艺验证：按实施例1所述再次制备包合物，将药用辅料(为蔗糖粉和甜菊苷，称取重量分别如实施例1所述)，放进流化床一步制粒机中，按上述得到的最佳流化床一步制粒工艺条件，将包合物以顶喷方式喷入，喷料结束，进风温度不变，干燥至含水量小于5％，再喷入乙醇稀释过的薄荷油(薄荷油稀释前重量为2g)，再收集能通过20目筛和不能通过50目筛的颗粒，包装成500袋，即得金喉颗粒。

含水量测定按2010年《中国药典》一部附录IXH水分测定法第一法(烘干法)测定，即取金喉颗粒3g，平铺于干燥至恒重的扁形称量瓶中，精密称定，打开瓶盖在105℃干燥5小时，将瓶盖盖好，移置干燥器中，冷却30分钟，精密称定，再在上述温度干燥1小时，冷却，称重，至连续两次称重的差异不超过5mg，根据减失的重量，计算金喉颗粒中含水量(％)。

实施例2：

称取岗梅1.5kg、小金牛草1.5kg，第一次加10倍量水煎煮3h，第二次加10倍量水煎煮2h，滤过，合并滤液，滤液浓缩至相对密度为1.08(82℃热测)的稠膏，再加入β-环糊精包合，β-环糊精加入量为岗梅称取重量的25％，包合温度为50℃，包合搅拌时间为30分钟，得到包合物，将药用辅料放进流化床一步制粒机中，开启流化床一步制粒机，待进风口温度为62℃时，将包合物以顶喷方式喷入，喷料结束，进风温度不变，干燥至含水量小于5％，再喷入乙醇稀释过的处方比例的薄荷油，再收集能通过20目筛和不能通过50目筛的颗粒，包装成375袋，即得金喉颗粒。

其中薄荷油加入量为1.5g，药用辅料为蔗糖粉和安赛蜜，蔗糖粉加入量为岗梅称取重量的1.75倍，安赛蜜加入量为岗梅称取重量的5.0％。

实施例3：

本实施例与实施例2的不同之处仅在于：稠膏的相对密度为1.06(80℃)、β-环糊精加入量为岗梅称取重量的27％，包合温度为65℃，包合搅拌时间为70分钟，进风口温度为78℃。蔗糖粉加入量为岗梅称取重量的1.72倍，甜味剂阿斯巴甜加入量为岗梅称取重量的3.0％。

取实施例得到的金喉颗粒进行水分含量测定、装量差异、引湿性试验、性状外观、溶化性、口感测试、稳定性试验、检测结果如下。

(1)水分测定按2010年《中国药典》一部附录IXH水分测定法第一法(烘干法)测定，即取金喉颗粒3g，平铺于干燥至恒重的扁形称量瓶中，精密称定，打开瓶盖在105℃干燥5小时，将瓶盖盖好，移置干燥器中，冷却30分钟，精密称定，再在上述温度干燥1小时，冷却，称重，至连续两次称重的差异不超过5mg，根据减失的重量，计算金喉颗粒中含水量(％)

表3水分含量测定结果

(2)装量差异按2010年版《中国药典》一部附录IC颗粒剂的装量差异的方法检查，结果如下。

表4装量差异检测结果

实施例	平均装量(g)	装量差异％	RSA％(n＝10)
				1	7.98	-2.00～3.37	1.71
2	8.00	-3.20～3.05	2.02
				3	8.02	-3.08～2.93	2.29
平均	8.00

(3)引湿性试验按“2010年版《中国药典》二部附录XIXJ药物引湿性试验指导原则”试验，

具体试验方法如下：

取干燥的具塞玻璃称量瓶(外径为50mm，高为15mm)于前一天置于人工气候箱(设定温度为25℃±1℃，相对湿度为80％±2％)内，精密称重(m1)。

2.取供试品适量，置上述称量瓶中并平铺于称量瓶内，供试品厚度一般约为1mm，精密称重(m2)。

3.将称量瓶敞口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下24小时。

4.盖好称量瓶盖子，精密称重(m3)。

增重百分率＝(m3-m2)/(m2-m1)×100％

5.引湿性特征描述与引湿性增重的界定

潮解：吸收足量水分形成液体。

极具引湿性：引湿增重不小于15％。

有引湿性：引湿增重小于15％但不小于2％。

略有引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％。

无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％。

表5引湿性试验结果(n＝2)

(3)性状外观、溶化性检测

按2010年版《中国药典》一部附录IC颗粒剂的溶化性方法检查，取金喉颗粒1袋，加热水200ml，搅拌5分钟，立即观察，应全部溶化。

表6性状外观、溶化性检测结果

(4)苦味得分评价

20人(10男10女)试饮金喉颗粒和现有技术1制备得到的金喉散，然后根据下述苦味分级打分，金喉颗粒/金喉散溶液配置：取金喉颗粒/金喉散1袋，加热水200ml，搅拌溶解，即可。

说明：每袋金喉颗粒含的干膏重量＝每袋金喉散含的干膏重量。

将金喉颗粒的苦味分为六级：

0级：感觉不到苦味，苦味得分为0；

1级：感觉到苦味，但苦味不明显，得分为20；

2级：苦味明显，但可以忍受，苦味得分为40；

3级：苦味非常明显，不想忍受，苦味得分为60；

4级：苦味非常明显，难以忍受，苦味分为80；

5级：苦味非常明显，无法忍受，苦味分为100；

表7苦味得分评价

(5)稳定性试验

取实施例1、2、3金喉颗粒，按2010年版《中国药典》二部附录XIXC药物制剂稳定性试验指导原则要求，进行6个月的加速试验。将所制得的金喉颗粒置40℃±2℃、相对湿度为75％±5％条件下放置6个月，分别于第0、1、2、3、6个月取样，进行性状、水分含量、芒果苷含量测定、微生物检查项目的检验。

水分含量：按2010年《中国药典》一部附录IXH水分测定法第一法(烘干法)测定；

微生物检查：按2010年《中国药典》一部附录XIIIC微生物限度检查法检查。

芒果苷含量：根据专利申请号：201210337652.5，一种治疗喉症的中药复方制剂的检测方法，检测芒果苷含量。

表8本品6个月的稳定性试验结果

通过上述的大量试验，结果表明：有本发明的制备方法所制得的金喉颗粒，工艺合理，产品质量稳定可靠，检测指标符合国家药品质量标注的规定，与现有技术1比较，本发明产品的引湿性有显著改善，质量稳定，显著改善了药物的苦味，提高患者顺应性，解决了因药物苦味而导致患者呕吐的问题。

上述实施例仅为本发明优选的实施案例，不能以此来限定本发明所要求保护的范围，本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的及替换均属于本发明要求保护的范围。

Claims (7)

1.一种治疗喉症的中药复方制剂的制备方法，其特征在于，按以下步骤进行：

1）制备稠膏：按金喉散处方所公开的重量百分比称取岗梅、小金牛草，第一次加10倍量水煎煮3h，第二次加10倍量水煎煮2h，滤过，合并滤液，滤液浓缩至相对密度为1.05-1.08的稠膏，相对密度测定温度为80±2℃；金喉散处方包括按重量百分比计的如下组分：岗梅49.975%，小金牛草49.975%，薄荷油0.05%;

2)包合稠膏：往步骤1）制得的稠膏中加入β-环糊精进行包合，得到包合物；其中，β-环糊精的加入量为岗梅称取重量的25%-30%，包合温度为50℃-65℃，包合搅拌时间为30-70分钟;

3)制备颗粒:将药用辅料放进流化床一步制粒机中，开启机器，待进风口温度为62-78℃时，将包合物以喷雾方式喷入，喷料结束后，进风温度不变，干燥至含水量小于5%，再喷入经乙醇稀释过的金喉散处方所公开的重量百分比的薄荷油，过筛，包装，即得金喉颗粒。

2.根据权利要求1所述的治疗喉症的中药复方制剂的制备方法，其特征在于:在步骤2）中，所述的包合温度为55℃。

3.根据权利要求1所述的治疗喉症的中药复方制剂的制备方法，其特征在于:在步骤2）中，所述的包合搅拌时间为60分钟。

4.根据权利要求1所述的治疗喉症的中药复方制剂的制备方法，其特征在于:在步骤3）中，所述的进风口温度为70℃。

5.根据权利要求1所述的治疗喉症的中药复方制剂的制备方法，其特征在于:在步骤3）中，雾化压力为0.10MPa，包合物的进料速度20ml/min。

6.根据权利要求1所述的治疗喉症的中药复方制剂的制备方法，其特征在于:在步骤3）中，所述的药用辅料为蔗糖粉和甜味剂，蔗糖粉的加入量为岗梅称取重量的1.70～1.75倍，甜味剂的加入量为岗梅称取重量的2.0～5.0%。

7.根据权利要求6所述的治疗喉症的中药复方制剂的制备方法，其特征在于:所述甜味剂为安赛蜜、阿斯巴甜或甜菊苷。