CN103961600A - 一种促进消化和通便的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种药物组合物，它是由如下重量配比的原料药制备而成的剂型：枳实1～10份、麦芽2～15份、山楂1～12份、厚朴1～10份。本发明提供的药物组合物，配伍精当，组合使用后发挥了协同作用，具有良好的促消化和促排便作用，为临床用药提供了新的选择。

Description

一种促进消化和通便的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种促进消化和通便的药物组合物。

背景技术

消化不良是指一组表现为上腹部疼痛或烧灼感、餐后上腹饱胀和早饱的症状群，可伴食欲不振，嗳气、恶心或呕吐等。消化不良症状的产生与胃肠疾病有关，也可由胰、胆、肝脏疾病等引起。消化不良从病因上可分为器质性消化不良和功能性消化不良。其中功能性消化不良患者的症状源于上腹部，血生化和内镜等检查无异常发现，其临床表现难以用器质性疾病解释，属中医“痞满”、“胃脘痛”、“积滞”范畴。

本病多由禀赋不足、脾胃虚弱；饮食不节、食滞胃脘；情志不畅、肝气郁结；内伤外感、湿热中阻；日久失治、寒热错杂或虚火内盛、胃阴不足等所致。诸多原因导致脾胃损伤，脾气虚弱，运化失司，形成食积、湿热、瘀血等病理产物，阻于中焦，胃中气机阻滞，升降失常，导致胃肠运动功能紊乱；土虚木乘，肝气横逆犯胃，胃失和降而出现脘腹胀满、疼痛、嘈杂、嗳气等一系列症状。因此，本病病位在胃，主要涉及肝、脾二脏，情志不畅和饮食积滞存在于消化不良发病的整个过程，脾虚气滞是消化不良的中心病理环节。

便秘是由多种疾病的病理过程引起的一种复杂的症状。流行病学调查证实，便秘与性别、年龄、饮食、职业、遗传、文化程度、家庭收入、地理分布、居住区域、种族、性格等多种因素有关。根据国内外文献报道，就全球而言便秘的发病率为5％～25％，我国发病率为10％～15％，60岁以上老年人占发病人群的18％～23％。发病年龄统计显示第一个高峰出现在30～39岁，提示发病年龄有年轻化趋势，男女比例1:4.59。如果把“排便困难”的主诉作为便秘的评定标准，发病率可以大大超过50％。在美国，泻剂的年消耗量价值大约4亿美元，在我国，老年人口居世界首位，泻剂消费也占据相当大的费用。便秘是消化道慢性疾病中最常见症状，长期便秘严重影响生活质量，其诸多的并发症，对身体造成极大的伤害。

祖国传统医学对消化不良和便秘的认识均具有悠久的历史，历代对消化不良和便秘的病名、病因、病机、诊断、治疗、预防保健等诸方面都有丰富的记载，这些宝贵的经验为消化不良和便秘的治疗药物或保健品开发提供了重要的理论依据和指导。

枳实为芸香科植物酸橙Citrus aurantium L.及其栽培变种或甜橙Citrussinensis Osbeck的干燥幼果，为《中国药典》2010年版收载药材。具有破气消积，化痰功效散痞。用于积滞内停，痞满胀痛，泻痢后重，大便不通等症状。现代研究表明，枳实含有挥发油、黄酮苷、生物碱等有效成分，其中黄酮苷被证实具有良好的离体肠平滑肌的收缩抑制作用，挥发油对CaCl2、Ach及磷酸组织胺引起的痉孪性收缩有明显的松弛作用，且能减少胃酸量，对抗大鼠幽门结扎性溃疡的形成，为治疗消化不良要药。中国专利公开号：103191239A，记载了枳实或枳壳总黄酮可治疗胃肠运动障碍型功能性消化不良。

麦芽为禾本科植物大麦Hordeum vulgare L.的成熟果实经发芽干燥的炮制加工品，为《中国药典》2010年版收载品种。具有行气消食，健脾开胃，回乳消胀功效。用于食积不消，脘腹胀痛，脾虚食少等症。麦芽内主要含有α及β淀粉酶。β淀粉酶能将糖淀粉完全水解成麦芽糖，α淀粉酶则使之分解成短直链缩合葡萄糖即糊精，后者可再被刀淀粉酶水解成麦芽糖。对于胶淀粉α及β淀粉酶均不能使之完全水解，除产生一部分麦芽糖外，还残留含a-1，6苷链结合的糊精。淀粉在上述两种淀粉酶的作用下分解成麦芽糖与糊精，麦芽煎剂对胃酸与胃蛋白酶的分泌似有轻度促进作用。

山楂为蔷薇科(Rosaceae)山楂属植物山里红Crataegus pinnatifida Bge.Var.major N.E.Br.或山楂Crataegus pinnatifida Bge.的干燥成熟果实，味酸、甘微温，入脾胃、肝经。用于肉食积滞、胃腕胀满、泻痢腹痛、淤血经闭、产后於阻、心腹刺痛、疝气疼痛、高脂血症等。为《中国药典》2010年版收载品种。现代研究表明，山楂中主要含有黄酮类、低聚黄烷类、有机酸类、三萜类、甾体类和有机胺类等多种成分。研究证实了山楂能收缩胃肠道平滑肌、调节胃肠功能紊乱和增强消化的作用。如吴建华等发现，山楂有机酸部位具有助消化功能(吴建华，等，山楂有机酸部位对胃肠运动的影响，陕西中医，2009年10期)。

厚朴为木兰科植物厚朴Magnolia officinalis Re-hd.et Wils.或凹叶厚朴Magnolia officinalis Rehd.etWils.Var.biloba Rehd.et Wils.的干燥干皮、根皮及枝皮。厚朴为我国传统的芳香化湿中药，是临床常用的中药材。具有燥湿消痰，下气除满功效。用于湿滞伤中，脘痞吐泻，食积气滞，腹胀便秘等症。现代研究表明，厚朴中富含挥发油、生物碱及酚类等有效物质，对胃肠蠕动具有良好的促进作用。王贺玲等发现，厚朴对胃动力障碍有改善作用，其机制与提高血浆胃动素水平有关(王贺玲，等，厚朴对实验大鼠的胃动力影响，实验药物与临床，2007年2期)。

目前，在治疗消化不良和便秘的中药库中，还没有以枳实、麦芽、山楂和厚朴4味药配伍的中药复方。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗消化不良和便秘的药物组合物。

本发明提供了一种药物组合物，它是由如下重量配比的原料药制备而成的剂型：

枳实1～10份、麦芽2～15份、山楂1～12份、厚朴1～10份。

更进一步地，它是由如下重量配比的原料药制备而成的剂型：

枳实5～7份、麦芽7～9份、山楂6～8份、厚朴5～7份。

本发明中，将不同用量配比组成的组合物，在相同溶剂中进行提取，并比较了它们的药效活性，最终发现，当配比为枳实:麦芽:山楂:厚朴＝6:8:7:6时，本发明组合物的促消化和促排便作用最佳，且优于其他各种配比用量，因此，本发明优选由如下重量配比的原料药制备而成的剂型：枳实6份、麦芽8份、山楂7份、厚朴6份。

其中，它是由原料药的药粉、或原料药的水或/和有机溶剂提取物为活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备而成的剂型。

进一步地，所述有机溶剂为乙醇或含水乙醇。

更进一步地，所述含水乙醇的乙醇浓度为40％～99％v/v，例如70～80％。

水提物或以药粉入药，均是中药传统使用方式，水提后，由于水的溶解范围广，能够将大部分有效成分溶出，使药物更容易被人体吸收，起效更快，例如汤剂等给药形式；以原粉入药，药粉的表面积较大，也有利于药材中有效成分在体内的吸收，但药材未经提取，有效成分仍需在体内溶出再吸收，其起效相对水提物较慢，但也同时削弱了药材中有害成分对人体造成的毒副反应，适合于长期服用，如将原粉制备成丸剂等给药形式。目前在制药过程中，乙醇作为溶剂对药物进行提取，也是最为常见的提取方式，乙醇为半极性溶剂，溶解性能界于极性与非极性溶剂之间，可以溶解水溶性的某些成分，也能溶解非极性溶剂溶解的一些成分，通常用乙醇提取代替水煎，从而避免大量无效成分的溶出，提高有效成分的浓度和提取效率，不过乙醇的价格较水贵，在现代制药工业大生产中，为了节省生产成本，通常还是以水煎为主。在本发明已知组合物醇提物具有生理活性的情况下，为了适应各种生产和使用时的需求，可以任选水提、原粉、醇提或它们的组合方法来制备具体的剂型。

其中，所述剂型为经胃肠道给药剂型。例如，片剂、散剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂或口服液。

本发明还提供了上述药物组合物的制备方法，它包括如下操作步骤：

(1)按配比称取原料药；

(2)以原料药的药粉、或原料药的水或/和有机溶剂提取物为活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备而成的剂型。

本发明还提供了上述药物组合物在制备治疗消化不良或便秘的药物中的用途。

进一步地，所述药物是促进胃动力、胃排空，提高胃泌素、胃动素水平的药物。

经研究表明，本发明提供的药物组合物，配伍精当，组合使用后发挥了协同作用，具有良好的促消化和促排便作用，为临床用药提供了新的选择。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其他多种形式的修改、替换或变更。

以下通过具体实施例的形式，对本发明的上述内容再做进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

实施例1

【处方】原料：枳实120g 麦芽160g 山楂140g 厚朴120g

辅料：微晶纤维素200g 淀粉150g 羧甲基纤维素钠50g

【制法】取处方量药材，加入8～10倍量乙醇浸泡30min后，加热提取3次，每次1～3h，过滤，合并提取液，药渣再加6～8倍量水煎煮3次，每次2h，过滤，合并两次滤液，减压浓缩至相对密度为1.2～1.4的流浸膏；加入辅料混匀，60℃温度干燥后过80目筛，混合均匀，加95％乙醇制软材，16目网制粒；60℃温度干燥后整粒，然后加入硬脂酸镁50g，混匀，压成1000片，包衣即得。

实施例2

【处方】原料：枳实120g 麦芽160g 山楂140g 厚朴120g

辅料：微晶纤维素280g 乳糖160g

【制法】取处方量药材，加入8～10倍量乙醇浸泡30min后，加热提取3次，每次1～3h，过滤，合并提取液，药渣再加6～8倍量水煎煮3次，每次2h，过滤，合并两次滤液，减压浓缩至相对密度为1.2～1.4的流浸膏；加入辅料混匀，60℃温度干燥后过80目筛，混合均匀，加95％乙醇制软材，16目网制粒；60℃温度干燥后整粒，装胶囊，共制成1000粒。

实施例3

【处方】原料：枳实60g 麦芽80g 山楂70g 厚朴60g

辅料：乳糖200g 淀粉150g 甜菊素50g

【制法】取处方量药材，加入8～10倍量乙醇浸泡30min后，加热提取3次，每次1～3h，过滤，合并提取液，药渣再加6～8倍量水煎煮3次，每次2h，过滤，合并两次滤液，减压浓缩至相对密度为1.2～1.4的流浸膏；加入辅料混匀，60℃温度干燥后过80目筛，混合均匀，加95％乙醇制软材，16目网制粒；60℃温度干燥后整粒，装袋密封，共制成1000g颗粒剂。

实施例4

【处方】原料：枳实60g 麦芽80g 山楂70g 厚朴60g

辅料：蔗糖120g 香精100g

【制法】取处方量药材，加入8～10倍量乙醇浸泡30min后，加热提取3次，每次1～3h，过滤，合并提取液，药渣再加6～8倍量水煎煮3次，每次2h，过滤，合并两次滤液，减压浓缩至相对密度为1.2～1.4的流浸膏；加入辅料混匀后，加水至1000ml，即得。

实施例5

分别取枳实6g、麦芽30g、山楂54g、厚朴60g，加入8倍量60％乙醇浸泡30min后，加热提取3次，每次3h，过滤，合并提取液，药渣再加6倍量水煎煮3次，每次2h，过滤，合并两次滤液，减压浓缩至相对密度为1.2～1.4的流浸膏，备用。

实施例6

分别取枳实18g、麦芽60g、山楂30g、厚朴54g，加入9倍量70％乙醇，加热提取2次，第一次3h，第二次2h，过滤，合并提取液，药渣再加8倍量水煎煮2次，每次2h，过滤，合并两次滤液，减压浓缩至相对密度为1.25～1.35的流浸膏，备用。

实施例7

分别取枳实24g、麦芽90g、山楂6g、厚朴48g，加入10倍量80％乙醇，加热提取2次，第一次2h，第二次1.5h，过滤，合并提取液，药渣再加10倍量水煎煮2次，每次1.5h，过滤，合并两次滤液，减压浓缩至相对密度为1.25～1.35的流浸膏，备用。

实施例8

分别取枳实30g、麦芽18g、山楂60g、厚朴42g，加入12倍量90％乙醇，加热提取2次，第一次2h，第二次1h，过滤，合并提取液，药渣再加10倍量水煎煮2次，第一次1.5h，第二次1h，过滤，合并两次滤液，减压浓缩至相对密度为1.25～1.35的流浸膏，备用。

实施例9

分别取枳实36g、麦芽48g、山楂42g、厚朴36g，加入10倍量99％乙醇，加热提取2次，第一次2h，第二次1h，过滤，合并提取液，药渣再加10倍量水煎煮2次，第一次1.5h，第二次0.5h，过滤，合并两次滤液，减压浓缩至相对密度为1.25～1.35的流浸膏，备用。

实施例10

分别取枳实42g、麦芽78g、山楂18g、厚朴30g，加入8倍量50％乙醇，加热提取2次，第一次2.5h，第二次1h，过滤，合并提取液，药渣再加8倍量水煎煮2次，每次1h，过滤，合并两次滤液，减压浓缩至相对密度为1.25～1.35的流浸膏，备用。

实施例11

分别取枳实48g、麦芽12g、山楂72g、厚朴24g，加入9倍量75％乙醇，加热提取2次，每次2h，过滤，合并提取液，药渣再加6倍量水煎煮3次，每次1.5h，过滤，合并两次滤液，减压浓缩至相对密度为1.25～1.35的流浸膏，备用。

实施例12

分别取枳实54g、麦芽42g、山楂48g、厚朴18g，加入14倍量75％乙醇，加热提取2次，每次2h，过滤，合并提取液，药渣再加8倍量水煎煮2次，每次2h，过滤，合并两次滤液，减压浓缩至相对密度为1.25～1.35的流浸膏，备用。

实施例13

分别取枳实60g、麦芽72g、山楂24g、厚朴6g，加入10倍量80％乙醇，加热提取2次，每次1.5h，过滤，合并提取液，药渣再加12倍量水煎煮2次，每次1.5h，过滤，合并两次滤液，减压浓缩至相对密度为1.2～1.3的流浸膏，备用。

以下通过试验例具体说明本发明的有益效果。

试验例1本发明组合物的药理活性

1.1对小鼠胃动力的影响

1.1.1实验材料

1.1.1.1药材

(1)枳实药材饮片。

(2)麦芽药材饮片。

(3)山楂药材饮片

(4)厚朴药材饮片。

1.1.1.2阳性药：多潘立酮片。

1.1.1.3实验动物SPF级KM小鼠。

1.1.1.4化学试剂

(1)酚红-甲基纤维素。(2)Co-EDTA。(3)生理盐水。(4)无水乙醇。1.1.1.5检测试剂盒

(1)胃泌素放免试剂盒。(2)胃动素放免试剂盒。

1.1.1.6实验仪器

(1)电子天平。(2)紫外分光光度计。(3)全功能酶标仪。(4)恒温摇床。(5)匀浆机。(6)低温离心机。

1.1.2统计方法

采用SPSS17.0软件进行统计分析，数据以均数±标准差表示，组间采用单因素方差分析，方差齐者组间进行LSD检验，方差不齐者进行Tamhane’sT2检验。

1.1.3药物的组方及制备方法

将枳实、麦芽、山楂和厚朴按表1设计的剂量进行比配，将表1中各样品的药材量扩大10倍，用70％～80％的乙醇为溶媒进行提取，过滤，收集滤液，减压回收乙醇、浓缩备用，样品提取物分别标注提取物1～9。

表1四种中药配比

1.1.4实验分组及给药

KM小鼠，雌雄各半，110只，按体重随机分为11组，每组10只，分别作为：(1)阴性对照组：等体积纯净水；(2)阳性对照组(多潘立酮片组)：4mg/kg；(3)提取物1～9组：不同配比复方组：20g/kg。于实验第1d开始灌胃给予药物或纯净水，灌药体积为每次10ml/kg，连续灌胃2周。

(1)消化道食糜平均滞留时间(MRT)测定

末次给药后，各实验组小鼠禁食不禁水24h后以25mL/kg灌胃标记物。给药后开始计时，0～2h为第一时段，2～4h为第二时段，以此类推。每时段内每只小鼠的所有粪便视为一个粪样，收集后溶于3mL蒸馏水中，匀质，2500r/min离心5min，取上清液用紫外分光光度计在517nm波长下测定每个粪样中标记物的吸光度，对应Co-EDT A的质量浓度-吸光度标准曲线计算每个粪样中标记物的量。根据公式计算每只小鼠消化道内食糜的滞留时间(MRT)。

(2)胃排空速率测定

各实验组小鼠禁食不禁水24h后，以10mL/kg灌胃标记物酚红-甲基纤维素,30min后脱臼致死。结扎胃幽门处后取胃，胃外表用生理盐水冲洗，再将胃体浸于6mL0.1mol/L NaOH溶液中匀质化30s，室温下静置30min，取上清液5mL,加入20％三氯乙酸0.5mL，2800r/min离心20min，取上清液3mL加入4mL0.5mol/L NaOH中。用紫外分光光度计在560nm波长下测定每只小鼠胃中残留标记物酚红-甲基纤维素溶液的吸光度。根据标准曲线计算每组小鼠胃中残留的酚红-甲基纤维素溶液的量，结果以胃中酚红残留量计。

(3)血浆胃泌素、胃动素含量测定

各实验组小鼠眼球取血，离心，取上清液，按放免试剂盒操作说明测定血浆胃泌素、胃动素含量。

1.1.5实验结果

1.1.5.1各实验组MRT比较结果见表2。

表2各实验组小鼠MRT

注：与阴性对照组比较，**P<0.01，*P<0.05

由表2可知，与阴性对照组比较，本发明组合物各提取物组小鼠MRT均有显著减小(P<0.05)，其中，提取物5组有极显著减小(P<0.01)。该实验结果表明本发明组合物可显著缩短食糜的胃内滞留时间，提示该方具有良好的促进胃动力作用。

1.1.5.2各实验组胃排空速率比较结果见表3。

表3各实验组小鼠胃排空速率

注：与阴性对照组比较，**P<0.01，*P<0.05

由表3可知，与阴性对照组比较，本发明组合物各提取物组小鼠胃内酚红残留量均有显著减小(P<0.05)，其中，提取物5组有极显著减小(P<0.01)。本实验以胃中酚红的残留量来反映胃排空速率,残留量大,表示胃排空慢,反之,则表示胃排空快。该实验结果表明本发明组合物可显著减少小鼠胃中酚红残留量，提示该方具有良好的促进胃排空作用。

1.1.5.3各实验组小鼠血浆胃泌素水平比较结果见表4。

表4各实验组小鼠血浆胃泌素水平

注：与阴性对照组比较，**P<0.01，*P<0.05

由表4可知，与阴性对照组比较，本发明组合物各提取物组小鼠血浆胃泌素均有显著升高(P<0.05)，其中，提取物5组有极显著升高(P<0.01)。提示该方具有良好的促胃泌素分泌作用。

1.1.5.4各实验组小鼠血浆胃动素水平比较结果见表5。

表5各实验组小鼠血浆胃动素水平

注：与阴性对照组比较，**P<0.01，*P<0.05

由表5可知，与阴性对照组比较，本发明组合物各提取物组小鼠血浆胃动素均有显著升高(P<0.05)，其中，提取物5组有极显著升高(P<0.01)。提示该方具有良好的促胃动力作用。

1.2对小鼠便秘的治疗作用研究

1.2.1实验材料

1.2.1.1药物样品及制备方法同上。

1.2.1.2阳性药：麻仁丸。

1.2.1.3实验动物SPF级KM小鼠。

1.2.1.4实验仪器电子天平

1.2.2统计方法

采用SPSS17.0软件进行统计分析，数据以均数±标准差表示，组间采用单因素方差分析，方差齐者组间进行LSD检验，方差不齐者进行Tamhane’sT2检验。

1.2.3实验分组、造模及给药

KM小鼠，雌雄各半，110只，按体重随机分为11组，每组10只，分别作为：(1)模型对照组：等体积纯净水；(2)阳性对照组(麻仁丸组)：2g/kg；(3)提取物1～9组：不同配比复方组：20g/kg。另取10只小鼠作为空白对照组。除空白组外，其余各组小鼠连续4d只予食大米，不予饮水，且每组小鼠每日供给大米的质量相等，造模的同时给药，连续灌胃10d，每天详细记录各实验组小鼠排便时间和排便次数。

1.2.4实验结果

1.2.4.1各实验组小鼠排便时间比较结果见表6。

表6各实验组小鼠排便时间

注：与阴性对照组比较，**P<0.01，*P<0.05

由表6可知，与模型对照组比较，本发明组合物各提取物组小鼠排便时间均有显著缩短(P<0.05)，其中，提取物5组有极显著缩短(P<0.01)。提示该方具有良好的通便作用。

1.2.4.2各实验组小鼠排便时间比较结果见表7。

表7各实验组小鼠排便次数

注：与模型对照组比较，**P<0.01，*P<0.05

由表7可知，与模型对照组比较，本发明组合物各提取物组小鼠排便次数均有显著增加(P<0.05)，其中，提取物5组有极显著增加(P<0.01)。提示该方具有良好的通便作用。

2.实验结论

药理实验表明，本实验中实施例5-12制备的9种不同配比的药物配方提取物均具有良好地改善小鼠消化功能和促排便功能。

其中，枳实:麦芽:山楂:厚朴＝6:8:7:6比例配伍时(提取物5)，具有最佳促消化和促排便作用，药效活性优于其他配伍比例，因此，本发明优选枳实:麦芽:山楂:厚朴＝6:8:7:6为最佳配比。

综上所述，本发明将枳实、麦芽、山楂、厚朴配伍使用后，可有有效改善小鼠消化功能和促排便功能，同时，上述药物在特定的配比用量下(枳实:麦芽:山楂:厚朴＝6:8:7:6)，发挥了最佳的协同作用，药效活性明显提高，显著优于其他各种配比方式。

Claims (10)

1.一种促进消化和通便的药物组合物，其特征在于：它是由如下重量配比的原料药制备而成的剂型：

枳实1～10份、麦芽2～15份、山楂1～12份、厚朴1～10份。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：它是由如下重量配比的原料药制备而成的剂型：

枳实5～7份、麦芽7～9份、山楂6～8份、厚朴5～7份。

3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于：它是由如下重量配比的原料药制备而成的剂型：

枳实6份、麦芽8份、山楂7份、厚朴6份。

4.根据权利要求1～3任意一项所述的药物组合物，其特征在于：它是由原料药的药粉、或原料药的水或/和有机溶剂提取物为活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备而成的剂型。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于：所述有机溶剂为乙醇或含水乙醇。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于：所述含水乙醇的乙醇浓度为40％～99％v/v。

7.根据权利要求1～6任意一项所述的药物组合物，其特征在于：所述剂型为经胃肠道给药剂型。

8.权利要求1～7任意一项所述药物组合物的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：

(1)按配比称取原料药；

(2)以原料药的药粉、或原料药的水或/和有机溶剂提取物为活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备而成的剂型。

9.权利要求1～7任意一项所述药物组合物在制备治疗消化不良或便秘的药物中的用途。

10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述药物是促进胃动力、胃排空，提高胃泌素、胃动素水平的药物。