CN103957896A - 包含ω-3脂肪酸和HMG-CoA还原酶抑制剂并具有改善稳定性的口服复合制剂 - Google Patents

包含ω-3脂肪酸和HMG-CoA还原酶抑制剂并具有改善稳定性的口服复合制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种口服复合制剂，该口服复合制剂包含ω-3脂肪酸或它的衍生物，其囊封在包含山梨醇和山梨聚糖的硬或软胶囊中，以及HMG-CoA还原酶抑制剂。本发明的制剂，其包含用山梨醇和山梨聚糖囊封的ω-3脂肪酸，提供了对形成相关物质更好的防止，导致改善的长期贮存稳定性。本发明的口服复合制剂还可以提高血清HDL-胆固醇水平，同时降低LDL-胆固醇和TG水平。本发明的口服复合制剂可用于治疗高脂血症。

Description

包含ω-3脂肪酸和HMG-CoA还原酶抑制剂并具有改善稳定性的口服复合制剂
技术领域
本发明涉及口服复合制剂，其包含加载在硬或软胶囊中的ω-3脂肪酸，以及HMG-CoA还原酶抑制剂。
背景技术
海洋油，还通常被称为鱼油，是ω-3脂肪酸的主要来源，其调节脂质代谢，例如，二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。ω-3脂肪酸可以无不良副作用地降低血清甘油三酯(TG)和血清低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的水平，降低收缩和舒张血压、和心率，以及抑制磷脂复合物(一种凝血因子)的活化。
目前可用作处方药的那些ω-3脂肪酸是ω-3脂肪酸乙酯(在下文中，被称为“ω-3脂肪酸酯”)。换句话说，它们是ω-3脂肪酸的乙基酯化化合物，其是获自鱼油(包含DHA和EPA)的多不饱和脂肪酸，并且以的商标出售。通常将这样的ω-3脂肪酸酯配制成胶囊形式如明胶胶囊，如美国专利号5,502,077、5,656,667和5,698,594中所披露的。
同时，3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂包含3-羟基内酯或相应的开环二羟酸，并且常常被称为"他汀(他汀类药物，statins)"。
目前，不同类型的合成和半合成HMG-CoA还原酶抑制剂，其包括辛伐他汀参见美国专利号4,444,784)、普伐他汀钠盐参见美国专利号4,346,227)、氟伐他汀钠盐参见美国专利号5,354,772)、阿托伐他汀钙盐参见美国专利号5,273,995)、西立伐他汀钠盐(还被称为利伐他汀；参见美国专利号5,177,080)、罗苏伐他汀钙盐参见KR专利号105431)和匹伐他汀钙盐参见KR专利号101149)，用来控制高水平的血清胆固醇。
他汀类药物通常已用于将胆固醇水平保持在正常范围内。他汀类药物通过借助于抑制HMG-CoA还原酶(其调节在体内胆固醇合成的速率)来减少胆固醇的生产，或通过增强肝脏除去已经存在于血液中的低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇的能力，从而降低胆固醇。因此，他汀类药物的主要功能是减少LDL胆固醇。已知他汀类药物可以降低冠心病(CHD)的风险到三分之一，然而对于TG和血清HDL具有有限的影响。
然而，在高胆固醇血症和混合性异常脂肪血症中发现过量的LDL和TG，并且治疗这些疾病中ω-3脂肪酸酯或他汀类药物的单一疗法遭受它们的低功效。相比之下，对于高脂血症，ω-3脂肪酸酯和他汀类药物的联合疗法具有以下优点：能够提高血清HDL胆固醇，同时降低LDL-胆固醇和TG。因此，对于ω-3脂肪酸酯和其它药物的组合制剂，一直存在大量的研究。然而，存在的缺点在于，当直接混合时，不能保证在两种不同药物之间的药物稳定性。
由于这些原因，本发明的发明人已研究了口服复合制剂，其包含ω-3脂肪酸和HMG-CoA还原酶抑制剂。在软或硬胶囊制剂的制备中，甘油通常用作增塑剂。然而，本发明的发明人发现了一个意想不到的现象，其中，当在加速条件下存储制剂时，会增加以下化学式(I)的特定的相关物质，其中上述制剂包含层，该层包含涂布在囊芯(包含ω-3脂肪酸酯和甘油)上的HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，罗苏伐他汀)：
因此，本发明的发明人已致力于开发用于改善复合制剂的稳定性来代替使用甘油或它的衍生物的方法。这些努力导致形成这样一种制剂，该制剂包含用在硬或软胶囊中的山梨醇和山梨聚糖(山梨醇酐，sorbitan)囊封ω-3脂肪酸的(囊)芯，其中该芯涂布有分开的包含耐水性材料的涂层，其进一步涂布有包含HMG-CoA还原酶抑制剂和碱性稳定剂(basicstabilizer)的药物层。本发明的制剂具有改善的稳定性，并对于相关物质的产生显示良好的抑制效应。
发明内容
因此，本发明的一个目的是提供具有改善的长期贮存稳定性的口服复合制剂，其包含ω-3脂肪酸和HMG-COA还原酶抑制剂。
本发明的另一目的是提供用于制备口服复合制剂的方法。
按照本发明的一个方面，提供了一种口服复合制剂，其包含：
(1)囊芯(capsule core)，包含硬或软胶囊，其包含山梨醇、山梨聚糖，以及作为药物有效成分的ω-3脂肪酸；
(2)第一涂层，包含耐水性涂层材料，其形成在囊芯的表面上；以及
(3)第二涂层，包含HMG-CoA还原酶抑制剂和碱性稳定剂，其形成在第一涂层的表面上。
按照本发明的另一方面，提供了用于制备口服复合制剂的方法，包括以下步骤：
i)用ω-3脂肪酸填充包含山梨醇和山梨聚糖的硬或软胶囊以制备囊芯；
ii)在囊芯的表面上形成包含耐水性涂层材料的第一涂层；以及
iii)在第一涂层的表面上形成包含HMG-CoA还原酶抑制剂和碱性稳定剂的第二涂层。
附图说明
依据本发明的以下描述并参照附图，本发明的上述和其它目的和特点将是显而易见的，这些附图分别示出了：
图1：比较了取决于胶囊成分的相关物质生产率的示图；
图2和3：分别在实施例2和比较实施例2中制备的含罗苏伐他汀的复合制剂的相关物质的生产率(％)；
图4和5：分别在比较实施例3和4以及实施例3和4中制备的含阿托伐他汀的复合制剂的相关物质的生产率(％)；以及
图6和7：示出了分别对于实施例5至8以及比较实施例5和6产生的内酯和未知的相关物质的增加的示图。
具体实施方式
本发明提供了一种口服复合制剂，该制剂包含：(1)囊芯，该囊芯包含硬或软胶囊，其包含山梨醇、山梨聚糖，以及作为药物有效成分的ω-3脂肪酸；(2)包含耐水性涂层材料的第一涂层，其形成在囊芯的表面上；以及(3)包含HMG-CoA还原酶抑制剂和碱性稳定剂的第二涂层，其形成在第一涂层的表面上。
在下文中，详细描述本发明的口服复合制剂所包含的成分：
(a)囊芯
本发明的复合制剂包含囊芯，该囊芯包含硬或软胶囊，其包含山梨醇、山梨聚糖，以及作为药物有效成分的ω-3脂肪酸。在本发明的一种实施方式中，本发明的复合制剂包含硬或软胶囊，其包含山梨醇和山梨聚糖，以及作为药物有效成分的包含在胶囊中的ω-3脂肪酸。
基于硬或软胶囊的总重量，山梨醇的量按重量计可以为1至40％，优选5至30％，更优选7至25％。同样，基于硬或软胶囊的总重量，山梨聚糖的量按重量计可以为1至45％，优选3至35％，更优选6至30％。在本发明的一种实施方式中，基于硬或软胶囊的总重量，山梨醇的用量按重量计可以为14至15％，例如约14.5％，以及山梨聚糖的用量按重量计可以为11至12％，例如约11.6％。
当硬或软胶囊包含在上述范围内的山梨醇和山梨聚糖时，复合制剂的贮存稳定性得到改善，这是由于在加速条件下在长期贮存期间产生的相关物质的显著减少。
在本发明的一种实施方式中，可以以包含它们的溶液的形式(在下文中，“山梨醇山梨聚糖溶液”)来使用山梨醇和山梨聚糖。例如，通过在溶剂如蒸馏水中混合山梨醇和山梨聚糖所制备的山梨醇山梨聚糖溶液可以用于制备硬或软胶囊。
按照USP-NF标准，基于山梨醇山梨聚糖溶液的总重量，山梨醇和山梨聚糖的用量按重量计可以分别为至少25％和至少15％。例如，基于山梨醇山梨聚糖溶液的总重量，山梨醇的含量按重量计可以为25至30％，而山梨聚糖的含量按重量计可以为15至42％。
在本发明中，基于硬或软胶囊的总重量，山梨醇山梨聚糖溶液的含量按重量计可以为20至70％，例如，30至60％。
在本发明的一种实施方式中，包含山梨醇和山梨聚糖的硬或软胶囊可以具有1:0.4至1:1.2的明胶与山梨醇山梨聚糖溶液的重量比，例如，约1:0.7。
本发明的硬或软胶囊，基于胶囊的总重量，可以包含按重量计0至20％的甘油或它们的衍生物。
通常，明胶用作胶囊材料，以增强弹性，从而便于成形。此外，增塑剂可以用于胶囊材料中或外部施加于胶囊，以防止由铸造或存储时的形状变化引起的可能的损坏。增塑剂的实例可以包括甘油或它们的衍生物，例如，丙二醇、聚乙二醇(PEG)、中链甘油三酯(MCT)油等。
在本发明中使用的硬或软胶囊可以是具有明胶作为主要成分的常规硬或软胶囊，其可以包含支链淀粉(pullulan)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)；或者它可以不包含或可以包含甘油或其衍生物(例如丙二醇、聚乙二醇、中链甘油三酯油、或它们的衍生物)，基于胶囊的总重量，其用量按重量计为至多20％，例如，按重量计0.1至20％。
在本发明中，“ω-3脂肪酸”可以是天然或合成的ω-3脂肪酸并且包括其所有可能的形式。例如，在本发明中可以使用ω-3脂肪酸的游离酸的衍生形式，例如，药用酯、衍生物、前体、盐、或上述物质的任何混合物，以及ω-3脂肪酸的非衍生形式(即，游离酸)。ω-3脂肪酸的具体但非限制性的实例是二十碳五-5,8,11,14,17-烯酸(二十碳五烯酸，EPA)、二十二碳六-4,7,10,13,16,19-烯酸(二十二碳六烯酸，DHA)和长链ω-3多不饱和脂肪酸(如α-亚麻酸)。在本发明中可以使用的ω-3脂肪酸的酯的一些实例是那些具有甘油(如甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯)和伯醇的酯(如ω-3脂肪酸的甲酯和乙酯)。ω-3脂肪酸的前体的一些实例包括相应的ω-3脂肪酸油的前体(如EPA、DHA和α-亚麻酸的前体)。ω-3脂肪酸的衍生物的一些实例包括ω-3脂肪酸的多糖衍生物和聚氧乙烯衍生物。在一种实施方式中，ω-3脂肪酸可以选自由EPA、DHA、EPA或DHA的甘油三酯、EPA或DHA,的乙酯、以及它们的混合物组成的组。
可以以它们的纯形式来使用ω-3脂肪酸、其药用酯、衍生物、前体、或盐、它们的混合物，或包括在鱼油中，优选包含它们的高度纯化的鱼油浓缩物、紫苏油或海洋微藻油。
在本发明中，基于囊芯的总重量，ω-3脂肪酸的用量按重量计可以为70至95％。
不同于包含甘油或它们的衍生物作为增塑剂的常规硬或软胶囊，在本发明中使用的硬或软胶囊可以按照用于制备胶囊的常规方法加以制备，其中通过不采用甘油或它们的衍生物或仅使用少量甘油或它们的衍生物，例如，基于胶囊的总重量，按重量计至多20％，同时包含山梨醇和山梨聚糖。可以用ω-3脂肪酸填充由此获得的胶囊以获得囊芯。
(b)第一涂层
在本发明的口服复合制剂中，第一涂层包含耐水性涂层材料，其囊封(encapsulate)囊芯以防止各种成分(包括在囊芯内的明胶的水含量)影响包含HMG-CoA还原酶抑制剂的第二涂层的解离速率以及相关物质的产生。
具体来说，当在包含ω-3脂肪酸的囊芯上直接涂布HMG-CoA还原酶抑制剂时，那么明胶胶囊的水含量(水分，water content)可以影响HMG-CoA还原酶抑制剂的含量，降低它的解离速率并增加它的相关物质。然而，在本发明中，包含耐水性涂层材料的第一涂层是形成在包含ω-3脂肪酸的囊芯和包含HMG-CoA还原酶抑制剂的第二涂层之间，从而最小化水含量的影响以及其它潜在风险。
耐水性涂层材料的实例可以选自由羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、乙基纤维素以及它们的混合物组成的组，例如，乙基纤维素。
按照本发明的一种实施方式，相比于使用其它材料，使用乙基纤维素作为耐水性涂层材料会导致显著减少量的相关物质(参见试验实施例4)。
基于第一涂层的总量，耐水性涂层材料的用量按重量计可以为15至75％，例如，16至72％。
第一涂层可以形成如下：将耐水性涂层材料溶解或分散于水、乙醇、或它们的混合物(例如重量比为1:1至1:3的水和乙醇的混合溶剂，例如，约3:7)以获得涂布溶液，然后将上述溶液施加于囊芯的表面上。
基于100重量份的囊芯，可以将1至20重量份，例如，4至10重量份的第一涂层涂布于囊芯的表面上。如果第一涂层的量小于1重量份，则第一涂层变得太薄，从而影响两种药物的分离和水转移(water transfer)，其会恶化相关物质的生产的抑制。在另一方面，如果量超过20重量份，则第一涂层变得太厚，从而显著降低用ω-3脂肪酸和HMG-CoA还原酶抑制剂进行的联合疗法的效应。
(c)第二涂层(HMG-CoA还原酶抑制剂涂层)
在本发明的口服复合制剂中，第二涂层包含HMG-CoA还原酶抑制剂和碱性稳定剂，其被涂布在第一涂层的表面上。
HMG-CoA还原酶抑制剂阻止HMG-CoA甲羟戊酸的还原，从而降低脂质和胆固醇在血液中的水平，因此它可以用于预防和治疗高脂血症、高胆固醇血症或动脉粥样硬化。
在本发明中，HMG-CoA还原酶抑制剂可以选自由辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)和它们的药用盐组成的组，例如，罗苏伐他汀或阿托伐他汀。基于100重量份的囊芯，HMG-CoA还原酶抑制剂的用量可以为0.05至20重量份，优选0.1至8重量份。
HMG-CoA还原酶抑制剂的一个缺点在于，它容易经受水解，这是由于它的化学结构，其产生具有内酯结构的相关物质作为水解产物，从而降低它的功效。在本发明中，第二涂层包含碱性稳定剂，其防止HMG-CoA还原酶抑制剂的水解，从而抑制相关物质的生产。本发明的口服复合制剂包含HMG-CoA还原酶抑制剂和ω-3脂肪酸，因此，重要的是，选择一种成分，其可以抑制HMG-CoA还原酶抑制剂的水解，以防止相关物质的生产。
在本发明中使用的碱性稳定剂可以选自由碳酸镁(MgCO3)、碳酸氢钠(NaHCO3)、氢氧化镁(Mg(OH)2)以及它们的混合物组成的组，例如，碳酸镁或碳酸氢钠。对于药物组合物具有不可接受的溶解度的微溶物质(sparingly soluble materials)如碳酸钙(CaCO3)不是优选的(尽管是碱性的)。
在本发明中，基于第二涂层的总重量，碱性稳定剂的用量按重量计可以为0.01至40％。例如，基于第二涂层的总重量，按重量计，碳酸镁的用量可以为5至40％，碳酸氢钠的用量可以为0.01至2％，以及氢氧化镁的用量可以为0.01至2％。
按照本发明的一种实施方式，类似于碳酸氢钠的某些物质(例如，碳酸钙)不能有效地防止未知的相关物质的产生(参见试验实施例3)。
在本发明中，第二涂层包含重量比为0.1至200:1的HMG-CoA还原酶抑制剂和碱性稳定剂。例如，如果碱性稳定剂是碳酸镁，则HMG-CoA还原酶抑制剂：碳酸镁的重量比可以是0.1:1至3.0:1；在碳酸氢钠的情况下，HMG-CoA还原酶抑制剂：碳酸氢钠的重量比可以是10:1至100:1；以及在氢氧化镁的情况下，HMG-CoA还原酶抑制剂：氢氧化镁的重量比可以是10:1至100:1。
同时，本发明的第二涂层可以包含涂层材料，其选自由羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物以及它们的混合物组成的组。在本发明中，通过包含第二涂层，制剂可以快速释放HMG-CoA还原酶抑制剂。
按照本发明的一种实施方式，第二涂层可以形成如下：将作为第二药物活性成分的HMG-CoA还原酶抑制剂以及聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的混合物溶解或分散于水、乙醇、或它们的混合物(例如，重量比为约3:7的水和乙醇的混合溶剂)以获得涂布溶液，然后将上述溶液施加于第一涂层的表面上。
在本发明中，基于第二涂层的总重量，涂层材料的用量按重量计可以为25至85％，优选25至80％。
基于100重量份的囊芯，可以将3至30重量份的第二涂层涂布在第一涂层的表面上，优选5至20重量份，例如，3至10重量份。
如果需要的话，按照本发明的口服复合制剂可以进一步包含其它药用添加剂如崩解剂、稀释剂、稳定剂、粘合剂和润滑剂。
本发明还提供了用于制备本发明的口服复合制剂的方法，该方法包括以下步骤：(i)用ω-3脂肪酸填充包含山梨醇和山梨聚糖的硬或软胶囊以制备囊芯；(ii)在囊芯的表面上形成包含耐水性涂层材料的第一涂层；以及(iii)在第一涂层的表面上形成包含HMG-CoA还原酶抑制剂和碱性稳定剂的第二涂层。
在本发明的方法中，在以上的步骤(iii)中，第二涂层可以进一步包含羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物或它们的混合物。
按照本发明的一种实施方式，用于制备本发明的口服复合制剂的方法可以包括以下步骤：(1)以用于制造胶囊的常规方式制备包含山梨醇和山梨聚糖作为增塑剂的胶囊，接着用ω-3脂肪酸填充胶囊以获得囊芯；(2)通过以下(方式)形成囊封囊芯的第一涂层：将耐水性涂层材料溶解于适当溶剂(例如在乙醇和水的混合物中)，将由此获得的涂布溶液施加于囊芯上，然后干燥上述溶液；以及(3)通过以下(方式)在第一涂层上形成第二涂层：将涂层材料如羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物或它们的混合物和HMG-CoA还原酶抑制剂、以及碱性稳定剂和任何药用添加剂溶解于适当溶剂(例如，在乙醇和水的混合物中)，将由此获得的涂布溶液施加于第一涂层的表面上，然后干燥上述溶液。可以将如此制备的复合制剂配制成包衣片剂形式，并且可以口服给予。
在步骤(1)中，胶囊可以包含甘油或它的衍生物，基于胶囊的总重量，其用量按重量计可以为至多20％。
在长期贮存期间，在加速条件(40℃和75％RH)下，通过有意地减少相关物质的产生，按照本发明的方法制备的口服复合制剂显示良好的长期贮存稳定性达6个月。
本发明的制剂满足关于未知的相关物质的ICH指南要求，即，按重量计小于0.5％。如果未知的相关物质的量按重量计超过0.5％，则制剂经受需要高费用的许多毒性试验如重复毒性试验、基因毒性试验等。然而，本发明是成本有效的，这是因为它产生这样的制剂，该制剂产生较少量的未知的相关物质而无须进行另外的毒性试验。
按照本发明的口服复合制剂包含两种(2)药物活性成分，即ω-3脂肪酸和HMG-CoA还原酶抑制剂，其可以提高血清HDL胆固醇水平，同时降低LDL-胆固醇和TG水平。因此，它可以用来有效地预防或治疗高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、冠状动脉心脏疾病(CHD)、异常脂肪血症、增加水平的总血清胆固醇和增加水平的血清LDL胆固醇(LDL-C)以及降低水平的血清HDL胆固醇(HDL-C)。
实施例
以下实施例用来说明本发明的优选的实施方式，而不是用来限制本发明的范围。
参比实施例：软或硬胶囊的成分以及主要成分的适用性试验
为了评估在软或硬胶囊的成分和他汀类药物之间的相互作用，进行了以下测试。
具体来说，检查明胶(等级：165bloom，Geltech，韩国)，其是胶囊的主要成分；甘油、丙二醇和聚乙二醇(PEG400)，其经常用作增塑剂；以及山梨醇山梨聚糖溶液(ROQUETTE，法国，NF等级，包含固体含量为27.5wt％的山梨聚糖和34.4wt％的山梨醇)，以评估与罗苏伐他汀钙的相互作用。按照表1中描述的成分，混合所有成分，在100℃下加热2小时，然后通过HPLC分析加以评估。
进行了HPLC分析，其中利用长度约250mm的不锈钢柱，填充有5μm C18或类似柱(Inertsil-ODS2,GL sciences)，流动相为水：乙腈：1％(v/v)三氟乙酸溶液(62：37：1(v/v))，流率为0.75mL/分钟。相比于罗苏伐他汀的主峰，定量分析了相关物质的峰。
表1
总结参比实施例1至6的分析结果，图1比较待解决的一种相关物质(在下文中，RRT0.72)的生产率(％)，在各种其它相关物质中，其迅速增加。如图1所示，在参比实施例的其余部分中，所关注的相关物质产生自与甘油或甘油衍生物的反应，但不包括参比实施例1(仅包含罗苏伐他汀)、2(包含罗苏伐他汀而没有增塑剂)、和4(包含罗苏伐他汀并具有山梨醇山梨聚糖溶液)。因此，它表明，通过不同类型的增塑剂，可以影响罗苏伐他汀的贮存稳定性。
另外，分离相关物质(RRT0.72)，供进一步研究，并且结果发现，相关物质与在罗苏伐他汀和甘油之间的反应的副产物一致。基于以上结果，本发明人采用山梨醇山梨聚糖溶液作为常规增塑剂(即，甘油)的替代物，来继续以下实验。
实施例1-1至1-3以及比较实施例1：胶囊的制备以及取决于胶囊成分的影响
由于对允许用于软胶囊材料(其将用来囊封ω-3脂肪酸酯油)的量的限制，制备了具有不同组成的软胶囊并进行稳定性试验，以确定在明胶和山梨醇山梨聚糖溶液之间适当的混合比例。
1)胶囊的制备
通过按照表2中描述的成分，并利用常规方法，来制备软或硬明胶胶囊，接着用1,000mg的ω-3脂肪酸酯油(KD pharma，德国，EP等级)来填充由此获得的明胶胶囊，以获得实施例1-1至1-3以及比较实施例1的胶囊。山梨醇山梨聚糖溶液用作实施例1-1至1-3的胶囊的增塑剂，而甘油则用于比较实施例1的胶囊。此外，将少量的甘氨酸加入实施例1-1至1-3的胶囊以防止延迟崩解。
表2
2)在干燥和加速条件以后，取决于胶囊成分的外观稳定性的比较
针对在实施例1-1至1-3中制备的软胶囊，比较了具有不同比率的增塑剂的软胶囊的外观的稳定性。在实施例1-1、1-2和1-3中，明胶与增塑剂的重量比分别约为1:0.7、1:0.4和1:1.2。
观测到，在按照实施例1-1至1-3的胶囊的制备过程中，如果明胶与增塑剂的比率小于1:0.4，则在胶囊上发现裂纹。如果比率超过1:1.2，则由于缺乏明胶，形成的胶囊具有不规则形状，这表明在制备软胶囊的过程中的困难。并且，在干燥条件(25℃和15％RH)和加速条件(40℃和75％RH)下存储胶囊1周。结果，观测到，相比于实施例1-2和1-3的胶囊，实施例1-1的胶囊的外观显示更少变形、伸展、尺寸变化等。
基于以上结果，采用实施例1-1的包含山梨醇山梨聚糖溶液的软胶囊来继续以下实验。
3)按照胶囊成分，崩解时间的比较
为了按照软或硬胶囊的胶囊成分来分析崩解时间，基于在韩国药典(Korean Pharmacopeia)中描述的溶解试验方法并利用在实施例1-1和比较实施例1中制备的胶囊来进行溶解试验。结果，实施例1-1和比较实施例1的胶囊的崩解时间分别是9分钟和8分钟30秒，其均在韩国药典的可接受的范围内，而不管增塑剂类型。
实施例2：包含罗苏伐他汀的口服复合制剂的制备
按照在表3中描述的成分，并利用实施例1-1的胶囊作为囊芯，来施加第一和第二涂层。对于第一涂层，将羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和乙基纤维素(Aqualon N7等级，ASHLAND)溶解于重量比为3:7的乙醇和水的混合溶剂，然后借助于由此获得的混合物并利用涂布装置(Sejong,SFC-30)进行耐水性涂层。随后，对于第二涂层，将罗苏伐他汀钙、碱性稳定剂(MgCO3)、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(Kollicoat IR,BASF)溶解于重量比为3:7的乙醇和水的混合溶剂，然后借助于由此获得的混合物并利用涂布装置(Sejong,SFC-30)进行第二涂层，接着干燥，以获得口服复合制剂。
表3
比较实施例2：包含罗苏伐他汀的口服复合制剂的制备
重复实施例2的程序，不同之处在于，使用比较实施例1的胶囊来代替实施例1-1的胶囊，以获得比较实施例2的口服复合制剂。
试验实施例1：罗苏伐他汀的稳定性试验
进行稳定性试验以按照包含罗苏伐他汀的口服复合制剂的胶囊成分来比较相关物质的生产率。
将在实施例2和比较实施例2中制备的口服复合制剂放入密封的高密度聚乙烯(HDPE)瓶并在加速贮存条件(40℃和75％RH)下存储。在试验开始时以及在其后的1、3和6个月以后获取样品，然后通过HPLC分析加以评估。进行HPLC分析，其中利用长度约为250mm的不锈钢柱(填充有5μm C18)或类似柱(Inertsil-ODS2,GL sciences)，流动相为水：乙腈：1％(v/v)三氟乙酸溶液(62:37:1(v/v))，流速为0.75mL/分钟。相比于罗苏伐他汀的主峰，定量分析了相关物质的峰。结果示于图2和3。
如图2和3所示，相比于包含甘油的比较实施例2的复合制剂，本发明的包含山梨醇和山梨聚糖的复合制剂(实施例2)显示减少量的RRT0.72相关物质、3R,5S内酯相关物质和总相关物质，其表明，在加速贮存条件下，本发明的复合制剂具有改善的稳定性长达6个月。
尤其是，实施例2的复合制剂表明RRT0.72相关物质的生产的明显减少，从而导致以下结论：在开发罗苏伐他汀复合制剂中，适合使用替代增塑剂来代替甘油。
实施例3和4：包含阿托伐他汀的口服复合制剂的制备
按照在表4中描述的成分并利用实施例1-1的胶囊作为囊芯，来施加第一和第二涂层。对于第一涂层，将羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和乙基纤维素溶解于重量比为3:7的乙醇和水的混合溶剂中，然后借助于由此获得的混合物并利用涂布装置(Sejong,SFC-30)来进行耐水性涂层。随后，对于第二涂层，将阿托伐他汀钙、碱性稳定剂、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物溶解于重量比为3:7的乙醇和水的混合溶剂，然后借助于由此获得的混合物并利用涂布装置(Sejong,SFC-30)来进行第二涂层，接着干燥，以获得实施例3和4的口服复合制剂。实施例3和4的制剂分别包含阿托伐他汀I型和VIII型。
表4
比较实施例3和4：包含阿托伐他汀的口服复合制剂的制备
重复实施例3的程序，不同之处在于，使用比较实施例1的胶囊来代替实施例1-1的胶囊，以获得比较实施例3和4的口服复合制剂。比较实施例3和4的制剂分别包含阿托伐他汀I型和VIII型。
试验实施例2：阿托伐他汀的稳定性试验
按照包含阿托伐他汀的口服复合制剂的胶囊成分，进行稳定性试验以比较相关物质的生产率。
将在实施例3和4以及比较实施例3和4中制备的口服复合制剂放入密封的高密度聚乙烯(HDPE)瓶中并在加速贮存条件(40℃和75％RH)下存储。在试验开始以后以及在其后的1、3和6个月以后，获取样品，然后参照USP32的阿托伐他汀钙专题(monograph)来分析阿托伐他汀的相关物质。结果示于图4和5。
如图4和5所示，相比于比较实施例3和4，本发明的包含山梨醇和山梨聚糖的复合制剂(实施例3和4)显示减少量的总相关物质，这表明，在加速贮存条件下，本发明的复合制剂具有改善的稳定性长达6个月。预期相关物质的增加是由于以与试验实施例1中类似的方式在阿托伐他汀和甘油之间的反应。
因此，基于试验实施例1和2的罗苏伐他汀和阿托伐他汀的结果，对于包含填充在软或硬胶囊中的他汀类药物和任何其它药物的复合制剂的研究，可以预期类似的结果。
实施例5至8和比较实施例5和6：口服复合制剂的制备
按照在表5中描述的成分，利用明胶、在参比实施例中使用的山梨醇山梨聚糖溶液、和甘氨酸，并以用于制造软胶囊的常规方式，来制备软胶囊，然后在由此获得的软胶囊中填充ω-3脂肪酸乙酯。
将羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和乙基纤维素与乙醇(450mg)和水(1,100mg)混合，然后借助于由此获得的混合物并利用涂布装置(Sejong,SFC-30)进行第一涂层，接着干燥，以获得涂布有第一涂层的胶囊。
为了形成包住第一涂层的表面的第二涂层，将罗苏伐他汀(10mg)溶解于Kollicoat IR和聚维酮(Povidone)，接着以在以下表5中描述的量添加碳酸氢钠，以制备药物涂布溶液。利用药物涂布溶液并以如上所述的相同的方式来涂布胶囊，以获得口服复合制剂。
分别以罗苏伐他汀:碳酸氢钠＝10:1和100:1(每1.25mg罗苏伐他汀)的重量比(其基本上是和在实施例5和6的复合制剂中罗苏伐他汀:碳酸氢钠相同的比率)来制备实施例7和8的复合制剂。
通过重复上述程序，不同之处在于使用碳酸钙来代替碳酸氢钠，来制备比较实施例5和6的复合制剂。
表5
试验实施例3：产生的相关物质的分析
将在实施例5至8以及比较实施例5和6中制备的口服复合制剂放入密封的高密度聚乙烯(HDPE)瓶中并在加速贮存条件(40℃和75％RH)下存储。在试验开始以后以及在其后的1、3和6个月以后，获取样品，并以描述于试验实施例1中的相同方式，分析相关物质的生产率，结果示于表6和7以及图6和7中。
表6
表7
如表6和7所示，包含碳酸氢钠作为碱性稳定剂的实施例和包含碳酸钙的比较实施例的复合制剂导致内酯相关物质的类似增加。然而，对于未知的相关物质的生产，本发明的复合制剂显示改善的抑制效应。
图6和7是表6和7的图示(schematization)，其中在图7中的点线表示对于未知的相关物质的ICH指南要求，即，按重量计小于0.5％。如图6和7所示，在存储6个月以后，包含碳酸钙的比较实施例5和6的复合制剂超过由ICH指南规定的限度。
试验实施例4：取决于乙基纤维素的存在所产生的相关物质的分析
为了按照使用乙基纤维素作为耐水性涂层材料来比较相关物质的生产率，重复实施例2的程序，不同之处在于在第一涂层中没有采用乙基纤维素，以获得比较实施例7的复合制剂。
将在比较实施例7和实施例2中制备的口服复合制剂放入密封的高密度聚乙烯瓶中并在加速贮存条件(60℃)下存储1周。获取样品，用80％乙腈(ACN)提取，然后通过HPLC分析加以评估。
进行HPLC分析，其中利用长度约250mm的不锈钢柱(填充有5μmC18)或类似柱(Inertsil-ODS2,GL sciences)，流动相为水:乙腈:1％(v/v)三氟乙酸溶液(62:37:1(v/v))，流速为0.75mL/分钟。相比于罗苏伐他汀的主峰，定量分析了相关物质RRT0.72的峰。结果示于表8。
表8
比较实施例7 实施例2
初始 0.12 0.01
1周后 2.46 0.61
如表8所示，相比于并没有使用乙基纤维素的比较实施例7，使用乙基纤维素的实施例2表明对于相关物质的生产的优异的抑制效应。
实施例9和10：口服复合制剂的制备
按照在表9中描述的成分，重复实施例5的程序，不同之处在于使用氢氧化镁来代替碳酸氢钠，以获得实施例9和10的口服复合制剂。
表9
虽然已参照上述具体实施方式描述了本发明，但应认识到，本领域技术人员可以对本发明进行各种改进和变化，其也属于如由所附权利要求限定的本发明的范围。

Claims (25)

1.一种口服复合制剂，其包含：
(1)囊芯，包含硬或软胶囊，所述硬或软胶囊包含山梨醇、山梨聚糖，以及作为药物有效成分的ω-3脂肪酸；
(2)第一涂层，包含耐水性涂层材料，所述涂层形成在所述囊芯的表面上；以及
(3)第二涂层，包含HMG-CoA还原酶抑制剂和碱性稳定剂，所述第二涂层形成在所述第一涂层的表面上。
2.根据权利要求1所述的口服复合制剂，其中，基于所述硬或软胶囊的总重量，所述山梨醇的用量按重量计为1至40％，以及所述山梨聚糖的用量按重量计为1至45％。
3.根据权利要求1所述的口服复合制剂，其中，所述硬或软胶囊包含甘油或它的衍生物，基于所述胶囊的总重量，所述甘油或它的衍生物的用量按重量计为至多20％。
4.根据权利要求3所述的口服复合制剂，其中，所述甘油或它的衍生物是丙二醇、聚乙二醇、中链甘油三酯油、或它们的衍生物。
5.根据权利要求1所述的口服复合制剂，其中，所述ω-3脂肪酸选自由天然或合成的ω-3脂肪酸、其药用酯、衍生物、前体或盐、以及上述物质的任何混合物组成的组。
6.根据权利要求5所述的口服复合制剂，其中，所述酯选自由甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯、以及ω-3脂肪酸的甲酯和乙酯组成的组；以及所述衍生物选自由ω-3脂肪酸的多糖衍生物和聚氧乙烯衍生物组成的组。
7.根据权利要求5所述的口服复合制剂，其中，所述ω-3脂肪酸选自由二十碳五-5,8,11,14,17-烯酸(二十碳五烯酸，EPA)、二十二碳六-4,7,10,13,16,19-烯酸(二十二碳六烯酸，DHA)、和/或α-亚麻酸以及其前体组成的组。
8.根据权利要求1所述的口服复合制剂，其中，基于所述囊芯的总重量，所述ω-3脂肪酸的用量按重量计为70至95％。
9.根据权利要求1所述的口服复合制剂，其中，所述耐水性涂层材料选自由羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、乙基纤维素以及它们的混合物组成的组。
10.根据权利要求1所述的口服复合制剂，其中，所述耐水性涂层材料包含乙基纤维素。
11.根据权利要求1所述的口服复合制剂，其中，基于所述第一涂层的总重量，所述耐水性涂层材料的用量按重量计为15至75％。
12.根据权利要求1所述的口服复合制剂，其中，所述HMG-CoA还原酶抑制剂选自由辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗苏伐他汀、匹伐他汀、以及它们的药用盐组成的组。
13.根据权利要求1所述的口服复合制剂，其中，基于100重量份的所述囊芯，所述HMG-CoA还原酶抑制剂的用量为0.05至20重量份。
14.根据权利要求1所述的口服复合制剂，其中，所述碱性稳定剂选自由碳酸镁(MgCO3)、碳酸氢钠(NaHCO3)、氢氧化镁(Mg(OH)2)、以及它们的混合物组成的组。
15.根据权利要求1所述的口服复合制剂，其中，基于所述第二涂层的总重量，所述碱性稳定剂的用量按重量计为0.01至40％。
16.根据权利要求15所述的口服复合制剂，其中，所述碱性稳定剂是碳酸镁，且基于所述第二涂层的总重量，其用量按重量计为5至40％。
17.根据权利要求15所述的口服复合制剂，其中，所述碱性稳定剂是碳酸氢钠，且基于所述第二涂层的总重量，其用量按重量计为0.01至2％。
18.根据权利要求15所述的口服复合制剂，其中，所述碱性稳定剂是氢氧化镁，且基于所述第二涂层的总重量，其用量按重量计为0.01至2％。
19.根据权利要求1所述的口服复合制剂，其中，所述第二涂层包含重量比为0.1:1至200:1的所述HMG-CoA还原酶抑制剂和所述碱性稳定剂。
20.根据权利要求19所述的口服复合制剂，其中，所述碱性稳定剂是碳酸镁，以及所述HMG-CoA还原酶抑制剂和碳酸镁具有0.1:1至3.0:1的重量比。
21.根据权利要求19所述的口服复合制剂，其中，所述碱性稳定剂是碳酸氢钠，以及所述HMG-CoA还原酶抑制剂和碳酸氢钠具有10:1至100:1的重量比。
22.根据权利要求19所述的口服复合制剂，其中，所述碱性稳定剂是氢氧化镁，以及所述HMG-CoA还原酶抑制剂和氢氧化镁具有10:1至100:1的重量比。
23.根据权利要求1所述的口服复合制剂，其中，所述第二涂层包含涂层材料，所述涂层材料选自由羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、以及它们的混合物组成的组。
24.根据权利要求1所述的口服复合制剂，其中，基于100重量份的所述囊芯，所述口服复合制剂包含1至20重量份的所述第一涂层，以及3至30重量份的所述第二涂层。
25.一种用于制备权利要求1所述的口服复合制剂的方法，其包括以下步骤：
i)用ω-3脂肪酸填充包含山梨醇和山梨聚糖的硬或软胶囊以制备囊芯；
ii)在所述囊芯的表面上形成包含耐水性涂层材料的第一涂层；以及
iii)在所述第一涂层的表面上形成包含HMG-CoA还原酶抑制剂和碱性稳定剂的第二涂层。
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