KR102108154B1 - 개선된 생체이용률을 갖는 오메가-3 지방산 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 약제학적 복합제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 개선된 생체이용률을 갖는 오메가-3 지방산 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 약제학적 복합제제에 관한 것으로, 본 발명에 따른 약제학적 복합제제는 오메가-3 지방산 및 HMG-CoA 환원억제제를 포함하여 혈액 내 총 콜레스테롤 수치, 중성지방 수치 및 저밀도지질단백질 수치를 보다 효율적으로 조절할 수 있어 고지혈증 치료에 효과적이며, 위액 및 장액 조건에서 HMG-CoA 환원억제제의 용출률이 향상되어 생체이용률이 개선될 수 있는 효과가 있다.
또한, HMG-CoA 환원억제제의 높은 함량균일성을 확보함으로써, 약물의 함량 편차로 인한 과다복용을 막을 수 있는 효과가 있다.
나아가, 스타틴계 약물이 도포된 제제의 표면에 외부 실링 코팅층을 추가적으로 형성함으로써, 스타틴계 약물의 쓴맛으로 인한 환자의 거부감을 감소시켜 복약순응도를 증진시킬 수 있는 효과가 있다.
또한, 젤라틴 및 특정 가소제를 첨가하여 오메가-3 지방산이 함유된 캡슐의 피막을 형성시킴으로써, 오메가-3 지방산의 방출지연을 일으키지 않음과 동시에 코팅 공정상에 적합한 강도를 나타내어 산업적 생산에 유리한 효과가 있다.

Description

개선된 생체이용률을 갖는 오메가-3 지방산 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 약제학적 복합제제{Pharmaceutical composition containing omega-3 fatty acid and HMG-CoA reductase inhibitor with improved bioavailability}
본 발명은 개선된 생체이용률을 갖는 오메가-3 지방산 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 약제학적 복합제제에 관한 것이다.
세계적으로 경제적 성장과 생활수준의 향상 및 평균수명의 연장으로 인하여 성인병 환자의 수가 급격히 증가하였고, 특히 고혈압, 고지혈증 환자의 수가 대폭 증가하게 되었다. 30대 이상 성인의 절반이 고지혈증을 갖고 있으며 환자의 수는 계속 증가하고 있는 추세이다.
이러한 고지혈증 치료에 사용되는 약물로는 스타틴계, 오메가-3, 트리글리세라이드류, 피브레이트계, 니코틴산 유도체 등이 있다.
체내에서는 탄수화물, 알코올, 단백질 등이 대사작용을 거쳐서 포화 혹은 불포화 지방산이 만들어진다. 몸에서는 필요하지만 자체적으로 생산이 불가능한 지방산을 필수 지방산이라고 하는데, 오메가-3 지방산은 필수 지방산이므로 반드시 음식으로 섭취해야 한다. 필수 지방산의 한 종류인 오메가-3 지방산이 부족하면 여러 가지 건강에 해롭다는 것이 연구결과에 의해 밝혀져 있다.
오메가-3는 어유에 포함되어 있으며, 에이코사펜타에노익산(Eicosapentaenoic acid)(EPA) 및 도코사헥사에노산(Docosahexaenoic acid)(DHA)을 주요성분으로 포함하고 있다. DHA는 탄소 원자의 개수가 22개(짝수)이며, 이중 결합이 모두 6개인 불포화 지방산이다. EPA는 탄소 원자의 개수가 20개(짝수)이고, 이중결합이 모두 5개인 불포화 지방산이다. 두 지방산의 구조적인 공통점은 오메가 탄소 원자에서부터 셈을 해보면 3번째 탄소에 첫 번째 이중결합이 존재한다는 것이다.
오메가-3는 세포에서 섭취되어 중성지방 합성 효소의 약한 기질로서 작용한다. 따라서, 간 지방산의 β-산화를 증가시켜 중성지방 합성에 필요한 유리 지방산을 감소시키고, CoA 전이효소의 활동도를 낮춤으로써 중성지방 합성을 감소시키며 인지질의 합성으로 대체하도록 한다. 또한, 초저밀도 지질단백질 분비를 억제함으로써 중성지방의 분비를 감소시킨다. 이로 인해, 스타틴계 약물과 오메가-3를 병용투여 함으로써 고지혈증을 약화시키기 위한 작용기전 중 LDL-C를 낮추는데 시너지 효과를 일으킬 수 있다. 또한, 위와 같은 작용기전으로 오메가-3는 트리글리세리드(TG)를 낮추고, HDL-콜레스테롤을 높이며, 수축기 및 확장기 혈압 및 맥박수를 낮추고, 혈액 응고 요인 인지질 복합제의 활성을 낮춘다. 뿐만 아니라, 현재까지 오메가-3 지방산은 어떠한 부작용도 일으키지 않고 안전하게 복용되는 것으로 판단되고 있다.
현재 처방 의약품으로 판매되고 있는 오메가-3 지방산은 오메가-3 지방산 에틸에스테르(이하, 오메가-3 지방산 에스테르)로서 DHA 및 EPA를 함유한 어유로부터의 다불포화(Polyunsaturated) 지방산인 오메가-3 지방산을 에틸 에스테르화한 농축물이며, OMACOR 상표로 시판되고 있다.
스타틴 계열의 약물은 메바스타틴 및 로바스타틴 이외에도, 현재 심바스타틴, 프라바스타틴 나트륨염, 플루바스타틴 나트륨염, 아토르바스타틴 칼슘염, 세리바스타틴 나트륨염, 로수바스타틴 칼슘염 및 피타바스타틴 칼슘염을 포함하는 각종 반합성 및 완전 합성 HMG-CoA 환원효소 억제제이다. 스타틴의 주작용은 LDL-Cholestrol(LDL-C)를 감소시키며, HDL-Cholesterol(HDL-C)를 상승시키고 트리글리세리드(TG, Triglyceride)를 감소시키는 것이다. 스타틴 단일치료는 콜레스테롤 수준을 정상 수준으로 유지하기 위하여 행해져 왔다. 스타틴은 몸의 콜레스테롤 생산율을 조절하는 HMG-CoA 환원효소 억제제로, HMG-CoA 환원효소를 억제시켜 콜레스테롤 합성을 억제하거나 이미 혈액에 있는 LDL-C를 제거하는 간의 능력을 증대하는 것에 의해 콜레스테롤을 감소시킨다. 또한, 스타틴계 약물은 CHD(관상동맥 심장 질환, Coronary Heart Disease)위험을 약 3분의 1로 줄이는 것으로 알려져 있다.
이러한 HMG-CoA 환원효소 억제제는 대부분 위장관 내에서 빠르게 방출되도록 설계되어있다. HMG-CoA 환원효소 억제제는 소장 상부에서 빠르게 흡수되며, 시판 제품들의 Tmax는 심바스타틴은 4시간, 아토르바스타틴은 1 ~ 2시간, 플루바스타틴은 1시간미만, 로수바스타틴은 3 ~ 5시간, 프라바스타틴 1 ~ 2시간 정도로 빠른 편이나, 생체이용률은 심바스타틴은 5 % , 플루바스타틴 24 %, 로수바스타틴 20 %, 프라바스타틴 17 %, 아토르바스타틴 14 %으로 투여대비 약효가 낮은 것을 알 수 있다.
한편, 오메가-3-산에틸에스테르90을 포함한 오메가-3 지방산과 스타틴계 약물의 병용 투여에 대한 연구들이 많이 진행되어 왔다.
예를 들어, 오메가-3-산에틸에스테르90과 아토르바스타틴 병용 투여는 아토르바스타틴 단독 처방에 비해서 혈액 내 총콜레스테롤 수치, 트리글리세리드(TG) 수치 및 VLDL 수치를 보다 효율적으로 조절할 수 있음이 보고된 바 있으며(Bays, H.E.B., et al., Effects of prescription omega-3-acid esters on non-high-density lipoprotein cholesterol when administrated with escalating doses of atorvastatin. Mayo. Clin. Proc., 85, 122-128 (2010)), 오메가-3-산에틸에스테르90 및 아토르바스타틴 각각의 단독 투여 대신 병용투여 되었을 때 트리글리세리드(TG), HDL-C, 콜레스테롤 수치 개선에 상승작용이 있음이 보고된바 있다(Chan, D.C., et al., Factorial study of the effects of atorvastatin and fish oil on dyslipidaemia in visceral obesity. Eur. J. Clin., Invest., 32, 429-436, 2002).
이와 관련하여, 한국공개특허 제10-2007-0038553호에서는 오메가-3 지방산과 스타틴계 약물을 함유하는 약학 조성물을 개시한 바 있으나, 제제의 안정성이 염의 종류에 따라서 크게 영향을 받으며, 특히 약 3% 락톤 및 다른 분해물질도 2~3% 범위에서 발생되는 문제점이 존재한다. 또한, 한국공개특허 제10-2007-0108945호에서는 오메가-3 지방산을 포함하는 용매 시스템에 스타틴계 약물을 포함하는 균질한 용액 형태의 약학 조성물을 개시하고 있으나, 상기 용액은 스타틴계 약물의 완전한 용해를 달성할 수 없어, 용매 시스템 중에 10% 미만의 스타틴계 약물이 용해되어 있지 않은 채로 남아있는 문제점이 있다.
한국공개특허 제10-2007-0038553호(공개일. 2007년 4월 10일) 한국공개특허 제10-2007-0108945호(공개일. 2007년 11월 23일)
Bays, H.E.B., et al., Effects of prescription omega-3-acid esters on non-high-density lipoprotein cholesterol when administrated with escalating doses of atorvastatin. Mayo. Clin. Proc., 85, 122-128 (2010). Chan, D.C., et al., Factorial study of the effects of atorvastatin and fish oil on dyslipidaemia in visceral obesity. Eur. J. Clin., Invest., 32, 429-436, 2002.
본 발명자들은 오메가-3 지방산 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 약제학적 복합제 조성물에 있어서 생체이용률을 증가시키고 제제의 균일성을 확보하기 위한 연구를 진행하던 중, 오메가-3 지방산을 함유하는 캡슐에 용출개선 효과가 우수한 특정 화합물을 스타틴계 약물과 동시에 캡슐 피막에 도포한 복합제제를 개발하였으며, 이들이 위액 및 장액과 유사한 pH 조건에서 스타틴계 약물의 향상된 용출률을 나타내어 생체이용률을 증가시킬 뿐만 아니라, 스타틴계 약물을 포함하는 코팅층에 특정 수용성 폴리머를 포함함으로써 스타틴계 약물의 함량균일성을 확보할 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 생체이용률과 함량균일성이 개선된 오메가-3 지방산 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 약제학적 복합제제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 오메가-3 지방산 또는 이의 알킬 에스테르를 함유하는 캡슐 코어;
상기 캡슐 코어 표면에 형성되며, 폴리비닐알콜을 함유하는 제1코팅층; 및
상기 제1코팅층 표면에 형성되며, HMG-CoA 환원효소억제제를 함유하는 제2코팅층을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제를 제공한다.
상기 약제학적 복합제제는 제2코팅층 표면에 형성되며, 폴리에틸렌글리콜을 함유하는 제3코팅층을 더 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 캡슐 코어는 젤라틴; 및
소르비탄, 디소르비톨, 만니톨, 글리세린 및 올리고당으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 가소제를 포함하여 형성된 피막을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 피막은 젤라틴 100 중량부에 대하여, 가소제 10 내지 100 중량부를 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 제1코팅층은 폴리비닐알콜 100 중량부에 대하여, 라우릴황산나트륨 1 내지 20 중량부, 탤크 10 내지 200 중량부, 산화티탄 10 내지 200 중량부, 글리세릴모노카프릴로카프레이트 1 내지 30 중량부, 부틸히드록시톨루엔 0.1 내지 1 중량부 또는 이들의 혼합물을 더 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 HMG-CoA 환원효소억제제는 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 피타바스타틴 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 제2코팅층은 상기 HMG-CoA 환원효소억제제 100 중량부에 대하여, 라우릴황산나트륨 1 ~ 1,000 중량부, 폴리에틸렌글리콜 100 ~ 2,000 중량부, 폴리비닐알코올 10 ~ 1,000 중량부, 글리세릴모노카프릴로카프레이트 10 ~ 1,000 중량부, 소르비탄모노스테아레이트 10 ~ 100 중량부, 레시틴 10 ~ 100 중량부 또는 이들의 혼합물을 더 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 제3코팅층은 폴리비닐알콜 100 중량부에 대하여, 부틸히드록시톨루엔 0.1 ~ 2 중량부, 라우릴황산나트륨 1 ~ 20 중량부, 탤크 10 ~ 200 중량부, 산화티탄 10 ~ 200 중량부, 글리세릴모노카프릴로레이트 1 ~ 30 중량부 또는 이들의 혼합물을 더 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 복합제제는 오메가-3 지방산 및 HMG-CoA 환원억제제를 포함하여 혈액 내 총 콜레스테롤 수치, 중성지방 수치 및 저밀도지질단백질 수치를 보다 효율적으로 조절할 수 있어 고지혈증 치료에 효과적이며, 위액 및 장액 조건에서 HMG-CoA 환원억제제의 용출률이 향상되어 생체이용률이 개선될 수 있는 효과가 있다.
또한, HMG-CoA 환원억제제의 높은 함량균일성을 확보함으로써, 약물의 함량 편차로 인한 과다복용을 막을 수 있는 효과가 있다.
나아가, 스타틴계 약물이 도포된 제제의 표면에 외부 실링 코팅층을 추가적으로 형성함으로써, 스타틴계 약물의 쓴맛으로 인한 환자의 거부감을 감소시켜 복약순응도를 증진시킬 수 있는 효과가 있다.
또한, 젤라틴 및 특정 가소제를 첨가하여 오메가-3 지방산이 함유된 캡슐의 피막을 형성시킴으로써, 오메가-3 지방산의 방출지연을 일으키지 않음과 동시에 코팅 공정상에 적합한 강도를 나타내어 산업적 생산에 유리한 효과가 있다.
도 1은 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 4의 용출률 확인 실험 결과 그래프를 나타낸 것이다.
도 2는 실시예 5 내지 8의 용출률 확인 실험 결과 그래프를 나타낸 것이다.
도 3은 실시예 9 내지 12의 용출률 확인 실험 결과 그래프를 나타낸 것이다.
도 4는 비교예 5 내지 8의 용출률 확인 실험 결과 그래프를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명하기로 한다. 이에 앞서, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다. 따라서, 본 명세서에 기재된 실시예에 기재된 구성은 본 발명의 가장 바람직한 일 실시예에 불과할 뿐이고 본 발명의 기술적 사상을 모두 대변하는 것은 아니므로, 본 출원시점에 있어서 이들을 대체할 수 있는 다양한 균등물과 변형예들이 있을 수 있음을 이해하여야 한다.
본 발명은 개선된 생체이용률을 갖는 오메가-3 지방산 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 약제학적 복합제제에 관한 것이다.
본 발명은 오메가-3 지방산 또는 이의 알킬 에스테르를 함유하는 캡슐 코어;
상기 캡슐 코어 표면에 형성되며, 폴리비닐알콜을 함유하는 제1코팅층; 및
상기 제1코팅층 표면에 형성되며, HMG-CoA 환원효소억제제를 함유하는 제2코팅층을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제를 제공한다.
상기 오메가-3 지방산은 오메가-3 불포화 지방산(ω-3 unsaturated fatty acid), 오메가-3 고도 불포화 지방산(ω-3 highly unsaturated fatty acid), 고도 불포화 지방산(polyunsaturated fatty acid, PUFA)이라고도 지칭되는 것을 모두 포함하며, 도코사헥사엔산(Docosahexaenoic acid, DHA), 에이코사펜타엔산(Eicosapentaenoic aicd, EPA), 아라키돈산(Arachidonic acid, ARA), 도코사펜타엔산(Docosapentaenoic aicd), α-리놀렌산 및 이들의 혼합물 등을 포함한다.
상기 오메가-3 지방산의 알킬 에스테르는 오메가-3 지방산에 알킬기가 에스테르 결합에 의해 결합된 유도체로서, 바람직하게는 오메가-3 지방산의 에틸 에스테르일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 오메가-3 지방산 또는 이의 알킬 에스테르는 약제학적 복합제제 전체 중량을 기준으로 하여 30 내지 80 중량% 포함될 수 있다.
상기 오메가-3 지방산 또는 이의 알킬 에스테르는 보통 1000mg으로 처방되는데 약물 자체의 부피가 크며, 고형 제제로 개발하기 위해 많은 첨가제가 추가되어야 하므로 복용에 어려움이 있어 원료 자체를 연질 및 경질 캡슐에 바로 충전하여 시판되어지고 있다. 따라서, 캡슐 위에 유효성분을 최소한으로 도포하기 위해 코팅 공정을 이용하는 것이 바람직하다.
이에 따라, 상기 캡슐은 코팅 공정 중 코팅 팬 내에서의 기계적 마찰과 코팅물 간의 하중을 견딜 수 있는 강도의 캡슐이어야 산업적 생산에 유리하며, 통상의 코팅 공정은 코팅 조성물 중 용매를 휘발시키기 위하여 지속적인 온도를 가하는 공정이 요구되므로 이러한 코팅 온도에서도 형태의 변형없이 견딜 수 있어야 한다.
상기 캡슐 코어는 젤라틴; 및
소르비탄, 디소르비톨, 만니톨, 글리세린 및 올리고당으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 가소제를 포함하여 형성된 피막을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다.
여기서, 상기 피막은 젤라틴 100 중량부에 대하여, 가소제 10 내지 100 중량부를 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
보다 상세하게는, 젤라틴 100 중량부에 대하여, 가소제 10 내지 100 중량부를 포함할 수 있고, 바람직하게는 20 내지 90 중량부를 포함할 수 있으며, 보다 바람직하게는 30 내지 80 중량부를 포함할 수 있다.
만일, 상기 가소제가 기재된 범위 미만으로 포함될 경우, 상기 피막은 코팅 공정 중 기계적 마찰과 코팅물의 하중을 견디거나 코팅기 내에서의 코팅온도를 견디기에 적합하지 않은 강도를 가질 수 있고, 기재된 범위를 초과하여 포함될 경우 붕해지연으로 인하여 내부에 포함된 오메가-3 지방산 또는 이의 알킬 에스테르 성분의 방출이 지연될 수 있다.
상기 제1코팅층은 내부 실링 코팅층에 해당하는 것으로, 스타틴계 약물 용출의 지연현상이 초래되는 것을 방지할 수 있다.
만일, 상기 캡슐의 피막 바로 위에 HMG-CoA 환원효소억제제인 스타틴계 약물이 함유된 코팅층이 형성될 경우, 피막에 포함된 젤라틴 성분이 수분을 흡수하여 피막의 점성이 증가되고, 이에 의해 스타틴계 약물 용출 지연현상이 초래될 수 있다. 따라서, 제1코팅층은 피막에 포함된 젤라틴 성분이 수분을 흡수하는 것을 방지하여 스타틴계 약물 용출률을 개선시키는 효과가 있다.
상기 제1코팅층은 폴리비닐알콜 100 중량부에 대하여, 라우릴황산나트륨 1 내지 20 중량부, 탤크 10 내지 200 중량부, 산화티탄 10 내지 200 중량부, 글리세릴모노카프릴로카프레이트 1 내지 30 중량부, 부틸히드록시톨루엔 0.1 내지 1 중량부 또는 이들의 혼합물을 더 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
보다 상세하게는, 폴리비닐알콜 100 중량부에 대하여, 라우릴황산나트륨 1 내지 20 중량부, 탤크 10 내지 200 중량부, 산화티탄 10 내지 200 중량부, 글리세릴모노카프릴로카프레이트 1 내지 30 중량부, 부틸히드록시톨루엔 0.1 내지 1 중량부 또는 이들의 혼합물을 더 포함할 수 있고, 바람직하게는 폴리비닐알콜 100 중량부에 대하여, 라우릴황산나트륨 3 내지 15 중량부, 탤크 30 내지 150 중량부, 산화티탄 30 내지 100 중량부, 글리세릴모노카프릴로카프레이트 3 내지 20 중량부, 부틸히드록시톨루엔 0.2 내지 0.7 중량부 또는 이들의 혼합물을 더 포함할 수 있으며, 보다 바람직하게는 폴리비닐알콜 100 중량부에 대하여, 라우릴황산나트륨 5 내지 10 중량부, 탤크 50 내지 100 중량부, 산화티탄 50 내지 90 중량부, 글리세릴모노카프릴로카프레이트 5 내지 15 중량부, 부틸히드록시톨루엔 0.3 내지 0.6 중량부 또는 이들의 혼합물을 더 포함할 수 있다.
만일, 상기 폴리비닐알콜 100 중량부에 대하여 상기 각 성분이 기재된 범위 미만으로 포함될 경우, 폴리비닐알콜의 함량이 상대적으로 증가하여 스타틴계 약물이 포함된 코팅층의 수분을 흡수하여 점성을 증가시킴으로써 스타틴계 약물의 용출률을 지연시킬 수 있고, 기재된 범위를 초과하여 포함될 경우 폴리비닐알콜의 함량이 상대적으로 감소하여 스타틴계 약물이 포함된 코팅층에 일정 점도를 부여하지 못함으로써 스타틴계 약물의 용출률이 최적화되지 않을 수 있다.
상기 HMG-CoA 환원효소억제제는 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 피타바스타틴 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상일 수 있고, 바람직하게는 아토르바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
상기 제2코팅층은 라우릴황산나트륨, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알콜, 글리세릴모노카프릴로카프레이트, 소르비탄, 레시틴, 폴리비닐피롤리딘, 히프로멜로오스 또는 이들의 혼합물을 더 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 제2코팅층은 상기 HMG-CoA 환원효소억제제 100 중량부에 대하여, 라우릴황산나트륨 1 ~ 1,000 중량부, 폴리에틸렌글리콜 100 ~ 2,000 중량부, 폴리비닐알코올 10 ~ 1,000 중량부, 글리세릴모노카프릴로카프레이트 10 ~ 1,000 중량부, 소르비탄모노스테아레이트 10 ~ 100 중량부, 레시틴 10 ~ 100 중량부 또는 이들의 혼합물을 더 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
보다 상세하게는, 상기 제2코팅층은 상기 HMG-CoA 환원효소억제제 100 중량부에 대하여, 라우릴황산나트륨 1 ~ 1,000 중량부, 폴리에틸렌글리콜 100 ~ 2,000 중량부, 폴리비닐알코올 10 ~ 1,000 중량부, 글리세릴모노카프릴로카프레이트 10 ~ 1,000 중량부, 소르비탄모노스테아레이트 10 ~ 100 중량부, 레시틴 10 ~ 100 중량부 또는 이들의 혼합물을 더 포함하는 것을 특징으로 할 수 있고, 바람직하게는 상기 HMG-CoA 환원효소억제제 100 중량부에 대하여, 라우릴황산나트륨 5 ~ 800 중량부, 폴리에틸렌글리콜 200 ~ 1,500 중량부, 폴리비닐알코올 50 ~ 500 중량부, 글리세릴모노카프릴로카프레이트 10 ~ 700 중량부, 소르비탄모노스테아레이트 10 ~ 80 중량부, 레시틴 10 ~ 80 중량부 또는 이들의 혼합물을 더 포함할 수 있으며, 보다 바람직 하게는 상기 HMG-CoA 환원효소억제제 100 중량부에 대하여, 라우릴황산나트륨 10 ~ 500 중량부, 폴리에틸렌글리콜 300 ~ 1,000 중량부, 폴리비닐알코올 100 ~ 500 중량부, 글리세릴모노카프릴로카프레이트 10 ~ 500 중량부, 소르비탄모노스테아레이트 10 ~ 70 중량부, 레시틴 10 ~ 70 중량부 또는 이들의 혼합물을 더 포함할 수 있다.
만일, 상기 HMG-CoA 환원효소억제제 100 중량부에 대하여 상기 각 성분이 기재된 범위를 벗어나 포함될 경우, 스타틴계 약물의 용출률과 함량균일성이 확보되지 않는 문제점이 존재할 수 있다.
일례로, 라우릴황산나트륨, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알콜, 글리세릴모노카프릴로카프레이트로 이루어진 조합으로 포함될 수 있고, 라우릴황산나트륨, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알콜, 소르비타, 레시틴으로 이루어진 조합으로 포함될 수 있으며, 라우릴황산나트륨, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알콜, 글리세릴모노카프릴로카프레이트, 폴리비닐피롤리딘, 히프로멜로오스로 이루어진 조합으로 포함될 수 있다.
상기 HMG-CoA 환원효소억제제인 스타틴계 약물은 대부분 위장관과 소장 상부에서 빠르게 흡수되므로, 이와 유사한 조건인 pH 1.2 와 pH 6.8 에서 용출률이 향상될 필요가 있다.
상기 제2코팅층은 라우릴황산나트륨, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알콜, 글리세릴모노카프릴로카프레이트, 소르비탄, 레시틴, 폴리비닐피롤리딘, 히프로멜로오스 또는 이들의 혼합물을을 추가적으로 포함함으로써, pH 1.2 와 pH 6.8 에서 스타틴계 약물의 용출률을 향상시킬 수 있고, 함량균일성을 확보할 수 있다.
특히, 상기 폴리비닐피롤리딘 및 히프로멜로오스가 추가적으로 첨가될 시 제2코팅층의 점도가 상승되고, 이를 통해 스타틴계 약물의 침강을 방지하여 균일한 분산 상태를 유지함으로써 함량균일성을 더욱 개선시킬 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 복합제제는 pH 1.2 조건에서 120분 경과 후 스타틴계 약물의 용출률이 60 ~ 100%이고, pH 6.8 조건에서 60분 경과 후 스타틴계 약물의 용출률이 70 ~100%인 것을 특징으로 할 수 있다.
이는 시판중인 대조 약제인 리피토 보다 현저히 빠른 용출률에 해당하는 것으로, 이를 통해 기존의 약제학적 제제와 비교하여 생체이용률이 현저히 향상된 효과를 얻을 수 있다.
상기 약제학적 복합제제는 제2코팅층 표면에 형성되며, 폴리에틸렌글리콜을 함유하는 제3코팅층을 더 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 제3코팅층은 폴리비닐알콜, 부틸히드록시톨루엔, 라우릴황산나트륨, 탤크, 산화티탄, 글리세릴모노카프릴로레이트 또는 이들의 혼합물을 더 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 제3코팅층은 폴리비닐알콜 100 중량부에 대하여, 부틸히드록시톨루엔 0.1 ~ 2 중량부, 라우릴황산나트륨 1 ~ 20 중량부, 탤크 10 ~ 200 중량부, 산화티탄 10 ~ 200 중량부, 글리세릴모노카프릴로레이트 1 ~ 30 중량부 또는 이들의 혼합물을 더 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
보다 상세하게는, 상기 제3코팅층은 폴리비닐알콜 100 중량부에 대하여, 부틸히드록시톨루엔 0.1 ~ 2 중량부, 라우릴황산나트륨 1 ~ 20 중량부, 탤크 10 ~ 200 중량부, 산화티탄 10 ~ 200 중량부, 글리세릴모노카프릴로레이트 1 ~ 30 중량부 또는 이들의 혼합물을 더 포함할 수 있고, 바람직하게는 폴리비닐알콜 100 중량부에 대하여, 부틸히드록시톨루엔 0.2 ~ 1 중량부, 라우릴황산나트륨 2 ~ 10 중량부, 탤크 30 ~ 100 중량부, 산화티탄 20 ~ 100 중량부, 글리세릴모노카프릴로레이트 3 ~ 20 중량부 또는 이들의 혼합물을 더 포함할 수 있으며, 보다 바람직하게는 폴리비닐알콜 100 중량부에 대하여, 부틸히드록시톨루엔 0.3 ~ 0.8 중량부, 라우릴황산나트륨 3 ~ 8 중량부, 탤크 50 ~ 80 중량부, 산화티탄 30 ~ 80 중량부, 글리세릴모노카프릴로레이트 5 ~ 10 중량부 또는 이들의 혼합물을 더 포함할 수 있다.
상기 제3코팅층은 외부 실링 코팅층에 해당하는 것으로, 스타틴계 약물의 손실을 방지하는 역할을 한다.
또한, 스타틴계 약물이 구강에 직접 닿게 되는 것을 방지함으로써, 스타틴계 약물의 쓴맛으로 인한 환자의 거부감을 감소시켜 복약순응도를 증진시키는 효과를 나타낸다.
본 발명에 따른 약제학적 제제의 제형은 경질 또는 연질 캡슐인 것을 특징으로 한다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시 예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
<제조예 1> 캡슐의 제조
하기 표 1에 기재된 성분 및 함량을 이용하여 통상의 캡슐 제조방식으로 제조한 젤라틴 연질 또는 경질 캡슐에, 1,000mg의 오메가-3 지방산 에스테르 오일(KD pharma, 독일, EP grade)을 충전하여 캡슐 1 내지 13의 캡슐을 제조하였다.
이때, 캡슐 1 내지 13의 피막 형성을 위하여 젤라틴 및 가소제를 사용하였으며, 가소제로는 소르비탄, 디소르비톨, 만니톨, 글리세린, 올리고당이 사용되었다.
원료명
(mg)
캡슐 1 캡슐 2 캡슐 3 캡슐 4 캡슐 5 캡슐 6 캡슐 7 캡슐 8 캡슐 9 캡슐 10 캡슐 11 캡슐 12 캡슐 13
젤라틴 246 246 246 246 246 246 246 246 246 246 246 246 246
소르비탄 180 - - - - - - - - - - - -
디소르비톨 - 100 180 - - - - - - 50 90 - -
만니톨 - - - 100 180 - - - - - - 50 90
글리세린 - - - - - 100 180 - 50 90 50 90
올리고당 - - - - - - - 100 180 - - - -
오메가-3 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000
수분 (%) 14 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7
<실험예 1> 캡슐의 파열 테스트
코팅 팬 내에서의 마찰과 코팅물의 하중을 견딜 수 있는 강도의 캡슐을 선정하기 위해, 상기 제조예 1에서 제조된 각각의 캡슐들을 35℃에서 2주간 보관한 후 파열강도를 측정하였다. 이는 코팅 공정 중 코팅기 내에서의 코팅온도를 견디는 캡슐을 선정하기 위함이다. 파열 테스트 기계를 이용하여, 하나의 캡슐에 다양한 하중을 가하여 캡슐이 터지는 순간에 관찰된 하중을 측정하고 그 하중을 유닛 N으로 나타내었다.
파열강도 (N) 캡슐 1 캡슐 2 캡슐 3 캡슐 4 캡슐 5 캡슐 6 캡슐 7 캡슐 8 캡슐 9 캡슐 10 캡슐 11 캡슐 12 캡슐 13
초기 256 326 360 312 349 315 341 325 317 326 318 321 328
2 주 249 328 359 319 348 317 350 326 319 321 312 319 332
<실험예 2> 캡슐의 붕해 테스트
상기 제조예 1에 의해 제조된 캡슐의 붕해 특성을 확인하기 위해, 대한민국 약전에 명시된 붕해 시험법에 따라 실험을 실시하였다. 이 특성은, 캡슐 밖으로 오메가-3 지방산 에스테르 약물이 방출돼서 완전히 유출되는 시간으로 측정하였다. 각각의 캡슐들을 35℃에서 2주간 보관한 후 붕해 시간을 측정하였다.
붕해 (분) 캡슐 1 캡슐 2 캡슐 3 캡슐 4 캡슐 5 캡슐 6 캡슐 7 캡슐 8 캡슐 9 캡슐 10 캡슐 11 캡슐 12 캡슐 13
초기 15 ~ 16 10 ~ 12 9 ~ 11 10 ~ 12 9 ~ 10 10 ~ 12 10 ~ 11 10 ~ 11 10 ~ 12 10 ~ 12 10 ~ 11 10 ~ 12 10 ~ 12
2 주 16 ~ 17 10 ~ 12 9 ~ 10 10 ~ 11 9 ~ 11 10 ~ 12 10 ~ 11 10 ~ 12 11 ~ 12 11 ~ 12 11 ~ 12 11 ~ 12 10 ~ 12
상기 표 2 및 표 3에 개시된 데이터는 캡슐 1 내지 13까지 초기상태 및 35℃에서 2주간 보관한 후 캡슐의 파열 강도와 붕해 결과를 나타내는 것이다.
나타낸 바와 같이, 파열 강도를 측정한 결과 캡슐 1에 비하여 캡슐 2 내지 13의 캡슐이 더 뛰어난 파열강도를 나타내었으며, 붕해 시간을 측정한 결과 붕해 지연이 일어나지 않는 것을 확인할 수 있었다. 이를 통해, 상기 피막이 형성된 캡슐은 코팅 공정에 적합한 피막을 갖는 것을 확인할 수 있었다.
상기 파열 강도 및 붕해 결과 시험을 바탕으로, 캡슐 2 내지 13의 캡슐 중 캡슐 3, 5, 7을 대표로 하여 하기 실시예 1 내지 15를 제조하였다.
<제조예 2> 제1코팅층을 형성하기 위한 코팅액의 제조
(1) 제조예 2-1 내지 2-6
하기 표 4에 제시된 조성에 따라 폴리비닐알콜, 탤크, 산화티탄, 글리세릴모노카프릴로카프레이트, 라우릴황산나트륨, 부틸히드록시톨루엔을 사용하여 내부 실링 코팅층인 제1코팅층을 형성하기 위한 코팅액을 제조하였다.
원료명 (mg) 제조예 2-1 제조예 2-2 제조예 2-3 제조예 2-4 제조예 2-5 제조예 2-6
폴리비닐알콜 25.90 25.90 25.90 25.90 25.90 25.90
라우릴황산나트륨 2.10 2.10 2.10 2.10 - 2.10
탤크 21.70 - 21.70 21.70 21.70 21.70
산화티탄 17.50 17.50 - 17.50 17.50 17.50
글리세릴모노카프릴로카프레이트 2.8 2.8 2.8 2.8 2.8 -
부틸히드록시톨루엔 0.12 0.12 0.12 - 0.12 0.12
<제조예 3> 제2코팅층을 형성하기 위한 코팅액의 제조
(1) 제조예 3-1 내지 3-3
하기 표 5에 제시된 조성에 따라 스타틴계 약물인 아토르바스타틴, 폴리소르베이트80, 폴리에틸렌글리콜 6000, 폴리에틸렌글리콜 400, 히프로멜로오스를 사용하여 약물 포함 코팅층인 제2코팅층을 형성하기 위한 코팅액을 제조하였다.
원료명(mg) 제조예 3-1 제조예 3-2 제조예 3-3
아토르바스타틴 10 10 10
폴리소르베이트80 - - 5
폴리에틸렌글리콜6000 5 - -
폴리에틸렌글리콜400 - 5 -
히프로멜로오스 10 10 10
(2) 제조예 3-4 내지 3-6
하기 표 6에 제시된 조성에 따라 스타틴계 약물인 아토르바스타틴, 폴리비닐알콜, 글리세릴모노카프릴로카프레이트, 라우릴황산나트륨, 폴리에틸렌글리콜을 사용하여 약물 포함 코팅층인 제2코팅층을 형성하기 위한 코팅액을 제조하였다.
원료명(mg) 제조예 3-4 제조예 3-5 제조예 3-6
아토르바스타틴 10 10 10
라우릴황산나트륨 1 2 50
폴리에틸렌글리콜6000 100 30 50
폴리비닐알콜 10 16 30
글리세릴모노카프릴로카프레이트 50 2 1
(3) 제조예 3-7 내지 3-9
하기 표 7에 제시된 조성에 따라 스타틴계 약물인 아토르바스타틴, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알콜, 글리세릴모노카프릴로카프레이트, 라우릴황산나트륨, 레시틴을 사용하여 약물 포함 코팅층인 제2코팅층을 형성하기 위한 코팅액을 제조하였다.
원료명(mg) 제조예 3-7 제조예 3-8 제조예 3-9
아토르바스타틴 10 10 10
라우릴황산나트륨 1 2 50
폴리에틸렌글리콜6000 100 30 50
폴리비닐알콜 10 16 30
소르비탄 1 5 50
레시틴 50 5 1
<제조예 4> 제3코팅층을 형성하기 위한 코팅액의 제조
(1) 제조예 4-1 내지 4-3
하기 표 8에 제시된 조성에 따라 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알콜, 글리세릴모노카프릴로카프레이트, 라우릴황산나트륨, 탤크, 산화티탄, 부틸히드록시톨루엔을 사용하여 외부 실링 코팅층인 제3코팅층을 형성하기 위한 코팅액을 제조하였다.
원료명(mg) 제조예 4-1 제조예 4-2 제조예 4-3
폴리에틸렌글리콜6000 10 30 100
부틸히드록시톨루엔 0.04 0.04 0.04
폴리비닐알콜 8.05 8.05 8.05
라우릴황산나트륨 0.65 5 0.3
탤크 6.74 6.74 6.74
산화티탄 5.44 5.44 5.44
글리세릴모노카프릴로카프레이트 0.87 0.3 5
<실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 4> 캡슐 코어, 제1코팅층 및 제2코팅층으로 구성된 약제학적 복합제제(1)
상기 파열 강도 및 붕해 결과 시험결과를 토대로, 상기 제조예 1에서 제조한 캡슐 3, 캡슐 1을 가지고 내부 실링 코팅층인 제1코팅층, 스타틴계 약물 포함 코팅층인 제2코팅층을 가진 약제학적 복합제제를 하기 표 9와 같이 제조하였다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4
캡슐 3 3 3 3 3 3 3 1
제1코팅층 제조예 2-5 제조예 2-5 제조예 2-6 제조예 2-6 제조예 2-5 제조예 2-5 제조예 2-5 제조예 2-5
제2코팅층 제조예 3-5 제조예 3-8 제조예 3-5 제조예 3-8 제조예 3-1 제조예 3-2 제조예 3-3 제조예 3-5
<실험예 3> 용출률 확인 실험
실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 4와, 비교 제제로서 상업적으로 시판되고 있는 리피토 정제를 사용하여 pH 1.2 및 6.8에서 시간에 따른 용출률을 측정하였으며 그 결과를 도 1에 나타내었다.
나타낸 바와 같이, 각각의 약제학적 제제에 따른 용출률의 차이를 확인할 수 있었으며, 비교예 1 내지 3과 실시예 1 내지 4의 결과를 비교하였을 때 제2코팅층의 구성 성분에 따른 용출률 차이를 확인할 수 있었다.
<실시예 5 내지 8> 캡슐 코어, 제1코팅층 및 제2코팅층으로 구성된 약제학적 복합제제(2)
상기 파열 강도 및 붕해 결과 시험결과를 토대로, 상기 제조예 1에서 제조한 캡슐 5를 가지고 내부 실링 코팅층인 제1코팅층, 스타틴계 약물 포함 코팅층인 제2코팅층을 가진 약제학적 복합제제를 하기 표 10과 같이 제조하였다.
실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8
캡슐 5 5 5 5
제1코팅층 제조예 2-5 제조예 2-5 제조예 2-6 제조예 2-6
제2코팅층 제조예 3-5 제조예 3-8 제조예 3-5 제조예 3-8
<실험예 4> 용출률 확인 실험
실시예 5 내지 8과, 비교 제제로서 상업적으로 시판되고 있는 리피토 정제를 사용하여 pH 1.2 및 6.8에서 시간에 따른 용출률을 측정하였으며 그 결과를 도 2에 나타내었다.
나타낸 바와 같이, 실시예 5 내지 8의 제제는 리피토 정제보다 용출률이 우수함을 확인할 수 있었다.
<실시예 9 내지 12> 캡슐 코어, 제1코팅층 및 제2코팅층으로 구성된 약제학적 복합제제(3)
상기 파열 강도 및 붕해 결과 시험결과를 토대로, 상기 제조예 1에서 제조한 캡슐 7을 가지고 내부 실링 코팅층인 제1코팅층, 스타틴계 약물 포함 코팅층인 제2코팅층을 가진 약제학적 복합제 조성물을 하기 표 11과 같이 제조하였다.
내부 실링 코팅, 약물 포함 코팅 구성의 2층 코팅의 약제학적 복합제제를 하기 표 11과 같이 제조하였다.
실시예 9 실시예 10 실시예 11 실시예 12
캡슐 7 7 7 7
제1코팅층 제조예 2-5 제조예 2-5 제조예 2-6 제조예 2-6
제2코팅층 제조예 3-5 제조예 3-8 제조예 3-5 제조예 3-8
<실험예 5> 용출률 확인 실험
실시예 9 내지 12와, 비교 제제로서 상업적으로 시판되고 있는 리피토 정제를 사용하여 pH 1.2 및 6.8에서 시간에 따른 용출률을 측정하였으며 그 결과를 도 3에 나타내었다.
나타낸 바와 같이, 실시예 9 내지 12의 제제는 리피토 정제보다 용출률이 우수함을 확인할 수 있었다.
<실험예 6> 스타틴계 약물의 함량균일성 확인 실험
상기 실시예 1 내지 12의 스타틴의 약물 분포가 균일하게 도포되었는지 확인하기 위하여 함량균일성 시험을 진행하였으며, 그 결과를 표 12에 나타내었다.
함량(%) 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10 실시예 11 실시예 12
1 102.4 109.6 106.7 109.3 101.4 93.7 97.1 108.0 104.6 95.9 101.0 108.3
2 96.7 105.8 91.8 94.3 92.8 90.8 101.8 107.0 102.5 105.5 104.6 93.1
3 94.7 103.4 94.2 92.8 109.3 91.6 106.6 106.1 105.9 94.2 97.2 100.5
4 101.3 109.7 92.8 99.4 108.3 101.6 97.3 107.7 108.2 98.0 97.4 107.1
5 107.9 99.3 96.1 102.9 106.0 102.2 90.9 97.8 94.7 109.5 102.3 93.7
6 103.0 98.0 102.5 93.7 91.9 99.7 98.8 95.1 97.4 95.1 91.9 100.2
7 106.3 108.3 90.5 103.0 99.3 105.4 109.2 94.8 97.2 91.8 106.0 105.8
8 93.2 106.2 97.1 98.6 105.4 94.1 108.6 92.9 92.0 98.6 102.5 97.5
9 94.1 104.6 98.8 101.0 99.7 109.8 109.4 91.5 101 103.1 94.0 106.8
10 108.0 91.3 108.5 108.4 96.8 102.5 98.7 94.7 103.6 95.8 92.6 103.5
평균 100.8 103.6 97.9 100.3 101.1 99.1 101.8 99.6 100.7 98.8 98.6 101.7
표준편차 5.74 5.86 6.21 5.78 6.14 6.34 6.34 6.78 5.22 5.58 5.05 5.56
상기 표 12에 나타낸 바와 같이, 실시예 1 내지 12의 스타틴계 약물의 함량균일성은 92 ~ 108%로 기준인 90 ~ 110% 내에 들어 적합하나, 목표인 97 ~ 103%를 벗어나 함량균일성 개선 연구를 추가적으로 실시하였다.
<제조예 5> 제2코팅층을 형성하기 위한 코팅액의 제조
(1) 제조예 5-1 내지 5-3
상기 실험예 6의 결과에 따라, 함량균일성을 보다 높이기 위하여 제조예 5-1 내지 5-3을 추가하여 제조하였다.
하기 표 13에 제시된 조성에 따라 스타틴계 약물인 아토르바스타틴, 라우릴황산나트륨, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알콜, 글리세릴모노카프릴로카프레이트, 폴리비닐피롤리돈, 히프로멜로오스를 사용하여 약물 포함 코팅층인 제2코팅층을 형성하기 위한 코팅액을 제조하였다.
원료명(mg) 제조예 5-1 제조예 5-2 제조예 5-3
아토르바스타틴 10 10 10
라우릴황산나트륨 1 2 50
폴리에틸렌글리콜6000 100 30 50
폴리비닐알콜 10 16 30
글리세릴모노카프릴로카프레이트 50 2 1
폴리비닐피롤리돈 5 2 10
히프로멜로오스 10 2 5
<실시예 13 내지 15> 캡슐 코어, 제1코팅층, 제2코팅층 및 제3코팅층으로 구성된 약제학적 복합제제
스타틴계 약물의 손실을 방지하고 쓴맛을 차폐하기 위하여 외부 실링 코팅층인 제3코팅층을 추가하여 하기 표 14와 같이 약제학적 복합제제를 제조하였다.
실시예 13 실시예 14 실시예 15
캡슐 3 3 3
제1코팅층 제조예 2-1 제조예 2-1 제조예 2-1
제2코팅층 제조예 5-1 제조예 5-2 제조예 5-3
제3코팅층 제조예 4-1 제조예 4-1 제조예 4-1
<실험예 7> 스타틴계 약물의 함량균일성 확인 실험
상기 실시예 13 내지 15의 스타틴계 약물이 균일하게 도포되었는지 확인하기 위하여 함량균일성 시험을 진행하였으며, 그 결과를 표 15에 나타내었다.
함량(%) 실시예 13 (%) 실시예 14 (%) 실시예 15 (%)
1 99.4 101.9 101.7
2 98.6 100.3 97.3
3 101.2 99.9 103.4
4 102.3 100.6 99.3
5 104.4 97.5 100.9
6 101.3 99.4 100.9
7 101.8 98.3 98.9
8 97.1 99.9 102.3
9 101.2 97.4 99.5
10 98.5 98.6 100.1
평균 100.6 99.4 100.4
표준편차 2.16 1.43 1.79
상기 표 15에 나타낸 바와 같이, 실시예 13 내지 15의 스타틴계 약물의 함량균일성은 목표인 97 ~ 103%을 만족하는 함으로써 함량균일성이 개선 되었음을 확인할 수 있었다.
이는 폴리비닐피롤리돈, 히프로멜로오스를 추가하여 코팅액의 점도를 상승시킴으로써, 스타틴계 약물의 침강을 방지하여 균일한 분산 상태를 유지함으로 인한 결과인 것으로 판단되었다.
<비교예 5 내지 8> 제1코팅층을 포함하지 않는 약제학적 복합제제
본 발명의 개선된 약제학적 복합제제는 제3코팅층으로 구성된 것으로, 초기 연구 시 모든 실시예는 내부 실링 코팅층인 제1코팅층을 포함 하였기 때문에 내부 코팅이 없는 상태에서도 용출률 개선 효과가 있는지를 확인하기 위하여 하기 표 16과 같이 비교예 5 내지 8의 약제학적 복합제제를 제조하였다.
비교예 5, 6은 실시예 14, 15에서 내부 실링 코팅층인 제1코팅층 없이 캡슐 코어에 스타틴계 약물 포함 코팅층인 제2코팅층과 외부 실링코팅층인 제3코팅층으로 구성하였다.
비교예 7, 8은 비교예 5, 6에서 외부 실링 코팅층인 제3코팅층을 제외하였다.
비교예 5 비교예 6 비교예 7 비교예 8
캡슐 코어 3 3 3 3
제1코팅층 - - - -
제2코팅층 제조예 5-2 제조예 5-3 제조예 5-2 제조예 5-3
제3코팅층 제조예 4-1 제조예 4-1 - -
<실험예 8> 용출률 확인 실험
실시예 5 내지 8과, 비교 제제로서 상업적으로 시판되고 있는 리피토 정제를 사용하여 pH 1.2 및 6.8에서 시간에 따른 용출률을 측정하였으며 그 결과를 도 4에 나타내었다.
나타낸 바와 같이, 비교예 5 내지 8의 용출 결과는 리피토보다 낮은 용출률을 나타내었다. 이로써 실시예 14, 15와 비교하였을 때 용출률의 지연 현상이 나타남을 확인할 수 있다. 이는 약제학적 복합제제의 약물 용출 시 내부 실링을 하지 않을 경우, 캡슐 코어의 젤라틴 피막이 수분을 흡수하여 점성이 생기고, 젤라틴 피막 바로 위에 있는 스타틴계 약물 코팅층을 흡착하여 용출률의 지연현상을 초래하는 것에 의한 것이다. 따라서, 스타틴계 약물의 용출률을 개선하기 위해 내부 실링 코팅이 필요함을 확인할 수 있었다.

Claims (8)

  1. 오메가-3 지방산 또는 이의 알킬 에스테르를 함유하는 캡슐 코어;
    상기 캡슐 코어 표면에 형성되며, 폴리비닐알콜을 함유하는 제1코팅층; 및
    상기 제1코팅층 표면에 형성되며, HMG-CoA 환원효소억제제를 함유하는 제2코팅층을 포함하고,
    상기 캡슐 코어는 젤라틴과, 디소르비톨, 만니톨, 글리세린 및 올리고당으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 가소제를 포함하여 형성된 피막을 가지며,
    상기 제1코팅층은,
    폴리비닐알콜 100 중량부에 대하여, 탤크 10 내지 200 중량부, 산화티탄 10 내지 200 중량부 및 부틸히드록시톨루엔 0.1 내지 1 중량부를 포함하고,
    라우릴황산나트륨 1 내지 20 중량부 또는 글리세릴모노카프릴로카프레이트 1 내지 30 중량부를 포함하며,
    상기 제2코팅층은,
    HMG-CoA 환원효소억제제 100 중량부에 대하여,
    라우릴황산나트륨 1 ~ 1,000 중량부, 폴리에틸렌글리콜 100 ~ 2,000 중량부 및 폴리비닐알코올 10 ~ 1,000 중량부를 포함하고,
    글리세릴모노카프릴로카프레이트 10 ~ 1,000 중량부, 소르비탄모노스테아레이트 10 ~ 100 중량부 또는 레시틴 10 ~ 100 중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 제2코팅층 표면에 형성되며, 폴리에틸렌글리콜을 함유하는 제3코팅층을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    상기 피막은 젤라틴 100 중량부에 대하여, 가소제 10 내지 100 중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서,
    상기 HMG-CoA 환원효소억제제는 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 피타바스타틴 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.
  7. 삭제
  8. 제2항에 있어서,
    상기 제3코팅층은 폴리비닐알콜, 부틸히드록시톨루엔, 라우릴황산나트륨, 탤크, 산화티탄, 글리세릴모노카프릴로레이트 또는 이들의 혼합물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.
KR1020180015910A 2017-02-08 2018-02-08 개선된 생체이용률을 갖는 오메가-3 지방산 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 약제학적 복합제제 KR102108154B1 (ko)

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