CN103948600A - 用于治疗特定癌症的包含rdea119/bay869766的药物组合 - Google Patents

用于治疗特定癌症的包含rdea119/bay869766的药物组合 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于治疗特定癌症的包含RDEA119/BAY869766的药物组合，并且提供用于治疗包括非小细胞肺癌、乳腺癌、甲状腺癌、胰腺癌、结肠癌、黑素瘤、肝细胞瘤以及腺癌在内的特定癌症的组合物和方法。具体而言，本发明描述了涉及向患有癌症的患者同时或依次给药包含(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺和其它化合物的药物组合的组合物和方法。

Description

用于治疗特定癌症的包含RDEA119/BAY869766的药物组合
本申请是2010年3月11日提交的发明名称为“用于治疗特定癌症的包含RDEA119/BAY869766的药物组合”的中国专利申请201080020997.7的分案申请。
背景技术
肿瘤为良性的或恶性的。癌症是一群恶性肿瘤。癌症的特征在于存在表现出不可控制的生长、侵袭并且有时转移的细胞。自限性良性肿瘤不侵袭或转移。
癌基因是某些正常细胞基因(“原癌基因”)的突变形式。在某些情况下，癌基因编码异常形式的信号途径组分(例如受体酪氨酸激酶、丝氨酸-苏氨酸激酶或下游信号分子)。
发明内容
在某些实施方案中，本文公开了治疗小细胞肺癌的方法，其包括向有此需要的个体给药以下协同组合：治疗有效量的(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺、其盐或其多晶型物；和有效量的3-(6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氨基)苄腈：
在某些情况下，本文公开了组合物，其包含：治疗有效量的(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺、其盐或其多晶型物；和3-(6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氨基)苄腈
在某些情况下，本文公开了治疗非小细胞肺癌的方法，其包括向有此需要的个体给药以下协同组合：治疗有效量的(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺、其盐或其多晶型物；和有效量的N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺：
在某些情况下，本文公开了治疗乳腺癌的方法，其包括向有此需要的个体给药以下协同组合：治疗有效量的(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺、其盐或其多晶型物；和有效量的N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺：
在某些情况下，本文公开了治疗甲状腺癌的方法，其包括向有此需要的个体给药以下协同组合：治疗有效量的(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺、其盐或其多晶型物；和有效量的N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺：
在某些情况下，本文公开了组合物，其包含：治疗有效量的(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺、其盐或其多晶型物；和N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺：
在某些情况下，本文公开了治疗非小细胞肺癌的方法，其包括向有此需要的个体给药以下协同组合：治疗有效量的(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺、其盐或其多晶型物；和有效量的4-氨基-1-[3,3-二氟-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]-1H-嘧啶-2-酮：
在某些情况下，本文公开了治疗黑素瘤的方法，其包括向有此需要的个体给药以下协同组合：治疗有效量的(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺、其盐或其多晶型物；和有效量的4-氨基-1-[3,3-二氟-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]-1H-嘧啶-2-酮：
在某些情况下，本文公开了治疗乳腺癌的方法，其包括向有此需要的个体给药以下协同组合：治疗有效量的(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺、其盐或其多晶型物；和有效量的4-氨基-1-[3,3-二氟-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]-1H-嘧啶-2-酮：
在某些情况下，本文公开了治疗胰腺癌的方法，其包括向有此需要的个体给药以下协同组合：治疗有效量的(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺、其盐或其多晶型物；和有效量的4-氨基-1-[3,3-二氟-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]-1H-嘧啶-2-酮：
在某些情况下，本文公开了治疗甲状腺癌的方法，其包括向有此需要的个体给药以下协同组合：治疗有效量的(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺、其盐或其多晶型物；和有效量的4-氨基-1-[3,3-二氟-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]-1H-嘧啶-2-酮：
在某些情况下，本文公开了组合物，其包含：治疗有效量的(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺、其盐或其多晶型物；和4-氨基-1-[3,3-二氟-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]-1H-嘧啶-2-酮：
在某些情况下，本文公开了治疗甲状腺癌的方法，其包括向有此需要的个体给药以下协同组合：治疗有效量的(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺、其盐或其多晶型物；和有效量的N-羟基-N'-苯基辛二酰胺：
在某些情况下，本文公开了组合物，其包含：治疗有效量的(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺、其盐或其多晶型物；和N-羟基-N'-苯基辛二酰胺：
在某些情况下，本文公开了治疗黑素瘤的方法，其包括向有此需要的个体给药以下协同组合：治疗有效量的(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺、其盐或其多晶型物；和有效量的4-甲基-5-氧代-2,3,4,6,8-五氮杂双环[4.3.0]-壬-2,7,9-三烯-9-甲酰胺：
在某些情况下，本文公开了组合物，其包含：治疗有效量的(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺、其盐或其多晶型物；和4-甲基-5-氧代-2,3,4,6,8-五氮杂双环[4.3.0]-壬-2,7,9-三烯-9-甲酰胺：
在某些情况下，本文公开了治疗乳腺癌的方法，其包括向有此需要的个体给药以下协同组合：治疗有效量的(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺、其盐或其多晶型物；和有效量的N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[5-[(2-甲基磺酰基乙基氨基)甲基]-2-呋喃基]喹唑啉-4-胺：
在某些情况下，本文公开了治疗甲状腺癌的方法，其包括向有此需要的个体给药以下协同组合：治疗有效量的(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺、其盐或其多晶型物；和有效量的N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[5-[(2-甲基磺酰基乙基氨基)甲基]-2-呋喃基]喹唑啉-4-胺：
在某些情况下，本文公开了组合物，其包含：治疗有效量的(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺、其盐或其多晶型物；和N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[5-[(2-甲基磺酰基乙基氨基)甲基]-2-呋喃基]喹唑啉-4-胺：
在某些情况下，本文公开了治疗腺癌的方法，其包括向有此需要的个体给药以下协同组合：治疗有效量的(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺、其盐或其多晶型物；和有效量的3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸(1R,2R,4S)-4-{(2R)-2-[(3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-9,27-二羟基-10,21-二甲氧基-6,8,12,14,20,26-六甲基-1,5,11,28,29-五氧代-1,4,5,6,9,10,11,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,28,29,31,32,33,34,34a-二十四氢-3H-23,27-环氧吡啶并[2,1-c][1,4]氧氮杂环三十一-3-基]丙基}-2-甲氧基环己酯：
在某些情况下，本文公开了治疗肝细胞瘤的方法，其包括向有此需要的个体给药以下协同组合：治疗有效量的(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺、其盐或其多晶型物；和有效量的3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸(1R,2R,4S)-4-{(2R)-2-[(3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-9,27-二羟基-10,21-二甲氧基-6,8,12,14,20,26-六甲基-1,5,11,28,29-五氧代-1,4,5,6,9,10,11,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,28,29,31,32,33,34,34a-二十四氢-3H-23,27-环氧吡啶并[2,1-c][1,4]氧氮杂环三十一-3-基]丙基}-2-甲氧基环己酯：
在某些情况下，本文公开了组合物，其包含：治疗有效量的(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺、其盐或其多晶型物；和3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸(1R,2R,4S)-4-{(2R)-2-[(3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-9,27-二羟基-10,21-二甲氧基-6,8,12,14,20,26-六甲基-1,5,11,28,29-五氧代-1,4,5,6,9,10,11,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,28,29,31,32,33,34,34a-二十四氢-3H-23,27-环氧吡啶并[2,1-c][1,4]氧氮杂环三十一-3-基]丙基}-2-甲氧基环己酯：
在某些情况下，本文公开了治疗结肠癌的方法，其包括向有此需要的个体给药以下协同组合：治疗有效量的(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺、其盐或其多晶型物；和有效量的二羟基-12-[(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基环己基]丙-2-基]-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮：
在某些情况下，本文公开了组合物，其包含：治疗有效量的(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺、其盐或其多晶型物；和二羟基-12-[(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基环己基]丙-2-基]-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮：
在一些实施方案中，本文公开的组合物还包含药学可接受的载体。
在一些实施方案中，本文公开的组合物还包含一种或多种另外的化疗药物。
在某些实施方案中本文公开了用于治疗患有癌症的个体的药盒，其包含：本文公开的组合物；和给药所述组合物以治疗癌症的说明。
在一些实施方案中，本文公开的方法还包括实施另外的疗法。
在一些实施方案中，本文公开的方法还包括实施放射疗法。
在一些实施方案中，本文公开的方法还包括给药一种或多种另外的化疗药物。
附图简述
在所附权利要求中具体列出本了发明的新颖特征。通过参考下文中列出了使用本发明原理的示例性实施方案的详细描述和附图会更好地理解本发明特征和优点，在所述附图中：
图1显示描绘两种药物之间的零相互作用(仅加和效应)、负相互作用(拮抗作用)和正相互作用(协同作用)的曲线的理论等效线图(isobologram)。
图2显示TA1和TA2在A549NSCLC细胞中的等效线图。
图3显示TA1和TA3在A549NSCLC细胞中的等效线图。
图4显示TA1和TA3在MDA-MB231乳腺癌细胞中的等效线图。
图5显示TA1和TA3在SW579甲状腺癌细胞中的等效线图。
图6显示TA1和TA4在NSCLC细胞中的等效线图。
图7显示TA1和TA4在G361黑素瘤细胞中的等效线图。
图8显示TA1和TA4在MCF-7人乳腺癌细胞中的等效线图。
图9显示TA1和TA4在MiaPaCa-2胰腺细胞中的等效线图。
图10显示TA1和TA4在SW579甲状腺癌细胞中的等效线图。
图11显示TA1和TA5在SW579甲状腺癌细胞中的等效线图。
图12显示TA1和TA6在G361黑素瘤细胞中的等效线图。
图13显示TA1和TA7在MCF-7乳腺癌细胞中的等效线图。
图14显示TA1和TA7在SW579甲状腺癌细胞中的等效线图。
图15显示用TA1和/或TA8处理3天后人腺癌AGS细胞中的相对细胞数量(两种不同的剂量)。
图16显示用TA1和/或TA8处理4天后肝细胞瘤Hep3B细胞中的相对细胞数量。
图17显示用TA1和/或TA9处理后HCT-116结肠癌细胞中的相对细胞数量。
发明详述
本文描述了用于治疗特定癌症的组合物和方法，其包含(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺和另一种抗癌药物的协同组合。
先前已记载了(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺(参见例如国际专利申请WO/2007/014011或US2008-0058340)。
定义
术语“个体(individual)”、“个体(individual)”或“个体(subject)”可互换使用。如本文所使用，它们表示任意哺乳动物(即属于分类学类别动物界：脊索动物门：脊椎动物亚门：哺乳纲内的任意目、科和属的物种)。在一些实施方案中，所述哺乳动物是人类。在一些实施方案中，所述哺乳动物是非人类哺乳动物。在一些实施方案中，所述哺乳动物是如下分类学目的成员：灵长目(例如狐猴、懒猴(lorid)、丛猴、跗猴、猴、猿以及人)；啮齿目(例如小鼠、大鼠、松鼠、花栗鼠和囊地鼠(gopher))；兔形目(例如野兔、家兔和鼠兔)；猬形目(例如刺猬和鼠猬)；鼩形目(例如鼩鼱、鼹鼠和沟齿鼠)；翼手目(例如蝙蝠)；鲸目(例如鲸、海豚和鼠海豚(porpoise))；食肉目(例如猫、狮子和其它猫型亚目；犬、熊、鼬和海豹)；奇蹄目(例如马、斑马、貊和犀牛)；偶蹄目(例如猪、骆驼、牛和鹿)；长鼻目(例如象)；海牛目(例如海牛(manatee)、懦艮和海牛(sea cow))；有带下目(例如犰狳)；披毛目(例如食蚁兽和树懒)；负鼠目(例如美国负鼠)；少结节目(例如鼩负鼠(shrew opossum))；微兽目(例如小山猴(Monito del Monte))；袋鼹目(例如袋鼹)；袋鼬目(例如袋獾(Marsupial carnivore))；袋狸目(例如袋鼠和兔耳袋狸)或双门齿目(例如袋熊、无尾熊、负鼠、鼯鼠、袋鼠、大袋鼠和小袋鼠)。在一些实施方案中，所述动物是爬行动物(即属于分类学类别动物界：脊索动物门：脊椎动物亚门：爬行纲内的任意目、科和属的物种)。在一些实施方案中，所述动物是鸟类(即动物界：脊索动物门：脊椎动物亚门：鸟纲)。这些术语中的任意一种均无需或者不受限于以卫生保健工作者(例如医生、注册护士、从业护士、医生助理、护理员、安养院工作人员)的(例如连续的或间断的)监督为特征的处境。
本文使用的术语“治疗”以及其它语法等同术语包括缓解、抑制或减少症状，减少或抑制疾病或病症症状的严重性，降低其发病率，对其进行预防性治疗，减少或抑制其复发，对其进行预防，延迟其发作，延迟其复发，将其减轻或缓解，缓解症状的潜在代谢诱因，抑制疾病或病症，例如阻止使疾病或病症的发生、减轻疾病或病症、引起疾病或病症消退、减轻由疾病或病症引起的病症或者使疾病或病症的症状停滞。该术语还包括实现治疗益处。治疗益处表示根除或缓解被治疗的潜在病症和/或根除或缓解一种或多种与所述潜在症相关的生理症状，从而在个体中观察到改善。
本文使用的术语“预防”以及其它语法等同术语包括预防另外的症状、预防症状的潜在的代谢诱因、抑制所述疾病或病症，例如阻止疾病或病症的发生，并且该术语意图包括预防(prophylaxis)。该术语还包括实现预防益处。对于预防益处而言，任选地将所述组合物给药至具有罹患某一具体疾病风险的个体、报告疾病的一种或多种生理症状的个体或者具有疾病复发风险的个体。
当包括联合治疗或预防方法时，本文所述药物意图不受限于所述组合的具体性质。例如，可任选地将本文所述药物以简单混合物和化学混合物(chemical hybrid)的形式联合给药。后者的实例是所述药物与靶向载体或活性药物共价连接的情况。可通过许多方法实现共价结合，例如但不限于使用可商购的交联剂。此外，可任选地单独或同时实施联合治疗。
本文使用的术语“药物组合”、“实施另外的疗法”、“给药另外的药物”等表示将多于一种活性成分的混合或组合得到的药物疗法，并且包括所述活性成分的固定组合和非固定组合二者。术语“固定组合”表示将至少一种本文所述药物与至少一种联用药物(co-agent)二者以单一实体(singleentity)或单剂量的形式同时给药至个体。术语“非固定组合”表示将至少一种本文所述药物和至少一种联用药物以分开的实体的形式同时、一起或以可变的间隔时间限制依次给药至个体，其中这样的给药在个体的体内提供有效水平的两种或更多种药物。在一些情况下，将联用药物给药一次或一段时间，之后将所述药物给药一次或一段时间。在其它情况下，将联用药物给药一段时间，之后实施包括给药联用药物和所述药物二者的疗法。在其它实施方案中，将所述药物给药一次或一段时间，之后将联用药物给药一次或一段时间。这些还适用于联合疗法(cocktail therapy)，例如给药三种或更多种活性成分。
如本文所使用，术语“共同给药(co-administration)”、“联合给药”以及它们的语法等同术语表示包括将所选择的多种治疗药物给药至单独的个体，并且意图包括以相同或不同的给药途径或者在相同或不同的时间给药所述药物的治疗方案。在一些实施方案中，将本文所述药物与其它药物共同给药。这些术语包括向动物给药两种或更多种药物从而使这两种药物和/或它们的代谢物同时存在于动物中。它们包括以分开的组合物形式同时给药、以分开的组合形式在不同时间给药，和/或以包含这两种药物的组合物的形式给药。因此，在一些实施方案中，以单一组合物的形式给药本文所述药物和其它药物。在一些实施方案中，将本文所述药物与其它药物混合在组合物中。
本文使用的术语“有效量”或“治疗有效量”指实现足以期望结果(例如一定程度上缓解待治疗疾病或病症的一种或多种症状)的至少一种所给药药物的量。在某些情况下，所述结果是疾病的体征、症状或诱因的减少和/或减轻，或者是生物***的任意其它期望的改变。在特定情况下，所述结果是降低至少一种异常增殖细胞例如癌干细胞的生长、将其杀灭或诱导其凋亡。在某些情况下，用于治疗用途的“有效量”是提供疾病的临床显著降低所需的包含本文所述药物的组合物的量。可使用任何适当的技术例如剂量递增研究(dose escalation study)来测定任何单个情况下的适当的“有效”量。
本文使用的术语“给药”等表示可用于使得能够将药物或组合物递送至期望的生物作用位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、血管内或输注)、局部和直肠给药。任选地适用于本文所述药物和方法的给药技术包括例如如Goodman和Gilman,The Pharmacological Basis of Therapeutics,最新版本；Pergamon；以及Remington的Pharmaceutical Sciences(最新版本),MackPublishing Co.,Easton,Pa中所述的那些给药技术。在某些实施方案中，通过口服给药本文所述药物和组合物。
本文使用的术语“药学可接受的”指不破坏(abrogate)本文所述药物的生物活性或性质并且相对无毒(即该物质的益处明显胜过该物质的毒性)的物质。在一些情况下，可将药学可接受的物质给药至个体而不引起明显不期望的生物效应或者以有害的方式与包含它的组合物中的任何组分发生明显的相互作用。
如本文所使用，术语“协同”、“协同地”、“协同的”以及其它语法等同术语表示两种或更多种化合物的相互作用使得所述效应超过加和(即两种化合物的疗效大于单个化合物的总和)或者使得加入一种化合物导致需要较少的另一种化合物。在一些实施方案中，(a)(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺、其盐或其多晶型物(参见例如第12/399,848号美国申请)的共同给药导致需要较小剂量的另一种活性药物。在一些实施方案中，另一种活性药物和(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺、其盐或其多晶型物(参见例如第12/399,848号美国申请)的共同给药导致需要较小剂量的(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺。
联合疗法
在某些实施方案中，本文公开了用于调节癌症的方法和药物组合物，其包含以下协同组合：(a)治疗有效量的(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺、其盐或其多晶型物(参见例如第12/399,848号美国申请)；和(b)选自治疗癌症的药物的另一种活性药物。在一些实施方案中，所述另一种活性药物选自表1公开的药物。
表1
许多联合疗法的效应是难以预测的。例如，一些药物相互之间发生相互作用从而降低了疗效或者引起了不期望的副作用。这些药物通常被归类为具有拮抗效应。其它药物组合表现出与单个药物的加和相同的疗效。这些组合被归类为具有加和效应。还有其它的药物组合引起比单个药物的加和更大的治疗指数。这些被归类为具有协同效应。
出于多种原因，具有协同效应的联合疗法是非常期望的。例如，可以以低于单一疗法(即单一药物给药)中各单个药物的治疗量的量使用协同联合疗法中的各组分。此外，可以通过减少各药物的量来显著降低副作用的风险和/或严重性。另外，联合疗法可显著增加治疗的整体有效性。
在副作用很大或者严重时和/或在单一疗法的功效低于期望功效时，联合疗法的协同作用在治疗中特别有用。例如，癌症治疗通常在患者中引起恶心、呕吐、骨髓抑制以及其它严重不适。
诸如实体肿瘤疾病的增殖性疾病的性质是多因素的。在一些方面，可将具有不同作用机制的药物进行组合。但是，应注意将具有不同作用方式的药物组合不一定得到具有有利效应的组合。在一些情况下，当联合使用时，同类的药物不一定具有相同的效应。
治疗协同表示用可耐受的联合治疗方案实现的疗效，其超过了与所述组合中使用的相同药物相关的任何可耐受剂量的单一疗法实现的最佳作用。
在一些实施方案中，将本文公开的化合物与手术和/或放射疗法联合给药。
盐
(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺可形成盐，所述盐也属于本发明范围。在一些实施方案中，所述盐是药学可接受的(即无毒的、生理学可接受的)盐。在其它实施方案中，所述盐包括那些用于例如但不限于制备、分离或纯化(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的盐。
(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺可与如下物质形成盐：碱金属例如钠、钾和锂，碱土金属例如钙和镁，有机碱例如二环己胺、三丁胺、吡啶，以及氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等。可如本领域技术人员已知形成这样的盐。
(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺可与多种无机酸或有机酸形成盐。这样的盐包括与如下物质形成的盐：氯化氢、溴化氢、甲磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、马来酸、苯磺酸、甲苯磺酸，以及其它盐(例如硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐等)。可如本领域技术人员已知形成这样的盐。
立体异构体
(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺以(S)立体异构体的形式存在。本发明还包括其(R)-异构体在本文公开的组合物和方法中的用途以及(S)和(R)异构体的混合物。因此，包括两种立体异构体，或为混合物或为纯净的或基本纯净的形式。可通过物理方法拆分外消旋形式，例如分步结晶、分离或结晶非对映异构体衍生物或通过手性柱色谱法分离。可通过常规方法(例如与光学活性的酸形成盐然后结晶)从外消旋物获得单个光学异构体。
等效线图
可将发生在两种药物之间的相互作用描述为(A)协同、(B)加和(零相互作用)或(C)拮抗。在协同性相互作用中，组合的效应大于从单个剂量-反应曲线所预期的效应(还被称为超加和性(super-additivity))，因此，当联合给药时所述药物之间存在“正相互作用”。在一些情况下，可从试验测量值确定不同药物是否发生相互作用以产生特定的效应。一种这样的方法是等效线图解法，其基于使用相等有效剂量/浓度的单个药物和它们的组合。可利用剂量-反应关系构建给出组合的预期效果的模型。
如果da和db是以组合提供的药物A和药物B的剂量，Da和Db是当分开提供时产生与所述组合等效的反应的药物A和B的剂量。基于当联合使用时所述药物之间无相互作用这一假设构建等效线(等效曲线)。以具有表示单一药物剂量的轴的图中的点表示所述组合(da,db)。如果所述药物不发生相互作用，则它们的相对效应是简单的加和，这一点会落在连接两轴上表示与所述组合(da,db)等效的剂量(Da和Db)的数值之间的直线(等效线)上。对两种化合物的零相互作用等效线的等式是：
d a D a + d b D b = 1
效应是加和性的；零相互作用
da=A的剂量；db=B的剂量–联合提供
Da=A的剂量；Db=B的剂量–单独提供
如果组合的效应大于从单一剂量-反应曲线所预期的效应，则所述相互作用是协同性的，仅需较少量的da和/或db即可产生与Da和Db(二者均未改变)等强的效应，因此：
d a D a + d b D b < 1
效应是协同性的
如果组合的效应小于从单一剂量-反应曲线所预期的效应，则可认为其是拮抗性相互作用，并且需要更大量的da和/或db以产生与Da和Db等强的效应：
d a D a + d b D b > 1
效应是拮抗性的
图1提供零相互作用(仅加和效应)、拮抗和协同相互作用曲线的图形表示。简言之，任何显示位于系列1直线之下的点的图可被认为是协同性药物组合。
使用方法
在一些实施方案中，给药本文公开的化合物和/或组合物以在有此需要的个体中治疗增殖性疾病。在一些实施方案中，所述增殖性疾病是异常细胞生长。在一些实施方案中，所述增殖性疾病是血管瘤。在一些实施方案中，所述增殖性疾病是癌症。在一些实施方案中，所述癌症是血液癌(hematologic cancer)和/或非血液癌(nonhematologic cancer)。在一些实施方案中，所述癌症是多发性骨髓瘤、白血病和/或淋巴瘤。在一些实施方案中，所述癌症是急性白血病和/或慢性白血病。在一些实施方案中，所述癌症是急性淋巴细胞白血病(ALL)和/或急性非淋巴细胞白血病(ANLL)。在一些实施方案中，所述癌症是慢性淋巴细胞白血病(CLL)和/或慢性髓性白血病(CML)。在一些实施方案中，所述癌症是霍奇金淋巴瘤和/或非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述癌症是多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，所述癌症是低级、中级或高级的。在一些实施方案中，所述癌症是：脑癌、头和/或颈部癌、肺癌、乳腺癌、生殖***癌症、消化***癌症、胰腺癌和/或泌尿***癌症。在一些实施方案中，所述癌症是上消化道癌或结直肠癌。在一些实施方案中，所述癌症是膀胱癌或肾细胞癌。在一些实施方案中，所述癌症是***癌。在一些实施方案中，所述癌症是乳腺癌(例如乳腺中导管组织中的导管癌、髓样癌、胶体癌、小管癌和/或炎性乳腺癌)；卵巢癌，包括卵巢上皮性肿瘤(例如卵巢内的腺癌和/或从卵巢转移至腹腔的腺癌)；子宫癌；***(例如包括鳞状细胞癌和/或腺癌在内的宫颈上皮中的腺癌)；***癌(例如选自以下的***癌：腺癌或转移至骨的腺癌)；胰腺癌(例如胰管组织中的上皮样癌和/或胰管中的腺癌)；膀胱癌(例如膀胱中的移行细胞癌、膀胱上皮癌(移行细胞癌)、沿膀胱排列的膀胱上皮细胞中的肿瘤、鳞状细胞癌、腺癌和/或小细胞癌)；白血病(例如急性髓样白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓样白血病、多毛细胞白血病、脊髓发育不良和/或骨髓增殖性疾病)；骨癌；肺癌(例如非小细胞肺癌(NSCLC)，其可分为鳞状细胞癌、腺癌和/或大细胞未分化癌和/或小细胞肺癌)；皮肤癌(例如基底细胞癌、黑素瘤、鳞状细胞癌和/或光化性角化病)；眼视网膜母细胞瘤；皮肤或眼内(眼)黑素瘤；原发性肝瘤(在肝脏中开始的癌症)；肾癌；甲状腺癌(例如***状癌、滤泡癌、髓样癌和/或退形性癌)；爱滋病相关淋巴瘤(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤、B-细胞免疫母细胞性淋巴瘤和/或小无裂细胞淋巴瘤)；卡波西肉瘤；病毒诱导的癌症(例如乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)和/或肝细胞癌)；I型人类嗜淋巴细胞病毒(HTLV-1)和/或成人T细胞白血病/淋巴瘤；人***瘤病毒(HPV)***；中枢神经***(CNS)癌(例如原发性脑瘤，其包括神经胶质瘤(星形细胞瘤、退行性星形细胞瘤或多形性胶质母细胞瘤)、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、脑膜瘤、淋巴瘤、许旺细胞瘤和/或髓母细胞瘤)；周围神经***(PNS)癌(例如听神经瘤和/或包括神经纤维瘤和/或许旺细胞瘤在内的恶性周围神经鞘瘤(MPNST)、恶性纤维细胞瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性脑膜瘤、恶性间皮瘤和/或恶性Müllerian混合瘤)；口腔癌或口咽癌(例如下咽癌、喉癌、鼻咽癌和/或口咽癌)；胃癌(例如淋巴瘤、胃间质瘤和/或类癌瘤)；睾丸癌(生殖细胞肿瘤(GCT)，其包括***瘤和/或非***瘤，和/或性腺间质瘤，其包括***细胞瘤和/或睾丸支持细胞瘤)；胸腺癌(例如胸腺瘤、胸腺癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤类癌或类癌瘤)；直肠癌；结肠癌、肾癌、肾上腺皮质癌、滤泡淋巴瘤、前B细胞型急性白血病、慢性淋巴细胞B细胞型白血病、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、听神经瘤、退行性星形细胞瘤、基底细胞癌、胶质母细胞瘤、软骨肉瘤、绒毛膜癌、脊索瘤、颅咽管瘤、皮肤黑素瘤、囊腺癌、内皮肉瘤、胚胎性癌、室管膜瘤、Ewing瘤、上皮癌、纤维肉瘤、胃癌、生殖泌尿道癌、多形性胶质母细胞瘤、血管母细胞瘤、肝细胞癌、肝细胞瘤、卡波西肉瘤、大细胞癌、平滑肌肉瘤、脂肉瘤、***肉瘤、***内皮肉瘤、甲状腺髓样癌、髓母细胞瘤、脑膜瘤、间皮瘤、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、神经纤维肉瘤、少突神经胶质瘤、成骨性肉瘤、卵巢上皮癌、***状癌、***状腺癌、甲状旁腺肿瘤、嗜铬细胞瘤、松果体瘤、浆细胞瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、皮脂腺癌、***瘤、皮肤癌、黑素瘤、小细胞肺癌、鳞状细胞癌、汗腺癌、滑膜瘤、甲状腺癌、葡萄膜黑素瘤(uveal melanoma)、Wilm肿瘤、口腔癌和/或咽癌、呼吸***癌、骨癌和/或关节癌、软组织癌、皮肤癌、生殖***癌、眼癌和/或眼眶癌、神经***癌、淋巴***癌和/或内分泌***癌。在某些实施方案中，这些癌症是舌癌、口癌、咽癌或其它口腔癌症；食管癌、胃癌或小肠癌；结肠癌或直肠癌、***癌或***直肠癌；肝癌、肝内胆管癌、胆囊癌、胰腺癌或其它胆道或消化器官癌；喉癌、支气管癌、或其它呼吸器官癌；心脏癌；黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌或其它非上皮性皮肤癌；子宫癌或***；子宫体癌；卵巢癌、外阴癌、***癌或其它女性生殖器癌；***癌、睾丸癌、***癌或其它***癌；膀胱癌；肾癌；肾盂癌、盆腔癌或尿道癌或其它泌尿生殖器官癌；甲状腺癌或其它内分泌***癌；慢性淋巴细胞白血病；和/或皮肤T-细胞淋巴瘤，粒细胞性和单核细胞性二者。
在某些情况下，对Raf-MEK-ERK信号转导途径的抑制诱导胰腺癌细胞。
在一些实施方案中，给药本文公开的化合物和/或组合物以降解细胞、抑制其生长或将其杀灭。在一些实施方案中，所述细胞是癌细胞。在一些实施方案中，所述细胞是脑癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、***癌、肾癌或结直肠癌细胞。
在一些实施方案中，给药本文公开的化合物和/或组合物以抑制靶细胞的生长。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，靶细胞的生长被抑制了约1%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，靶细胞的生长被抑制了约2%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，靶细胞的生长被抑制了约3%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，靶细胞的生长被抑制了约4%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，靶细胞的生长被抑制了约5%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，靶细胞的生长被抑制了约10%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，靶细胞的生长被抑制了约20%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，靶细胞的生长被抑制了约25%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，靶细胞的生长被抑制了约30%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，靶细胞的生长被抑制了约40%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，靶细胞的生长被抑制了约50%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，靶细胞的生长被抑制了约60%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，靶细胞的生长被抑制了约70%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，靶细胞的生长被抑制了约75%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，靶细胞的生长被抑制了约80%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，靶细胞的生长被抑制了约90%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，靶细胞的生长被抑制了约100%。在一些实施方案中，所述靶细胞是癌细胞。
在一些实施方案中，给药本文公开的化合物和/或组合物以降解靶细胞。在一些实施方案中，给药本文公开的化合物和/或组合物以降解多个靶细胞。在一些实施方案中，1%的靶细胞被降解。在一些实施方案中，2%的靶细胞被降解。在一些实施方案中，3%的靶细胞被降解。在一些实施方案中，4%的靶细胞被降解。在一些实施方案中，5%的靶细胞被降解。在一些实施方案中，10%的靶细胞被降解。在一些实施方案中，20%的靶细胞被降解。在一些实施方案中，25%的靶细胞被降解。在一些实施方案中，30%的靶细胞被降解。在一些实施方案中，40%的靶细胞被降解。在一些实施方案中，50%的靶细胞被降解。在一些实施方案中，60%的靶细胞被降解。在一些实施方案中，70%的靶细胞被降解。在一些实施方案中，75%的靶细胞被降解。在一些实施方案中，80%的靶细胞被降解。在一些实施方案中，90%的靶细胞被降解。在一些实施方案中，100%的靶细胞被降解。在一些实施方案中，基本所有的靶细胞均被降解。在一些实施方案中，所述靶细胞是癌细胞。
在一些实施方案中，给药本文公开的化合物和/或组合物以杀灭靶细胞。在一些实施方案中，给药本文公开的化合物和/或组合物以杀灭多个靶细胞。在一些实施方案中，1%的靶细胞被杀灭。在一些实施方案中，2%的靶细胞被杀灭。在一些实施方案中，3%的靶细胞被杀灭。在一些实施方案中，4%的靶细胞被杀灭。在一些实施方案中，5%的靶细胞被杀灭。在一些实施方案中，10%的靶细胞被杀灭。在一些实施方案中，20%的靶细胞被杀灭。在一些实施方案中，25%的靶细胞被杀灭。在一些实施方案中，30%的靶细胞被杀灭。在一些实施方案中，40%的靶细胞被杀灭。在一些实施方案中，50%的靶细胞被杀灭。在一些实施方案中，60%的靶细胞被杀灭。在一些实施方案中，70%的靶细胞被杀灭。在一些实施方案中，75%的靶细胞被杀灭。在一些实施方案中，80%的靶细胞被杀灭。在一些实施方案中，90%的靶细胞被杀灭。在一些实施方案中，100%的靶细胞被杀灭。在一些实施方案中，所述靶细胞是癌细胞。
在一些实施方案中，给药本文公开的化合物和/或组合物以在有此需要的个体中减小肿瘤大小、抑制肿瘤生长、减少转移或预防转移。
在一些实施方案中，肿瘤大小得以减小。在一些实施方案中，肿瘤大小减小了至少1%。在一些实施方案中，肿瘤大小减小了至少2%。在一些实施方案中，肿瘤大小减小了至少3%。在一些实施方案中，肿瘤大小减小了至少4%。在一些实施方案中，肿瘤大小减小了至少5%。在一些实施方案中，肿瘤大小减小了至少10%。在一些实施方案中，肿瘤大小减小了至少20%。在一些实施方案中，肿瘤大小减小了至少25%。在一些实施方案中，肿瘤大小减小了至少30%。在一些实施方案中，肿瘤大小减小了至少40%。在一些实施方案中，肿瘤大小减小了至少50%。在一些实施方案中，肿瘤大小减小了至少60%。在一些实施方案中，肿瘤大小减小了至少70%。在一些实施方案中，肿瘤大小减小了至少75%。在一些实施方案中，肿瘤大小减小了至少80%。在一些实施方案中，肿瘤大小减小了至少85%。在一些实施方案中，肿瘤大小减小了至少90%。在一些实施方案中，肿瘤大小减小了至少95%。
在一些实施方案中，肿瘤生长得以抑制。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，肿瘤生长被抑制了至少1%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，肿瘤生长被抑制了至少2%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，肿瘤生长被抑制了至少3%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，肿瘤生长被抑制了至少4%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，肿瘤生长被抑制了至少5%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，肿瘤生长被抑制了至少6%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，肿瘤生长被抑制了至少10%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，肿瘤生长被抑制了至少20%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，肿瘤生长被抑制了至少30%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，肿瘤生长被抑制了至少40%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，肿瘤生长被抑制了至少50%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，肿瘤生长被抑制了至少60%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，肿瘤生长被抑制了至少70%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，肿瘤生长被抑制了至少75%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，肿瘤生长被抑制了至少80%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，肿瘤生长被抑制了至少90%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，肿瘤生长被抑制了至少95%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，肿瘤生长被抑制了至少99%。
在一些实施方案中，转移得以抑制。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，转移被抑制了至少1%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，转移被抑制了至少2%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，转移被抑制了至少3%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，转移被抑制了至少4%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，转移被抑制了至少5%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，转移被抑制了至少6%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，转移被抑制了至少10%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，转移被抑制了至少20%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，转移被抑制了至少30%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，转移被抑制了至少40%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，转移被抑制了至少50%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，转移被抑制了至少60%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，转移被抑制了至少70%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，转移被抑制了至少75%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，转移被抑制了至少80%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，转移被抑制了至少90%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，转移被抑制了至少95%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，转移被抑制了至少99%。在一些实施方案中，转移得以预防。
MEK
在某些情况下，多细胞增殖性疾病部分或完全是由致癌的Ras信号转导及其对细胞周期蛋白激酶抑制剂例如p27kip1的效应引起的。
在某些情况下，Ras是信号转导蛋白。在某些情况下，Ras被鸟苷核苷酸、GTP(鸟苷三磷酸)或GDP(鸟苷二磷酸)的结合激活。
在某些情况下，Ras的激活导致丝氨酸/苏氨酸激酶的级联激活。在某些情况中，激活的Ras激活Raf蛋白质。在某些情况下，激活的Raf蛋白质激活“MEKI”和“MEK2”。
MEKl和MEK2是双功能丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸蛋白质激酶，其在某些情况下可激活MAPK。在某些情况下，促细胞***剂对MAP激酶的激活似乎诱导了细胞增殖。在某些情况下，MAPK的基本激活诱导细胞转化。在某些情况下，如通过使用显性阴性Raf-1蛋白将下游Ras信号转导阻断抑制不论是由细胞表面受体还是由致癌的Ras突变体诱导的有丝***。
药物组合物
在某些实施方案中，本文公开了药物组合物，其包含：(a)治疗有效量的(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺、其盐或其多晶型物(参见例如第12/399,848号美国申请)；和(b)选自治疗癌症的药物的另一种活性药物。在一些实施方案中，所述另一种活性药物选自表1公开的药物。
在一些实施方案中，所述药物组合物还包含至少一种药学可接受的载体。在一些实施方案中，所述药物组合物还包含辅剂、赋形剂、防腐剂、吸收延迟剂、填充剂、粘合剂、吸附剂、缓冲剂、崩解剂和/或增溶剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物还包含至少一种药学可接受的载体。适合的药物载体包括惰性稀释剂或填充剂、水和/或各种有机溶剂。
在一些实施方案中，所述组合物包含填充剂或稀释剂。在多种实施方案中，所述填充剂或稀释剂是微晶纤维素、硅化微晶纤维素、乳糖、甘露醇、可压缩糖、磷酸钙、硫酸钙、碳酸钙、硅酸钙和/或淀粉。在其它实施方案中，所述填充剂或稀释剂是微晶纤维素。
在一些实施方案中，所述组合物包含崩解剂。在多种实施方案中，所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、交聚维酮、甲基纤维素、海藻酸、海藻酸钠、淀粉衍生物、膨润土和/或硅酸镁铝。在一些实施方案中，所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。
在一些实施方案中，所述组合物包含润滑剂。在多种实施方案中，所述润滑剂是硬脂酸镁、硬脂酸金属盐、滑石、硬脂酰醇富马酸钠和/或硬脂酸。在一些实施方案中，所述润滑剂是硬脂酸镁。
在一些实施方案中，所述组合物包含润湿剂或表面活性剂。在多种实施方案中，所述润湿剂或表面活性剂是十二烷基硫酸钠、甘油、油酸山梨坦、硬脂酸山梨坦、聚氧乙烯月桂酸山梨坦、棕榈酸酯、硬脂酸酯、油酸酯或六油酸酯(hexaolate)、聚氧乙烯硬脂醇和/或单月桂酸山梨坦。在一些实施方案中，所述润湿剂或表面活性剂是十二烷基硫酸钠。
还可加入另外的赋形剂(例如助流剂、矫味剂和/或着色剂)。对另外的赋形剂可参见The Handbook of Pharmaceutical Excipients，第5版，2005和/或FDA Inactive Ingredient数据库。
在一些实施方案中，所述组合物包含微晶纤维素。在一些实施方案中，所述组合物包含交联羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，所述组合物包含十二烷基硫酸钠。在一些实施方案中，所述组合物包含硬脂酸镁。
在一些实施方案中，所述组合物还包含选自以下的填充剂：微晶纤维素、硅化微晶纤维素、乳糖、可压缩糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、预胶化淀粉、麦芽糊精、磷酸钙、碳酸钙、淀粉和/或硅酸钙。在一些实施方案中，所述组合物还包含选自以下的崩解剂：交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、交聚维酮、甲基纤维素、海藻酸、海藻酸钠、淀粉衍生物、膨润土和/或硅酸镁铝。在一些实施方案中，所述组合物还包含选自硬脂酸镁、硬脂酸金属盐、滑石、硬脂酰醇富马酸钠和/或硬脂酸的润滑剂。在一些实施方案中，所述组合物还包含选自以下的润湿剂或表面活性剂：十二烷基硫酸钠、甘油、油酸山梨坦、硬脂酸山梨坦、聚氧乙烯月桂酸山梨坦、棕榈酸酯、硬脂酸酯、油酸酯或六油酸酯、聚氧乙烯硬脂醇和/或单月桂酸山梨坦。
剂型
在一些实施方案中，将本文公开的组合物配制成用于口服给药。在一些实施方案中，以片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、溶液剂、混悬剂、软胶囊剂(gel cap)、囊形片剂(caplet)、丹剂或小球剂(bead)的形式给药本文公开的组合物。
在一些实施方案中，以片剂形式给药本文公开的组合物。在一些实施方案中，片剂包含惰性稀释剂(例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠)；成粒剂和/或崩解剂(例如交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮或淀粉羟乙酸钠)；填充剂(例如微晶纤维素、硅化微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、磷酸二钙或可压缩糖)；粘合剂(例如羟丙甲纤维素、聚维酮、淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或***胶)；表面活性剂(例如十二烷基硫酸钠)和/或润滑剂和/或加工助剂(例如滑石、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或海藻酸、硬脂酸镁、硬脂酸、胶体二氧化硅和/或十二烷基硫酸钠)。在一些实施方案中，片剂还包含甜味剂、矫味剂、着色剂和/或防腐剂。
在一些实施方案中，片剂包含柠檬酸、崩解剂(例如淀粉、海藻酸和/或某些复合硅酸盐)和/或粘合剂(例如蔗糖、明胶和/或***胶)。
在一些实施方案中，所述片剂是未包衣片剂或者包衣片剂。在某些情况下，包衣掩盖组合物的味道。在某些情况下，包衣改变胃肠道中的崩解和/或吸收。
在一些实施方案中，按照任何适合的方法制备本文公开的片剂。在一些实施方案中，通过干法混合制备本文公开的片剂。在一些实施方案中，通过与赋形剂干法混合然后压制成片剂形式来将本文公开的化合物掺入剂型中。在一些实施方案中，通过在适合的设备中压制任选地与粘合剂、惰性稀释剂和/或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性成分来制备压制片剂。
在一些实施方案中，按照任何适合的方法制备本文公开的片剂。在一些实施方案中，通过湿法制粒制备本文公开的片剂。在一些实施方案中，在加入粘合剂溶液前将本文公开的化合物加入干燥的赋形剂中并混合，或者将药物溶解并且作为制粒的一部分以溶液形式加入。在湿法制粒技术中，如果使用表面活性剂，则将其加入干燥的赋形剂中或者加入粘合剂溶液中并且以溶液形式掺入。
在一些实施方案中，以胶囊剂形式给药本文公开的组合物。在一些实施方案中，所述胶囊是硬胶囊。在一些实施方案中，将活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合。在一些实施方案中，所述胶囊是软胶囊。在一些实施方案中，将活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
在一些实施方案中，按照任何适当的方法制备本文公开的胶囊剂。在一些实施方案中，将本文公开的化合物溶解于装入硬明胶胶囊壳中的物质(例如融化形式的高分子量聚乙二醇)中，然后将胶囊壳封口并密封。在一些实施方案中，将本文公开的化合物溶解于融化形式的高分子量聚乙二醇中。在一些实施方案中，将所述混合物冷却然后装入明胶胶囊中。
在一些实施方案中，所述组合物为胶囊剂和/或片剂的形式，和/或总重为约50mg至约1000mg。在一些实施方案中，所述组合物为胶囊剂或片剂的形式，和/或具有选自50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg和/或500mg的总重。在一些实施方案中，所述组合物为胶囊剂或片剂的形式，和/或总重为约240mg。
在一些实施方案中，所述组合物为胶囊剂或片剂的形式，并且所述剂型包含约1mg至约50mg的本文公开的化合物，其USP含量均一性合格值为小于约15。
在一些实施方案中，以水性混悬剂形式给药本文公开的化合物。在一些实施方案中，水性混悬剂包含甜味剂或矫味剂、着色物质或染料，并且可视需要包含乳化剂或助悬剂，以及稀释剂水、乙醇、丙二醇、甘油或它们的组合。在一些实施方案中，水性混悬剂包含助悬剂。在一些实施方案中，水性混悬剂包含羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和/或***胶。在一些实施方案中，水性混悬剂包含分散剂或润湿剂。在一些实施方案中，水性混悬剂包含天然磷脂例如卵磷脂，或者烯烃氧化物与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或者环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物例如十七烷乙烯-氧基鲸蜡醇(heptadecaethylene-oxycetanol)，或者环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或者环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐(hexitol anhydride)的偏酯的缩合产物例如聚乙烯单油酸山梨坦。在一些实施方案中，水性混悬剂包含防腐剂。在一些实施方案中，水性混悬剂包含对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯。在一些实施方案中，水性混悬剂包含甜味剂。在一些实施方案中，水性混悬剂包含蔗糖、糖精或阿斯巴甜。
在一些实施方案中，以油性混悬剂形式给药本文公开的化合物。在一些实施方案中，通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中来配制油性混悬剂。在一些实施方案中，油性混悬剂包含增稠剂(例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇)。在一些实施方案中，油性混悬剂包含甜味剂(例如上文所列那些)。在一些实施方案中，油性混悬剂包含抗氧化剂(例如丁羟茴醚或α-生育酚)。
在一些实施方案中，将本文公开的组合物配制成用于肠胃外注射(例如经注射或输注，包括动脉内、心内、皮内、十二指肠内、髓内、肌内、骨内、腹膜内、鞘内、血管内、静脉内、玻璃体内、硬膜外和/或皮下)。在一些实施方案中，以无菌溶液剂、混悬剂或乳剂形式给药本文公开的组合物。
在一些实施方案中，用于肠胃外给药的制剂包括活性化合物的水性和/或非水性(油性)无菌注射液，其可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和/或使所述制剂与预期受者的血液等渗的溶质；和/或可包含助悬剂和/或增稠剂的水性和/或非水性无菌悬浮剂。在一些实施方案中，用于肠胃外给药的制剂包含适合的稳定剂或增加化合物溶解度以使能够制备高浓缩溶液的物质。
在一些实施方案中，以水性混悬剂形式给药本文公开的化合物。在一些实施方案中，水性混悬剂包含水、林格溶液和/或等渗氯化钠溶液。
在一些实施方案中，以将所述活性成分溶解于油相中的水包油微乳剂形式给药本文公开的化合物。在一些实施方案中，将本文公开的化合物溶解于脂肪油(例如芝麻油)或合成脂肪酸酯(例如油酸乙酯或甘油三酯)或脂质体中。在一些实施方案中，将本文公开的化合物溶解于大豆油和卵磷脂的混合物中。在一些实施方案中，将油溶液加入水和甘油的混合物中并且加工形成微乳剂。
在一些实施方案中，以单次推注剂(single bolus shot)的形式给药配制成用于肠胃外给药的组合物。在一些实施方案中，通过连续静脉内递送装置(例如Deltec CADD-PLUSTM5400型静脉泵)给药配制成用于肠胃外给药的组合物。
在一些实施方案中，将用于注射的制剂与添加的防腐剂一起以单位剂量形式(例如在安瓶或多剂量容器中)提供。在一些实施方案中，以粉末形式或在冷冻干燥(冻干)条件下保存用于注射的制剂，其仅需在使用前加入无菌液体载体例如盐水或无菌无热原的水。
在一些实施方案中，通过缓释剂(depot preparation)形式给药本文公开的制剂。在一些实施方案中，通过(例如皮下或肌内)植入或通过肌内注射来给药缓释剂。
在一些实施方案中，将本文公开的组合物配制成用于局部给药。如本文所使用，局部给药表示以使得所述化合物不大量进入血流的方式施用组合物。在一些实施方案中，将本文公开的组合物施用至表皮、口腔、耳、眼和/或鼻。
在一些实施方案中，将配制成用于局部给药的组合物配制成凝胶剂、搽剂、洗剂、乳膏剂、软膏剂或糊剂、溶液剂、混悬剂、乳剂或散剂。在一些实施方案中，以软膏剂或乳膏剂形式给药本文公开的组合物。在一些实施方案中，以口腔洗剂形式给药本文公开的组合物。在一些实施方案中，通过吸入给药本文公开的组合物。
在一些实施方案中，从吹入器、喷雾器加压包装或其它便于递送气雾剂喷雾的装置递送配制成用于经吸入给药的组合物。加压包装可包含适合的抛射剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适合的气体。对于加压气雾剂而言，通过提供递送计量的量的阀来确定剂量单位。或者，对于通过吸入或吹入给药，药物组合物可采取干燥粉末组合物的形式，例如化合物与适合的粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。可将粉末组合物在例如胶囊、药筒、明胶或泡罩包装内以单位剂量形式提供，在吸入器或吹入器的辅助下将其给药。对于含服给药或舌下给药，所述组合物可采取以常规方式配制的片剂、锭剂、软锭剂或凝胶剂的形式。这样的组合物可在矫味基质例如蔗糖和***胶或黄蓍胶中包含活性成分。
在一些实施方案中，将本文公开的组合物配制成用于直肠给药。在一些实施方案中，以栓剂形式给药本文公开的组合物。在一些实施方案中，通过将本文公开的化合物与在常温下为固体但是在直肠温度下为液体并且因此会在直肠中溶化以释放药物的适合的无刺激性的赋形剂混合来制备适于直肠给药的组合物。在一些实施方案中，通过将本文公开的化合物与可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇的混合物或聚乙二醇的脂肪酸酯混合制备来适于直肠给药的组合物。
对于制备各种药物组合物的方法参见Remington's PharmaceuticalSciences,Mack Publishing Company,Ester,Pa.,第18版(1990)。
在一些实施方案中，当在50rpm下使用美国药典(USP)仪器II并且使用1%的十二烷基硫酸钠水溶液作为溶出介质时所述剂型在30分钟内释放至少60%的所述药物。在一些实施方案中，当在50rpm下使用美国药典(USP)仪器II并且使用1%的十二烷基硫酸钠水溶液作为溶出介质时所述剂型在30分钟内释放约60-100%的所述药物。在一些实施方案中，当在50rpm下使用美国药典(USP)仪器II并且使用1%的十二烷基硫酸钠水溶液作为溶出介质时所述剂型在30分钟内释放约60-90%的所述药物。在一些实施方案中，当在50rpm下使用美国药典(USP)仪器II并且使用1%的十二烷基硫酸钠水溶液作为溶出介质时所述剂型在30分钟内释放约60-80%的所述药物。
剂量
所给药的药物组合物的量首先取决于待治疗的哺乳动物。在将药物组合物给药至人类个体的情况下，通常由处方医师确定日剂量，并且剂量通常随所述个体的年龄、性别、饮食、体重、一般健康状况和反应、个体症状的严重性、确切的适应症或待治疗的病症、所述适应症或待治疗病症的严重性、给药时间、给药途径、组合物的处理、***速率、药物组合以及处方医师的慎重考虑而变化。
在一些实施方案中，所述剂量是约0.001mg/kg体重/天至约1000mg/kg体重/天。在一些实施方案中，本文公开的化合物的量是约0.5mg/kg/天至约50mg/kg/天。在一些实施方案中，本文公开的化合物的量是约0.001g/天至约7g/天。在一些实施方案中，本文公开的化合物的量是约0.01g/天至约7g/天。在一些实施方案中，本文公开的化合物的量是约0.02g/天至约5g/天。在一些实施方案中，本文公开的化合物的量是约0.05g/天至约2.5g/天。在一些实施方案中，本文公开的化合物的虽是约0.lg/天至约1g/天。
在一些实施方案中，以单次剂虽每日一次给药本文公开的化合物的量。在一些实施方案中，以多次剂量、多于每日一次给药本文公开的化合物的量。在一些实施方案中，以每日两次给药本文公开的化合物的虽。在一些实施方案中，以每日三次给药本文公开的化合物的量。在一些实施方案中，以每日四次给药本文公开的化合物的量。在一些实施方案中，以多于每日四次给药本文公开的化合物的量。
在一些情况下，低于前述范围下限的剂量水平是大于足量的，而在其它情况下，通过例如将这样的较大剂量分成用于在一整天内给药的数个小剂量，使用较大的剂量也不会引起任何有害的副作用。给药量随所使用化合物的具体IC50值而变化。在所述化合物不是唯一疗法的联合应用中，有可能给药较少量的化合物并且仍然具有治疗或预防效应。
实施例
实施例L等效线图解法-一般方案
材料来源:从所指明的来源获得以下材料。96孔细胞培养板(Becton-Dickinson，North Ryde，NSW，Australia)。(AlamarBlue TM)细胞活力测定(Cell Viability Assay)(Promega，Madison，WI，USA)。DMEM、MEM和TPMI1640细胞培养基、FBS、HBSS、丙酮酸钠、Glutamax以及青霉素-链霉素(Penicillinstreptomycin)(Invitrogen Australia，Mt Waverley，VIC，AustTalia)。锥虫蓝(Sigma-Aldhch，Castle Hill，NSWAustTalia)。盐水(Baxter Australia，NSWAustTalia)。Spectramax Gemini XPS荧光计(AdelabScientfic，Adelaide，SA，Australia).。人肺癌细胞系A549、人肾腺癌细胞系ACHN和786-O、人结直肠腺癌细胞系Colo205、人乳腺癌细胞系MCF-7和MDA-MB231、人骨髓瘤细胞系RPMI-8226、人胶质母细胞瘤细胞系U87G、人胰腺癌细胞系MiaPaCa-2、甲状腺癌细胞系SW579以及人黑素瘤细胞系G361均来自美国典型培养物保藏中心(American Type CultureCollection，ATCC)(Rockville，MD，USA)。
细胞培养(Cell Production)在添加有10％FBS、100IU/mL青霉素-链霉素、1mM丙酮酸钠和2mM Glutamax的RPMI1640细胞培养基中培养A549细胞、ACHN细胞、Colo205细胞、G361细胞、MCF-7细胞、RPMI-8226细胞和786-O细胞。在添加有10%FBS、100IU/mL青霉素-链霉素、1mM丙酮酸钠和2mM Glutamax的DMEM细胞培养基中培养MDA-MB231细胞、MiaPaCa-2细胞和SW579细胞(来自ATCC主原种(master stock))。在添加有10%FBS、100IU/mL青霉素-链霉素、1mM丙酮酸钠和2mM Glutamax的MEM细胞培养基中培养U87G细胞。
使所有细胞在提供有95%空气/5%CO2的加湿的细胞培养培养箱中于37℃下生长。除了在第11次传代时使用用于与Imatinib组合的MiaPaCa-2细胞之外，在最大传代数为10的情况下使用所有粘附细胞。
细胞接种：将细胞原种悬浮液稀释于适合的培养基中。除了以25000个细胞/孔接种RPMI-8226细胞之外，将50μL的这些稀释物加入96孔板中以得到对于所有细胞系的5000个细胞/孔的接种浓度。
组合测定：对于组合测定，对各细胞系和供试品(test article)组合接种两块96孔板。接种后24小时将供试品加入细胞中。
基于对具体细胞系计算的IC50选择初始供试品浓度，从而使IC50接近该系列稀释物的中间浓度。加入供试品后48小时，对所有板进行测定。
测定：孵育后，向每孔中加入10uL 并且孵育达4小时。然后使用Spectramax Gemini XPS荧光计测量荧光。记录所有数据，并输入Microsoft Excel电子表格以供解释。
计算：将收集自测定的数据绘制成剂量-反应曲线用于确定IC50，并且绘制成等效线图以评价供试品组合的协同作用或拮抗作用。为了确定IC50，计算生长抑制，并且对化合物浓度作图。在这些图中，以对数标度表示X-轴(化合物浓度)。将IC50浓度计算为各化合物的半最大抑制浓度(50%)。
供试品(TA)：使用具有所指明缩写(便于鉴别)的如下供试品：
实施例2-29
根据上述方案，在所指明的细胞系中测定以下化合物组合的协同活性。所得曲线图显示于所指明的图中。在一式两份进行测定的情况下，提供两个曲线图。如果所述组合显示出协同作用，则提供曲线图；如果在具体细胞系中在所测定的浓度下未观察到协同作用，则不提供图/曲线图。
Eg 第一TA 第二TA 肿瘤类型 细胞系 图
2 TA1 TA2 NSCLC A549 2
3 TA1 TA3 NSCLC A549 3
4 TA1 TA3 乳腺癌 MDA-MB231 4
5 TA1 TA3 甲状腺癌 SW579 5
6 TA1 TA4 NSCLC A549 6
7 TA1 TA4 黑素瘤 G361 7
8 TA1 TA4 乳腺癌 MCF-7 8
9 TA1 TA4 胰腺癌 MiaPaCa-2 9
10 TA1 TA4 甲状腺癌 SW579 10
11 TA1 TA5 甲状腺癌 SW579 11
12 TA1 TA6 黑素瘤 G361 12
13 TA1 TA7 乳腺癌 MCF-7 13
14 TA1 TA7 甲状腺癌 SW579 14
*15 TA1 TA8 腺癌 AGS 15
*16 TA1 TA8 肝细胞瘤 Hep3B 16
*17 TA1 TA9 结肠癌 HCT-116 17
18 TA1 TA2 黑素瘤 A375 -
19 TA1 TA3 黑素瘤 A375 -
20 TA1 TA3 肝细胞瘤 Hep3B -
21 TA1 TA4 乳腺癌 MDA-MB231 -
22 TA1 TA4 肝细胞瘤 Hep3B -
23 TA1 TA5 NSCLC A549 -
24 TA1 TA5 肝细胞瘤 Hep3B -
25 TA1 TA5 骨髓瘤 RPMI8226 -
26 TA1 TA6 胶质瘤 U87G -
27 TA1 TA7 肝细胞瘤 Hep3B -
*28 TA1 TA8 肾癌 ACHN
*29 TA1 TA9 胃癌 Hs746
*实施例15、16、17、28、29：计算和曲线图的格式略有不同
细胞系获自美国典型培养物保藏中心((ATCC)(Rockville,MD,USA))，并且按照建议常规地培养于DMEM/F12培养基+10%胎牛血清(FBS)(AGS胃癌细胞)、EMEM培养基+10%FBS(Hep3B肝细胞瘤细胞)、McCoy培养基+10%FBS(HCT-116结肠癌细胞)中。
以1000-5000个细胞/孔(视细胞类型而定)的密度将细胞铺在96孔透明底、白边的组织培养板中。第二天，仅用媒介物(vehicle)或者在所指明剂量下用TA1和所指明的另一种供试品(AT8或AT9)的组合处理细胞。处理3-6天后，按照使用说明用Cell Titer-Glo发光细胞活力测定(Luminescent CellViability Assay)(Promega Corp,Madison,WI)对相对活细胞数量进行定量。所有试验均在96孔板中一式三份地进行，并且所示结果是多次试验的典型结果。图15、16、17中的曲线图显示平均值。
尽管本文已显示并描述了本发明的优选实施方案，但是本领域技术人员会清楚这样的实施方案仅以举例的方式提供。本领域技术人员会在不偏离本发明的情况下想到多种更改、变化和替换。应理解可使用本文所述的本发明的实施方案的各种替代选择来实施本发明。所附权利要求旨在限定本发明的范围，并且由此涵盖这些权利要求和它们的等同物的范围内的方法和结构。

Claims (24)

1.治疗或预防非小细胞肺癌的方法，其包括向有此需要的个体给药以下协同组合：
a.治疗有效量的(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺、其盐或其多晶型物(参见例如第12/399,848号美国申请)；和
b.治疗有效量的3-(6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氨基)苄腈：
2.组合物，其包含：
a.治疗有效量的(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺、其盐或其多晶型物(参见例如第12/399,848号美国申请)；和
b.治疗有效量的3-(6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氨基)苄腈：
3.治疗或预防非小细胞肺癌的方法，其包括向有此需要的个体给药以下协同组合：
a.治疗有效量的(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺、其盐或其多晶型物(参见例如第12/399,848号美国申请)；和
b.治疗有效量的N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺：
4.治疗或预防乳腺癌的方法，其包括向有此需要的个体给药以下协同组合：
a.治疗有效量的(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺、其盐或其多晶型物(参见例如第12/399,848号美国申请)；和
b.治疗有效量的N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺：
5.治疗或预防甲状腺癌的方法，其包括向有此需要的个体给药以下协同组合：
a.治疗有效量的(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺、其盐或其多晶型物(参见例如第12/399,848号美国申请)；和
b.治疗有效量的N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺：
6.组合物，其包含：
a.治疗有效量的(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺、其盐或其多晶型物(参见例如第12/399,848号美国申请)；和
b.治疗有效量的N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺：
7.治疗或预防甲状腺癌的方法，其包括向有此需要的个体给药以下协同组合：
a.治疗有效量的(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺、其盐或其多晶型物(参见例如第12/399,848号美国申请)；和
b.治疗有效量的N-羟基-N'-苯基辛二酰胺：
8.组合物，其包含：
a.治疗有效量的(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺、其盐或其多晶型物(参见例如第12/399,848号美国申请)；和
b.治疗有效量的N-羟基-N'-苯基辛二酰胺：
9.治疗或预防黑素瘤的方法，其包括向有此需要的个体给药以下协同组合：
a.治疗有效量的(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺、其盐或其多晶型物(参见例如第12/399,848号美国申请)；和
b.治疗有效量的4-甲基-5-氧代-2,3,4,6,8-五氮杂双环[4.3.0]-壬-2,7,9-三烯-9-甲酰胺：
10.组合物，其包含：
a.治疗有效量的(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺、其盐或其多晶型物(参见例如第12/399,848号美国申请)；和
b.治疗有效量的4-甲基-5-氧代-2,3,4,6,8-五氮杂双环[4.3.0]-壬-2,7,9-三烯-9-甲酰胺：
11.治疗或预防乳腺癌的方法，其包括向有此需要的个体给药以下协同组合：
a.治疗有效量的(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺、其盐或其多晶型物(参见例如第12/399,848号美国申请)；和
b.治疗有效量的N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[5-[(2-甲基磺酰基乙基氨基)甲基]-2-呋喃基]喹唑啉-4-胺：
12.治疗或预防甲状腺癌的方法，其包括向有此需要的个体给药以下协同组合：
a.治疗有效量的(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺、其盐或其多晶型物(参见例如第12/399,848号美国申请)；和
b.治疗有效量的N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[5-[(2-甲基磺酰基乙基氨基)甲基]-2-呋喃基]喹唑啉-4-胺：
13.组合物，其包含：
a.治疗有效量的(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺、其盐或其多晶型物(参见例如第12/399,848号美国申请)；和
b.治疗有效量的N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[5-[(2-甲基磺酰基乙基氨基)甲基]-2-呋喃基]喹唑啉-4-胺：
14.治疗或预防腺癌的方法，其包括向有此需要的个体给药以下协同组合：
a.治疗有效量的(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺、其盐或其多晶型物(参见例如第12/399,848号美国申请)；和
b.治疗有效量的3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸(1R,2R,4S)-4-{(2R)-2-[(3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-9,27-二羟基-10,21-二甲氧基-6,8,12,14,20,26-六甲基-1,5,11,28,29-五氧代-1,4,5,6,9,10,11,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,28,29,31,32,33,34,34a-二十四氢-3H-23,27-环氧吡啶并[2,1-c][1,4]氧氮杂环三十一-3-基]丙基}-2-甲氧基环己酯：
15.治疗或预防肝细胞瘤的方法，其包括向有此需要的个体给药以下协同组合：
a.治疗有效量的(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺、其盐或其多晶型物(参见例如第12/399,848号美国申请)；和
b.治疗有效量的3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸(1R,2R,4S)-4-{(2R)-2-[(3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-9,27-二羟基-10,21-二甲氧基-6,8,12,14,20,26-六甲基-1,5,11,28,29-五氧代-1,4,5,6,9,10,11,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,28,29,31,32,33,34,34a-二十四氢-3H-23,27-环氧吡啶并[2,1-c][1,4]氧氮杂环三十一-3-基]丙基}-2-甲氧基环己酯：
16.组合物，其包含：
a.治疗有效量的(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺、其盐或其多晶型物(参见例如第12/399,848号美国申请)；和
b.治疗有效量的3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸(1R,2R,4S)-4-{(2R)-2-[(3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-9,27-二羟基-10,21-二甲氧基-6,8,12,14,20,26-六甲基-1,5,11,28,29-五氧代-1,4,5,6,9,10,11,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,28,29,31,32,33,34,34a-二十四氢-3H-23,27-环氧吡啶并[2,1-c][1,4]氧氮杂环三十一-3-基]丙基}-2-甲氧基环己酯：
17.治疗或预防结肠癌的方法，其包括向有此需要的个体给药以下协同组合：
a.治疗有效量的(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺、其盐或其多晶型物(参见例如第12/399,848号美国申请)；和
b.治疗有效量的二羟基-12-[(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基环己基]丙-2-基]-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮：
18.组合物，其包含：
a.治疗有效量的(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺、其盐或其多晶型物(参见例如第12/399,848号美国申请)；和
b.治疗有效量的二羟基-12-[(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基环己基]丙-2-基]-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮：
19.权利要求2、6、8、10、13、16或18中任一项的组合物，其还包含药学可接受的载体。
20.权利要求2、6、8、10、13、16或18中任一项的组合物，其还包含一种或多种另外的化疗药物。
21.用于治疗患有癌症的个体的药盒，其包含：
i)权利要求2、6、8、10、13、16或18中任一项的组合物；和
ii)给药所述组合物以治疗癌症的说明。
22.权利要求1、3、4、5、7、9、11、12、14、15或17中任一项的方法，其还包括实施另外的疗法。
23.权利要求22的方法，其中所述另外的疗法是放射疗法。
24.权利要求22的方法，其中所述另外的疗法包括给药一种或多种另外的化疗药物。
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