CN103936785B - 一种氯化磷酰胆碱钙盐四水合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种氯化磷酰胆碱钙盐四水合物的制备方法，其特征在于：由以下步骤组成：（1）无水氯化胆碱的磷酸溶液滴加到正磷酸里，温度在130℃~180℃下反应生成氯化磷酰胆碱；（2）反应液与适量的氯化钙、碳酸钙、氢氧化钙在水里进行中和反应；（3）中和反应后，固液分离，滤饼经精制得到磷酸二氢钙或磷酸氢钙；（4）过滤得到的滤清液经过滤器过滤后，经浓缩脱水；（5）浓缩液加醇溶剂结晶后得到产品。本发明工艺过程简单，无三废产生，产品质量达到原料药生产的要求。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种氯化磷酰胆碱钙盐四水合物的制备方法。
背景技术
氯化磷酰胆碱钙盐（英文全称：PhosphorylCholineChlorideCalcicamSalt）是构成生物体内磷脂及卵磷脂的重要组成，是制备胞嘧啶核苷二磷酸胆碱（英文简称CDPC）的核心原料，其结构式如下：
根据结晶水的不一样，存在三种结构，一种不含结晶水，一种含一分子结晶水，一种含四分子结晶水；通常情况下，用于医药原料药和中间体用途的是含四分子结晶水的氯化磷酰胆碱钙盐。氯化磷酰胆碱钙盐四水合物产品的质量规格通常如下所示：
| 外观 | 白色结晶性粉末 |
| 含水量 | 19.0~23.0% |
| pH（1克溶于100ml水） | 7.0~8.5 |
| 滴定含量（干基） | 97.0%~102.0% |
| 含氯量 | 10.0%~11.5% |
| 含钙量 | 11.5%~13.0% |
| 含磷量 | 8.6~10.0% |
氯化磷酰胆碱钙盐的合成，诸多文献均是从氯化胆碱为起始原料，与不同的磷酰化试剂反应得到氯化磷酰胆碱，然后再与无机钙盐反应转化成氯化磷酰胆碱钙盐，依据不同的结晶工艺和干燥温度，可以得到三种不同结晶水结构中的一种。
文献JP113924(A)使用磷酸二氢铵做磷酰化试剂，合成中用到醋酸做缩合剂，导致原料成本较高，废水很难处理。文献JP026893使用三氯氧磷作为磷酰化试剂，但是反应过程中有大量的氯化氢酸性气体放出，在设备与控制方面需要添置额外的措施，并且不利于环保。文献CN102584891使用多聚磷酸做磷酰化试剂以及使用氯化胆碱水溶液做起始原料，反应过程会存在高能耗和高三废的问题。文献日本特开昭JP62-113924等使用磷酸做反应试剂，但是所用的物料比例、反应温度、时间以及后处理工艺有很多地方需要改进和革新，同时也存在三废和能耗大，产品质量波动大的问题。
发明内容
本发明提供一种氯化磷酰胆碱钙盐四水合物的制备方法，其目的在于解决目前氯化磷酰胆碱钙盐的制备方法中存在的产品中杂质较多以及产生大量废水、废气、固体废物等的问题。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种氯化磷酰胆碱钙盐四水合物的制备方法，其特征在于：所述制备方法由以下步骤组成：
第一步，将无水氯化胆碱与正磷酸配成滴加溶液，再将所述滴加溶液滴加到130℃~180℃的含有正磷酸的反应釜中，搅拌并发生反应，滴加结束后继续控制反应温度在130℃~180℃之间，反应终点以无水蒸出为准，反应结束后得到氯化磷酰胆碱反应液；
其中，所述滴加溶液中无水氯化胆碱与正磷酸的质量比为2:1~1:2；所述滴加溶液与反应釜中的正磷酸的质量比为1:2~2:1；
第二步，将所述氯化磷酰胆碱反应液的温度降至10℃~50℃，然后向其加入水，混合均匀后，再加入氯化钙、碳酸钙、氢氧化钙，中和到水溶液的pH在5~10，中和反应后产生磷酸氢钙和磷酸二氢钙固体混合物，过滤；其中，所述氯化钙、碳酸钙、氢氧化钙与所述无水氯化胆碱的质量比为0.3~0.8：1.0~2.0：0.4~2.0：1；
第三步，将所述第二步过滤出的磷酸氢钙和磷酸二氢钙固体混合物加到水中，再补加氢氧化钙，使pH控制在9~13，过滤干燥后得到磷酸氢钙固体；或者再补加适量磷酸，使pH控制在4~7之间，过滤干燥后得到磷酸二氢钙固体；
第四步，将所述第二步过滤后得到的第一滤清液经0.1~10μm过滤器过滤得到第二滤清液；再将所述第二滤清液经薄膜蒸发或超滤膜浓缩，浓缩到体积为所述第一滤清液体积的10%~60%为止，即得浓缩液；其中，所述薄膜蒸发的温度为70~140℃，所述超滤膜浓缩的压力在0.5~2.0MPa，超滤浓缩的温度在15℃~50℃；
第五步，向所述浓缩液加入体积浓度为95%乙醇进行结晶，所述体积浓度为95%乙醇的体积量为所述浓缩液体积量的1~20倍，降温到0~10℃后，过滤得固体物；所述固体物经干燥后得到氯化磷酰胆碱钙盐四水合物。
上述技术方案中的有关内容解释如下：
1、上述方案中，在所述第四步中，浓缩到体积为所述第一滤清液体积的30%~50%为止，即得浓缩液。
2、上述方案中，较佳的方案是所述第五步中体积浓度为95%乙醇的体积量为所述浓缩液体积量的5~15倍。
本发明的原理以及有益效果：本发明反应过程是氯化胆碱与磷酸脱一分子水进行缩合反应得到氯化磷酰胆碱钙盐四水合物产品的主结构。但是在以往的反应过程中，会有较多的一分子磷酸与两分子氯化胆碱的缩合副产物产生，简称双酯杂质。为了抑制此副产物的产生，氯化胆碱必须与过量的磷酸反应，加热缩合。但是如果磷酸过多，后处理过程中会产生大量的磷酸盐三废，不利于环保。经研究，本发明进行了配比优化，磷酸的用量是氯化胆碱用量的2.0~3.0倍时（以质量计），双酯副反应得到抑制，并且所生成的磷酸盐固废也比较少。
除了配比优化外，加料方式的优化，也能抑制双酯的产生，提高产品收率；为此，本发明将部分磷酸与原料氯化胆碱制成溶液后，逐步滴加到高温的磷酸里，这样，滴加下去的氯化胆碱将迅速的与磷酸反应掉，此时磷酸处于显著过量状态，会明显的抑制了双酯杂质的产生；滴加结束时，反应转化率已经达到了60%左右，接着继续保温反应，当冷凝器的出水口，没有明显的水流出时，反应即可终止，不能延长时间，否则收率会降低。
缩合反应结束后，反应液中除了酸性的磷酰胆碱中间体以外，还有相当量过剩的磷酸；为要分离产物，一般加无机钙盐，利用生成的磷酸氢钙和磷酸二氢钙在水里面极低的溶解度，使过量的磷酸沉淀出来，二氯化磷酰胆碱钙盐是水溶性的，这样产物和无机磷酸盐就可做到固液分离。
由于氯化钙水溶性较好，加入氯化钙能提高水溶液中钙离子和氯离子的量，保持水溶液里适量的氯离子浓度，将与磷酰胆碱的季铵根保持离子平衡；氢氧化钙主要起中和作用，调节水溶液的pH偏碱性，但是氢氧化钙属于中强碱，如仅仅使用氢氧化钙，会使中和过程pH波动大，这样不利于产品的质量；添加适量的碳酸钙，一方面它也与磷酸有中和作用，它的碱性较弱，如添加碳酸钙进行中和，中和过程的pH波动会较小，另外碳酸钙在中性和偏碱性条件下，溶解度很低，多余的碳酸钙固体颗粒起助滤作用，如不添加碳酸钙，中和过程极易产生磷酸二氢钙和磷酸氢钙的胶状沉淀，导致后续过滤困难。也就是说，本发明配伍使用氯化钙、碳酸钙、氢氧化钙三种钙试剂能够使中和过程不会出现pH波动，溶液的pH逐渐中和至5~10，也不会产生难过滤的胶状固体，中和和过滤就比较容易操作。此外，碳酸钙和氢氧化钙必须是细粒状的固体，不能使用块状固体，否则由于固固包结，达不到良好效果。
对于本发明中滤除的固体，主要是磷酸氢钙、磷酸二氢钙固体混合物，把过滤出来的这些固体，加到适量水里，补加适量氢氧化钙，使pH控制在9~13，过滤干燥后，得到磷酸氢钙固体；或者补加适量磷酸，使pH控制在4~7之间，过滤干燥后得到磷酸二氢钙固体。将过滤出来的滤清液用适量的磷酸或氢氧化钙复调pH后，再经0.2μm精密过滤器过滤后，得到氯化磷酰胆碱钙盐的稀溶液，浓缩后加醇才能结晶。
浓缩过程，对于一般的釜式减压浓缩，浓缩效率很低，能耗高，料液长时间处于高温状态，料液会降解，此种方法仅适用于小规模的实验；而本发明使用薄膜蒸发或超滤膜浓缩，对于薄膜蒸发，效率高，温度在70~140℃，料液能迅速浓缩到所需的浓度，并且是物料在高温态也停留时间很短，不存在料液降解；浓缩到体积为初始滤清液体积的10%~60%为止；超滤膜浓缩在本发明过程中也很合适，在室温条件下，快速浓缩掉大部分的水分，使料液浓度迅速提高。每平方米的滤膜，每小时能浓缩20kg的水分。超滤浓缩过程的压力在0.5~2.0MPa，超滤浓缩的温度在15℃~50℃，浓缩到初始滤清液体积的10%~60%为止。
本发明的优点在于氯化磷酰胆碱钙盐四水合物产品中杂质含量少，即产品纯度高，产品质量达到原料药生产的要求；本发明的制备方法中产生的磷酸氢钙、磷酸二氢钙可作为副产物待售，制备过程环保，无三废产生；本发明的浓缩方式为薄膜蒸发或超滤膜浓缩，在短时间内就浓缩到位，工艺过程简单，对于工业化的生产省工省时，同时还保持了产品的稳定性。
具体实施方式
下面实施例对本发明作进一步描述：
实施例一：一种氯化磷酰胆碱钙盐四水合物的制备方法
在2L四口烧瓶中加入1032g正磷酸，加热至160~165℃，滴加由1032g正磷酸与852g氯化胆碱的混合澄清液，滴加结束后，继续在160~165℃反应2h，直至无水蒸出。约共收集水520g。
料液转入50升玻璃反应釜，温度降至30℃后，加入15kg纯化水，搅拌至溶液无色澄清透明，pH在1~2之间，加氯化钙520g，室温搅拌至全溶解；缓慢加入碳酸钙900g，有大量泡沫产生，料液类白色乳状，室温搅拌30min，加氢氧化钙540g，室温搅拌30min，保持pH在8.0，料液类白色乳状，补加2kg纯化水，并复测pH为8.0不变。
离心过滤，滤饼用纯化水冲洗，补加氢氧化钙，使pH控制在9~13，离心，干燥，得磷酸氢钙固体2.3kg。
滤清液经0.2μm孔径的PP微滤膜过滤得无色透明液体21kg；用实验型超滤膜浓缩至4L结束浓缩，其中，超滤压力为1.5MPa，超滤浓缩的温度在20~30℃之间。
室温搅拌下，加入95%乙醇10L，料液逐渐混浊至乳白色，搅拌1h，补加95%乙醇1.5L，搅拌30min，0~5℃结晶3h，减压抽滤，用2150ml75%乙醇/纯化水浸洗一次，抽干，湿品在60℃真空干燥3h，得氯化磷酰胆碱钙盐四水合物干品1052g。经检测，红外鉴别符合对照品标准红外图谱；pH7.1，水含量21.0%，含氯量10.7%，含磷量9.5%，含钙量12.4%，滴定含量98.8%。
实施例二：一种氯化磷酰胆碱钙盐四水合物的制备方法
在2L四口烧瓶中加入1032g正磷酸，加热至160~165℃，滴加由1032g正磷酸与852g氯化胆碱的混合澄清液，滴加结束后，继续在160~165℃反应2h，直至无水蒸出。约共收集水520g。
料液转入50升玻璃反应釜，温度降至30℃后，加入15kg纯化水，搅拌至溶液无色澄清透明，pH在1~2之间，加氯化钙520g，室温搅拌至全溶解；缓慢加入碳酸钙900g，有大量泡沫产生，料液类白色乳状，室温搅拌30min，加氢氧化钙540g，室温搅拌30min，保持pH在8.0，料液类白色乳状，补加2kg纯化水，并复测pH为8.0不变。
离心过滤，滤饼用纯化水冲洗，再补加适量磷酸，使pH控制在4~7之间，离心，干燥，得到磷酸二氢钙固体2.2kg。
滤清液经0.2μm孔径的PP微滤膜过滤得无色透明液体21kg；用实验型薄膜蒸发浓缩至4.5L，薄膜蒸发的料温低于70℃，结束浓缩。
室温搅拌下，加入95%乙醇12L，料液逐渐混浊至乳白色，搅拌1h，补加95%乙醇2L，搅拌30min，0～5℃结晶3h，减压抽滤，75%乙醇/纯化水2150ml浸洗一次，抽干，湿品在60℃真空干燥3h，得氯化磷酰胆碱钙盐四水合物干品1024g。经检测，红外鉴别符合对照品标准红外图谱；pH7.3，水含量21.5%，含氯量10.4%，含磷量9.6%，含钙量12.3%，滴定含量99.1%。
实施例三：一种氯化磷酰胆碱钙盐四水合物的制备方法
在2L四口烧瓶中加入1988g正磷酸，加热至160~165℃，滴加由639g正磷酸与852g氯化胆碱的混合澄清液，滴加结束后，继续在160~165℃反应2h，直至无水蒸出。约共收集水503g。
料液转入50升玻璃反应釜，温度降至30℃后，加入15kg纯化水，搅拌至溶液无色澄清透明，pH在1~2之间，加氯化钙298g，室温搅拌至全溶解；缓慢加入碳酸钙1278g，有大量泡沫产生，料液类白色乳状，室温搅拌30min，加氢氧化钙670g，室温搅拌30min，保持pH在8.0，料液类白色乳状，补加2kg纯化水，并复测pH为8.0不变。
离心过滤，滤饼用纯化水冲洗，再补加适量磷酸，使pH控制在4~7之间，离心，干燥，得到磷酸二氢钙固体2.6kg。
滤清液经0.2μm孔径的PP微滤膜过滤得无色透明液体21kg；用实验型薄膜蒸发浓缩至5L，薄膜蒸发的料温低于70℃，结束浓缩。
室温搅拌下，加入95%乙醇12L，料液逐渐混浊至乳白色，搅拌1h，补加95%乙醇2L，搅拌30min，0～5℃结晶3h，减压抽滤，75%乙醇/纯化水2150ml浸洗一次，抽干，湿品在60℃真空干燥3h，得氯化磷酰胆碱钙盐四水合物干品785g。经检测，红外鉴别符合对照品标准红外图谱；pH7.3，水含量21.5%，含氯量10.4%，含磷量9.6%，含钙量12.3%，滴定含量99.1%。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1.一种氯化磷酰胆碱钙盐四水合物的制备方法，其特征在于：所述制备方法由以下步骤组成：
第一步，将无水氯化胆碱与正磷酸配成滴加溶液，再将所述滴加溶液滴加到130℃~180℃的含有正磷酸的反应釜中，搅拌并发生反应，滴加结束后继续控制反应温度在130℃~180℃之间，反应终点以无水蒸出为准，反应结束后得到氯化磷酰胆碱反应液；
其中，所述滴加溶液中无水氯化胆碱与正磷酸的质量比为2:1~1:2；所述滴加溶液与反应釜中的正磷酸的质量比为1:2~2:1；
第二步，将所述氯化磷酰胆碱反应液的温度降至10℃~50℃，然后向其加入水，混合均匀后，再加入氯化钙、碳酸钙、氢氧化钙，中和到水溶液的pH在5~10，中和反应后产生磷酸氢钙和磷酸二氢钙固体混合物，过滤；其中，所述氯化钙、碳酸钙、氢氧化钙与所述无水氯化胆碱的质量比为0.3~0.8：1.0~2.0：0.4~2.0：1；
第三步，将所述第二步过滤出的磷酸氢钙和磷酸二氢钙固体混合物加到水中，再补加氢氧化钙，使pH控制在9~13，过滤干燥后得到磷酸氢钙固体；或者再补加适量磷酸，使pH控制在4~7之间，过滤干燥后得到磷酸二氢钙固体；
第四步，将所述第二步过滤后得到的第一滤清液经0.1~10μm过滤器过滤得到第二滤清液；再将所述第二滤清液经薄膜蒸发或超滤膜浓缩，浓缩到体积为所述第一滤清液体积的10%~60%为止，即得浓缩液；其中，所述薄膜蒸发的温度为70~140℃，所述超滤膜浓缩的压力在0.5~2.0MPa，超滤浓缩的温度在15℃~50℃；
第五步，向所述浓缩液加入体积浓度为95%乙醇进行结晶，所述体积浓度为95%乙醇的体积量为所述浓缩液体积量的1~20倍，降温到0~10℃后，过滤得固体物；所述固体物经干燥后得到氯化磷酰胆碱钙盐四水合物。
2.根据权利要求1所述的氯化磷酰胆碱钙盐四水合物的制备方法，其特征在于：在所述第四步中，浓缩到体积为所述第一滤清液体积的30%~50%为止，即得浓缩液。
3.根据权利要求1所述的氯化磷酰胆碱钙盐四水合物的制备方法，其特征在于：所述第五步中体积浓度为95%乙醇的体积量为所述浓缩液体积量的5~15倍。
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