CN103936752A - 靛红类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

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金康
张颖杰
王学建
黄永学
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Abstract

本发明涉及靛红类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用。该系列化合物具有通式Ⅰ结构，活性筛选实验显示具有良好的体内外活性，可用于制备治疗组蛋白去乙酰化酶活性异常表达的疾病的药物。本发明还涉及含有式Ⅰ结构化合物的药物组合物及其制药用途。

Description

靛红类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于有机化合物合成与医药应用技术领域，具体涉及一种衍生物靛红类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法与应用。
背景技术
组蛋白去乙酰化酶（HDACs）是一种锌离子依赖型或NDA+依赖型酶，组蛋白去乙酰化酶（HDACs）能够将各种蛋白质底物的赖氨酸残基末端氨基上的乙酰基水解（如反应式Ⅱ），例如组蛋白等，从而导致组蛋白的正电荷密度增高，继而引起组蛋白与负电性的DNA的亲和力增强，基因转录被抑制。近来，越来越多的非组蛋白被证实为HDACs的底物，如转录因子，细胞骨架蛋白，分子伴侣等，正是由于HDACs具有如此复杂的功能，它的表达和活性失调与许多疾病密切相关，包括：癌症，神经性疾病，病毒感染，炎症，白血病，疟疾和糖尿病等，其中，癌症，无疑使对人类生命健康威胁最为严重的疾病。研究表明，HDACs与肿瘤细胞发生发展密切相关，如：抑制肿瘤细胞分化和凋亡，促进肿瘤细胞增殖，迁移和血管生成，增强肿瘤细胞对化疗药物的抵抗力等。
目前在人体中发现了HDACs家族有18个成员，根据其结构，功能和分布的不同可以分为四类。其中，Ⅰ类（HDAC1,2,3和8），Ⅱ类（Ⅱa：HDAC4,5,7和9；Ⅱb：HDAC6,10），Ⅳ类（HDAC11）属于锌离子依赖性水解酶，而Ⅲ类HDACs(SIRT1-7)是NAD+依赖性的。研究表明，与肿瘤密切相关的主要是锌离子依赖性HDACs，HDAC抑制剂能有效抑制癌细胞增殖，促进细胞凋亡。而且，HDACi具有抗瘤谱广，毒副作用低的优点，它们对实体瘤，白血病，淋巴瘤都有很好的抑制活性，因此，针对HDACs为靶点设计抑制剂已经成为抗肿瘤药物研究的热点。现有组蛋白去乙酰化酶抑制剂的抑酶活性和细胞抑瘤活性都不理想。
发明内容
本发明的目的在于，克服现有技术的不足，提供了一种靛红类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，对组蛋白去乙酰化酶HDACs有较强的抑制活性，具有良好的开发前景，并可作为发现新型高效组蛋白去乙酰化酶抑制剂的先导化合物。本发明还提供靛红类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制备方法和应用。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案为：
靛红类组蛋白去乙酰化酶抑制剂
靛红类组蛋白去乙酰化酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，具有通式Ⅰ所示的结构：
其中，
R1是氢，卤素F、Cl、Br、I，芳基，杂芳基，芳基C1-8烷基，杂芳基C1-9烷基，芳基C2-6烯基，杂芳基C2-6烯基，芳基C2-6炔基，杂芳基C2-6炔基，C1-8烷基，杂烷基或环烷基，任选一个或多个如下基团取代：卤素，羟基，氰基，硝基，C1-9烷氧基，卤C1-9烷基，C1-8烷基羰基，C1-8烷氧羰基，芳基C1-6烷氧羰基；
R2是芳基，杂芳基，芳基C1-8烷基，杂芳基C1-8烷基，芳基C2-6烯基，杂芳基C2-6烯基，芳基C2-6炔基，杂芳基C2-6炔基，C1-8烷基，杂烷基或环烷基；
R3是羟胺基，羟基，甲氧基，邻苯二胺基；
m是1、2或3；
n 是0、1或2。
优选的，R1是氢，卤素F、Cl、Br，硝基和羟基； R2是C1-5烷基，苯基，苯乙烯基； 
更为优选的，上述通式Ⅰ的化合物是下列之一：
2-(5’-溴-2’-氧代螺[[1,3]二氧戊环-2,3’-二氢吲哚]-1’-基)-N-(2-(羟胺基)-2-乙氧羰基)乙酰胺（8a）；
4-(2-(5’-溴-2’-氧代螺[[1,3]二氧戊环-2,3’-二氢吲哚]-1’-基)乙酰胺基)-N-羟基丁酰胺（8b）；
6-(2-(5’-溴-2’-氧代螺[[1,3]二氧戊环-2,3’-二氢吲哚]-1’-基)乙酰胺基)-N-羟基己酰胺（8c）；
（E）-3-(4-(2-(5’-溴-2’-氧代螺[[1,3]二氧戊环-2,3’-二氢吲哚]-1’-基)乙酰氨基)-苯基)-N-羟基丙烯醛基酰胺（8d）；
4-(2-(5’-氟-2’-氧代螺[[1,3]二氧戊环-2,3’-二氢吲哚]-1’-基)乙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺（16a）；
4-(2-(5’-氯-2’-氧代螺[[1,3]二氧戊环-2,3’-二氢吲哚]-1’-基)乙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺（16b）；
4-(2-(5’-溴-2’-氧代螺[[1,3]二氧戊环-2,3’-二氢吲哚]-1’-基)乙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺（16c）；
4-(2-(2’-氧代螺[[1,3]二氧戊环-2,3’-二氢吲哚]-1’-基)乙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺（16d）；
4-(2-(5’-甲基-2’-氧代螺[[1,3]二氧戊环-2,3’-二氢吲哚]-1’-基)乙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺（16e）；
4-(2-(5’-硝基-2’-氧代螺[[1,3]二氧戊环-2,3’-二氢吲哚]-1’-基)乙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺（16f）；
4-(2-(5’-氯-2’-氧代螺[[1,3]二氧六环-2,3’-二氢吲哚]-1’-基)乙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺（21a）；
4-(2-(5’-氯-2’-氧代螺[[1,3]二氧庚环-2,3’-二氢吲哚]-1’-基)乙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺（21b）；
4-(2-(5’-溴-2’-氧代螺[[1,3]二氧六环-2,3’-二氢吲哚]-1’-基)乙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺（21c）；
4-(2-(5’-溴-2’-氧代螺[[1,3]二氧庚环-2,3’-二氢吲哚]-1’-基)乙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺（21d）；
4-(3-(5’-溴-2’-氧代螺[[1,3]二氧六环-2,3’-二氢吲哚]-1’-基)丙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺（25a）；
4-(4-(5’-溴-2’-氧代螺[[1,3]二氧六环-2,3’-二氢吲哚]-1’-基)丁酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺（25b）；
N-(2-氨基苯基)-4-(2-(5’-溴-2’-氧代螺[[1,3]二氧六环-2,3’-二氢吲哚]-1’-基)丙酮氨基)苯甲酰胺（27）。
靛红类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制备方法
本发明靛红类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制备方法为如下之一：
合成路线1：以对溴苯胺为原料经过Sandmeyer反应，与乙二醇缩酮反应，与溴乙酸甲酯亲核反应，水解反应，多肽缩合连接R2基团，最后做成羟肟酸得到终产物；合成路线1反应式如下：
其中，R2同上述通式Ⅰ所述；
上述合成路线1反应式中的试剂：（a）水合氯醛，盐酸羟胺，硫酸钠，85℃；（b）浓硫酸，90℃；（c）乙二醇，对甲苯磺酸，甲苯，130℃；（d）溴乙酸甲酯，四丁基溴化铵，碳酸钾，碘化钾，丙酮，60℃；（e）乙醇，氢氧化钾，盐酸；（f）甘氨酸甲酯盐酸盐或γ-氨基丁酸甲酯盐酸盐或6-氨基正己酸甲酯盐酸盐或对氨基肉桂酸甲酯盐酸盐，氯甲酸异丁酯，N-甲基吗啉，四氢呋喃，-20℃；（g）羟胺钾，甲醇。
合成路线中的目标化合物的结构式如下所示：
合成路线2：以不同对位取代的苯胺为原料，经过Sandmeyer反应，与乙二醇缩酮反应，与溴乙酸甲酯亲核反应，水解反应，多肽缩合连接对氨基苯甲酸甲酯基团，最后做成羟肟酸得到终产物；合成路线2反应式如下：
其中，R1同上述通式Ⅰ所述；
上述合成路线2反应式中的试剂：（a）水合氯醛，盐酸羟胺，硫酸钠，85℃；（b）浓硫酸，90℃；（c）乙二醇，对甲苯磺酸，甲苯，130℃；（d）溴乙酸甲酯，四丁基溴化铵，碳酸钾，碘化钾，丙酮，60℃；（e）乙醇，氢氧化钾，盐酸；（f ’）对氨基苯甲酸甲酯盐酸盐，氯甲酸异丁酯，N-甲基吗啉，四氢呋喃，-20℃；（g）羟胺钾，甲醇。
合成路线中的目标化合物的结构式如下所示：
合成路线3：以5位不同取代的靛红为原料，经过缩酮反应，与溴乙酸甲酯亲核反应，水解反应，多肽缩合连接对氨基苯甲酸甲酯基团，最后做成羟肟酸得到终产物；合成路线3反应式如下：
其中，R1，n同上述通式Ⅰ所述；
上述合成路线3反应式中的试剂：（h）乙二醇、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇，对甲苯磺酸，甲苯，130℃；（d）溴乙酸甲酯，四丁基溴化铵，碳酸钾，碘化钾，丙酮，60℃；（e）乙醇，氢氧化钾，盐酸；（f ’）对氨基苯甲酸甲酯盐酸盐，氯甲酸异丁酯，N-甲基吗啉，四氢呋喃，-20℃；（g）羟胺钾，甲醇。
合成路线中的目标化合物的结构式如下所示：
合成路线4：以合成路线3中的中间化合物17c为原料，经过缩酮反应，与溴乙酸甲酯或溴丙酸甲酯亲核反应，水解反应，多肽缩合连接对氨基苯甲酸甲酯基团，最后做成羟肟酸得到终产物；合成路线4反应式如下：
其中，m同上述通式Ⅰ所述；
上述合成路线4反应式中的试剂：（i）溴乙酸甲酯或溴丙酸甲酯，四丁基溴化铵，碳酸钾，碘化钾，丙酮，60℃；（e）乙醇，氢氧化钾，盐酸；（f ’）对氨基苯甲酸甲酯盐酸盐，氯甲酸异丁酯，N-甲基吗啉，四氢呋喃，-20℃；（g）羟胺钾，甲醇。
合成路线中的目标化合物的结构式如下所示：
合成路线5：以合成路线3中中间化合物20c为原料，经过水解反应，与邻苯二胺的缩合反应得终产物，合成路线5反应式如下：
上述合成路线5反应式中的试剂：（e）乙醇，氢氧化钾，盐酸；（j）邻苯二胺，氯甲酸异丁酯，N-甲基吗啉，四氢呋喃，-20℃。
合成路线中的目标化合物的结构式如下所示：
下表中的R为通式I中的R3 ，
所述化合物的具体操作步骤在实施例中将加以详细说明。
本领域技术人员可以对上述步骤进行变动以提高收率，他们可据本领域的基本知识确定合成的路线，如选择反应物，溶剂和温度，可以通过使用各种常规保护基以避免副反应的发生从而提高收率。这些常规的保护方法可参见例如T. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis。
含有本发明化合物的药物组合物及应用
本发明还提供了这些化合物在制备预防或治疗与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达相关的哺乳动物疾病的药物中的应用。所述的与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达的相关哺乳动物疾病包括：癌症，神经变性疾病，病毒感染，炎症，白血病。疟疾和糖尿病等。因此，本发明还涉及含有Ⅰ结构化合物的药物组合物。
此外，本发明还包括一种适于口服给予哺乳动物的药物组合物，包含上述通式Ⅰ的任一化合物，和药学上可接受载体，任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
此外，本发明还包括一种适于肠胃外给予哺乳动物的药物组合物，包含上述通式Ⅰ的任一化合物，和药学上可接受载体，任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本发明中所用的术语和定义含义如下：
“芳基”是指芳族碳环基团。优选芳环含有6-10个碳原子。
“杂芳基”是芳族杂环，可以是单环或双环基团。较佳的杂芳基包括，例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基、嘧啶基、喹啉基、以及四氮唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、吲哚基等。
 “杂烷基”是指饱和或不饱和、含碳原子和至少一个杂原子的链，其中任意一个杂原子不相邻。杂烷基中含有2-15个原子（碳原子），优选含有2-10个原子。杂烷基可以是直链或支链、取代或未取代的。
 “环烷基”是取代或未取代的，饱和或不饱和的环状基团，其含有碳原子和/或一个或多个杂原子。该环可以是单环或稠环，桥环或螺环的环系。单环通常有3-9个原子，优选4-7个原子，多环含有7-17个原子，优选含有7-13个原子。
“卤”或“卤素”包括氟、氯、溴或碘，优选氟、氯和溴。
“药学上可接受的盐”是指（Ⅰ）化合物具有疗效且无毒的盐形式。其可由任一酸性基团（如羧基）形成阴离子盐，或由任一碱性基团（如氨基）形成阳离子盐。本领域已知许多这样的盐。在任何酸性基团（如羧基）上形成的阳离子盐，或是在任何碱性基团（如氨基）上形成的阴离子盐。这些盐有许多是本领域已知的，如阳离子盐包括碱金属（如钠和钾）和碱土金属（如镁和钙）的盐以及有机盐（如铵盐）。还可通过使用相应的酸处理碱性形式的（Ⅰ）方便的获得阴离子盐，这样的酸包括无极酸如硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸如乙酸、丙酸、羧基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基-1,2,3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、本甲磺酸，4-甲基苯磺酸、环己基亚磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等。这些盐是熟练技术人员熟知，熟练的技术人员可制备本领域知识所提供的任何盐。此外，熟练技术人员可根据溶解度、稳定性、容易制剂等因素取某种盐而舍另一种盐。这些盐的测定和最优化在熟练技术人员的经验范围内。
“溶剂合物”是溶质（如金属蛋白酶抑制剂）和溶剂（如水）组合形成的配合物。参见J.Honig等，The Van Nostrand Chemist’s Distionary, P.650 (1953)。本发明采用的药学上可接受的溶剂包括不干扰金属蛋白酶抑制剂的生物活性的那些溶剂（例如水、乙醇、乙酸、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜以及该领域技术人员所知的或容易确定的溶剂）。
 式（Ⅰ）化合物还可以以其他被保护的形式或衍生物的形式存在，这些形式对本领域技术人员而言是显而易见的，均应该包含于本发明的范围内。
如上所述的取代基自身还可被一个或多个取代基取代。这样的取代基包括在C.Hansch 和A.Leo，Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology(1979)中列出的那些取代基。优选的取代基包括，例如烷基，烯基，烷氧基，羟基，氧基硝基，氨基，氨基烷基（如氨甲基等），氰基，卤，羧基，羟基烷氧基（如羰基乙氧基等），硫基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基（如哌啶基，吗啉基，吡咯基等），亚氨基，羟烷基，芳基氧基，芳基烷基，及其结合。
由于锌离子依赖性组蛋白去乙酰化酶（HDACs）各个亚型催化中心的高度同源性，我们选择了从hela细胞细胞核中提取的HDACs来进行酶活性测试，HDACs活性荧光分析方法（两步法），能快速、方便检测HDACs活性，操作简单，灵敏度高，第一步，含一个乙酰化侧链的赖氨酸HDACs荧光底物（Boc-Lys(acetyl)-AMC），用含表达的HDACs样本孵育，使底物脱去乙酰基，激活底物。第二步用胰酶水解Boc-Lys-AMC，产生AMC这一荧光基团（即发色团），在发射波长/激发波长（390nm/460nm）测定荧光强度，从而根据抑制剂组及对照组的荧光强度计算抑制率，并求算IC50值。酶活性测试原理见反应式Ⅲ。
化合物的细胞活性的测试使用噻唑兰检测方法（MTT法），人结肠癌细胞株（HCT116），人急性白血病细胞株（HL60）等细胞的细胞悬液分别接种于96孔板，没孔中加入不同浓度化合物的培养基，经孵育后，用MTT染色，继续孵育后，于酶标仪上在570nm处测定没孔的吸光度（OD值），计算出细胞生长抑制率，从而确定化合物的活性。
通式Ⅰ的类肽化合物的体外抑酶试验证明该类化合物为一种靛红类组蛋白去乙酰化酶抑制剂。
本发明的靛红类衍生物在空间上与组蛋白去乙酰化酶的活性位点相匹配，因此在体外显示了较高的抑制活性。
反应式Ⅲ中Histone deacetylase 为组蛋白去乙酰化酶，Trypsin 为胰蛋白酶，4-amino-7-methylcoumarin 为4-氨基-7-甲基香豆素。
靛红类化合物均表现出对组蛋白去乙酰化酶HDACs较强的抑制活性，尤其是本发明中设计合成的化合物21a-d和25a-b系列的抑酶活性比已经上市的阳性对照药SAHA提高了近百倍，对某些瘤株的抑瘤活性提高了近10倍，其中化合物25a对HDACs的抑制活性最高，且优于阳性对照药SAHA，具有良好的开发前景，并可作为发现新型高效组蛋白去乙酰化酶抑制剂的先导化合物。化合物27是一个非异羟肟酸类的HDAC抑制剂，抑酶活性和细胞抑瘤活性都较阳性对照药SAHA有明显的优势。
附图说明
图1为化合物4-(4-(5’-溴-2’-氧代螺[[1,3]二氧六环-2,3’-二氢吲哚]-1’-基)丁酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺与组蛋白去乙酰化酶8亚型的活性区域的对接结果通过Sybyl7.3以三维显示示意图，图中“Zinc Ion”是“锌离子”，“Pocket X”是“口袋X”。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，但不限于此。
实施例1. 本发明化合物8a的合成
（1）5-溴靛红 3
在装有电动搅拌、温度计和恒压滴管的三颈瓶中加入40mL的水，温热时加入无水硫酸钠(90g)，开动电动搅拌使其均匀，加入20ml的水合氯醛(0.06mol)水溶液，然后缓慢滴加对溴苯胺(1)(0.04mol)、浓盐酸(10mL)和水(70mL)配制的溶液，随着对溴苯胺的滴人将产生大量的絮状沉淀。随后滴加盐酸羟胺(O.13mol)的水溶液(40mL)。滴加完毕后升温至85℃，用TLC监测反应进程，1.5—2.5h后停止反应。将反应体系迅速冷却至室温，抽滤，晾干，得到粗产品为棕色固体。用水重结晶，均得到米白色针状晶体3。
5’-溴螺[[1,3]二氧戊环-2,3’-吲哚]-2-酮 4
向150mL化合物3（6.21mmol）的甲苯溶液中加入乙二醇（31.05mmol）和对甲苯磺酸（6.21mmol），在130℃的条件下，搅拌反应5小时，反应结束后蒸除溶剂，剩余混合物用乙酸乙酯溶解，经柱层析纯化得到化合物4. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.60 (s, 1H), 7.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.34 – 4.25 (m, 4H). 
2-（5’-溴-2’-氧代螺[[1,3]二氧戊环-2,3’-二氢吲哚]-1’-基）乙酸甲酯 5
向50mL化合物4（2.2mmol）的丙酮溶液中加入溴乙酸甲酯（2.64mmol），四丁基溴化铵（0.22mmol），碘化钾（0.22mmol），碳酸钾（2.64mmol）。室温下搅拌过夜。反应结束后蒸除溶剂，用乙酸乙酯溶解混合物，经柱层析纯化后得到产物5. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.37 – 4.29 (m, 4H), 3.68 (s, 3H).
将化合物5溶于氢氧化钾的乙醇/水溶液中搅拌反应2小时，得到羧酸化合物6，用于下一步反应。
2-（2-（5’-溴-2’-氧代螺[[1,3]二氧戊环-2,3’-二氢吲哚]-1’-基）乙酰胺乙酸甲酯7a
将氯甲酸异丁酯（1.8mmol）滴入化合物6（1,5mmol）和N-甲基***啉（3.3mmol）的四氢呋喃溶液中，于-15℃条件下反应30分钟，然后将甘氨酸甲酯（1.65mmol）加入反应液中，继续反应过夜。反应结束后蒸除溶剂，用乙酸乙酯溶解混合物，经柱层析纯化后得到产物7a. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 7.63 – 7.59 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.34 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H).
2-(5’-溴-2’-氧代螺[[1,3]二氧戊环-2.3’-二氢吲哚]-1’-基)-N-（2-（羟胺基）-2-氧代乙基）乙酰胺 8a
将化合物7a溶于刚配好的羟胺钾溶液中反应2小时。反应结束后，加入饱和柠檬酸溶液调制酸性，然后用乙酸乙酯萃取的化合物8a的粗产物，经柱层析纯化后得到产物8a. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.57 (s, 1H), 8.86 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.57 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.61 – 7.56 (m, 2H), 6.92 – 6.90 (m, 1H), 4.35 – 4.32 (m, 4H), 4.32 – 4.30 (m, 2H), 3.65 (d, J = 5.8 Hz, 2H).
实施例2. 本发明化合物8b的合成
制备方法同化合物8a，所不同的是反应试剂中的甘氨酸甲酯用4-氨基丁酸甲酯代替。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.36 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.27 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 6.90 – 6.87 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 4.1, 2.7 Hz, 2H), 4.32 – 4.30 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.05 (dd, J = 12.9, 6.7 Hz, 2H), 1.96 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.66 – 1.60 (m, 2H).
实施例3. 本发明化合物8c的合成
制备方法同化合物8a，所不同的是反应试剂中的甘氨酸甲酯用6-氨基己酸甲酯代替。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.34 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.23 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.62 – 7.58 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.34 – 4.32 (m, 2H), 4.32 – 4.30 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.05 (dd, J = 12.7, 6.7 Hz, 2H), 1.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.51 – 1.44 (m, 2H), 1.40 (dt, J = 14.6, 7.1 Hz, 2H), 1.27 – 1.20 (m, 2H).
实施例4. 本发明化合物8d的合成
制备方法同化合物8a，所不同的是反应试剂中的甘氨酸甲酯用对氨基肉桂酸甲酯代替。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.71 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H).
实施例5. 本发明化合物16a的合成
制备方法同化合物8a，所不同的是反应试剂中的对溴苯胺用对氟苯胺代替，并且甘氨酸甲酯用对氨基苯甲酸甲酯代替。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.12 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 22.7, 8.8 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.6, 2.8 Hz, 1H), 7.27 (td, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.09 – 7.05 (m, 1H), 4.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.36 (dd, J = 4.6, 2.7 Hz, 2H), 4.32 (dd, J = 4.7, 2.6 Hz, 2H).
实施例6. 本发明化合物16b的合成
制备方法同化合物8a，所不同的是反应试剂中的对溴苯胺用对氯苯胺代替，并且甘氨酸甲酯用对氨基苯甲酸甲酯代替。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.12 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 4.3, 2.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.35 (dd, J = 4.2, 2.8 Hz, 2H), 4.33 (d, J = 3.7 Hz, 2H).
实施例7. 本发明化合物16c的合成
制备方法同化合物8a，所不同的是反应试剂中的甘氨酸甲酯用对氨基苯甲酸甲酯代替。H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.12 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 20.6, 8.2 Hz, 4H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.34 (d, J = 5.3 Hz, 4H).
实施例8. 本发明化合物16d的合成
制备方法同化合物8a，所不同的是反应试剂中的对溴苯胺用苯胺代替，并且甘氨酸甲酯用对氨基苯甲酸甲酯代替。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.12 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 – 7.38 (m, 2H), 7.10 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.4, 4.7 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.39 – 4.36 (m, 2H), 4.31 (dd, J = 4.5, 2.3 Hz, 2H).
实施例9. 本发明化合物16e的合成
制备方法同化合物8a，所不同的是反应试剂中的对溴苯胺用对甲苯胺代替，并且甘氨酸甲酯用对氨基苯甲酸甲酯代替。. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.12 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 – 7.67 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 – 7.18 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 8.0, 5.1 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.36 (dd, J = 4.0, 2.4 Hz, 2H), 4.30 – 4.28 (m, 2H), 2.28 (s, 3H).
实施例10. 本发明化合物16f的合成
制备方法同化合物8a，所不同的是反应试剂中的对溴苯胺用对硝基苯胺代替，并且甘氨酸甲酯用对氨基苯甲酸甲酯代替。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.21 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.7, 3.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.8, 3.9 Hz, 1H), 7.76 – 7.73 (m, 1H), 4.24 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 4.6, 2.6 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 4.6, 2.4 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H).
实施例11. 本发明化合物21a的合成
制备方法同化合物16b，所不同的是反应试剂中的乙二醇用1,3-丙二醇代替。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.13 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 – 7.42 (m, 2H), 7.07 – 7.05 (m, 1H), 4.72 (dt, J = 19.5, 9.8 Hz, 2H), 4.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.96 (dd, J = 9.7, 5.2 Hz, 2H), 2.24 – 2.14 (m, 1H), 1.73 – 1.67 (m, 1H).
实施例12. 本发明化合物21b的合成
制备方法同化合物16b，所不同的是反应试剂中的乙二醇用1,4-丁二醇代替。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.13 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 4.7, 2.6 Hz, 2H), 7.70 – 7.68 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 6.1, 2.3 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.27 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 3.9 Hz, 4H).
实施例13. 本发明化合物21c的合成
制备方法同化合物16c，所不同的是反应试剂中的乙二醇用1,3-丙二醇代替。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.12 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.50 – 7.48 (m, 1H), 7.11 – 7.09 (m, 1H), 4.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 1.19 (dd, J = 28.9, 14.1 Hz, 2H).
实施例14. 本发明化合物21d的合成
制备方法同化合物16c，所不同的是反应试剂中的乙二醇用1,4-丁二醇代替。. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.74 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 – 7.67 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.05 – 7.01 (m, 1H), 4.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.27 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 4.04 – 4.01 (m, 2H), 1.73 (s, 4H).
实施例15. 本发明化合物25a的合成
制备方法同化合物21c，所不同的是反应试剂中的溴乙酸甲酯用溴丙酸甲酯代替。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.11 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 7.88 – 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 – 7.66 (dd, J = 8.4, 20.4 Hz, 2H), 7.61 – 7.60 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.16– 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.72– 4.68 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 3.85– 3.82 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.69– 2.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.17– 2.15 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.69– 1.66 (d, J =13.2 Hz, 1H).
实施例16. 本发明化合物25b的合成
制备方法同化合物21c，所不同的是反应试剂中的溴乙酸甲酯用溴丁酸甲酯代替。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ11.09 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 7.70 – 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 – 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.13 – 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.73– 4.70 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 3.92 – 3.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.69– 3.67 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.43 – 2.39 (dd, J = 10.2, 15.6 Hz, 2H), 2.17– 2.15 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 1.88– 1.85 (t, J = 13.8 Hz, 2H), 1.69 – 1.67 (d, J = 12.0 Hz, 1H).
实施例17. 本发明化合物20c的合成
制备方法同化合物21c。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.75 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 11.8, 9.3 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.98 – 3.93 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.23 – 2.15 (m, 1H), 1.69 (d, J = 13.5 Hz, 1H).
实施例18. 本发明化合物26的合成
制备方法同化合物6。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 12.69 (d, J = 69.0 Hz, 1H), 10.71 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.02 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.98 – 3.92 (m, 2H), 2.23 – 2.16 (m, 1H), 1.70 (d, J = 13.4 Hz, 1H).
实施例19. 本发明化合物27的合成
将氯甲酸异丁酯（1.8mmol）滴入化合物26（1,5mmol）和N-甲基***啉（3.3mmol）的四氢呋喃溶液中，于-15℃条件下反应30分钟，然后将邻苯二胺（1.65mmol）加入反应液中，继续反应过夜。反应结束后蒸除溶剂，用乙酸乙酯溶解混合物，经柱层析纯化后得到产物27. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.67 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 – 7.57 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.73 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.96 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.24 – 2.15 (m, 1H), 1.70 (d, J = 13.3 Hz, 1H).
实施例20.目标化合物一直组蛋白去乙酰化酶活性试验（in vitro）
组蛋白去乙酰化酶（HDACs）活性荧光分析方法主要分两步：第一步，含一个乙酰化侧链的赖氨酸HDACs荧光底物（Boc-Lys(acetyl)-AMC），用含表达的组蛋白去乙酰化酶HDACs样本孵育，是底物脱去乙酰基，激活底物。第二步，用胰酶水解Boc-Lys-AMC，产生AMC这一荧光基团（即发色团），在发射波长/激发波长（390nm/460nm）测定荧光强度，从而根据抑制剂组及对照组的荧光强度计算抑制率，并求算IC50值。酶活性测试原理见专利说明书部分相关内容。实验结果见表1－5.
a 表中数值为三次试验的平均值，“±”后的数值表示标准偏差。
SAHA商品名为Zolinza，通用名为Vorinostat，为美国食品药品监督管理局（FDA）于2006年批准上市的组蛋白去乙酰化酶抑制剂。
上述测试结果表明，靛红类化合物均表现出对组蛋白去乙酰化酶HDACs较强的抑制活性，其中化合物25a对HDACs的抑制活性最高，且优于阳性对照药SAHA，具有良好的开发前景，并可作为发现新型高效组蛋白去乙酰化酶抑制剂的先导化合物。
实施例21.目标化合物抑制细胞增殖的活性试验
选取酶活性较好的化合物21a-d，25a-b，27进行体外抑制癌细胞增殖的活性试验，结果见表6。
术语说明：
PC-3：人***癌细胞株。
MDA-MB-231：乳腺癌细胞株。
K562：慢性髓原白血病细胞株。
U937：人白血病细胞株。
DMSO：二甲基亚砜。
IC50：半数抑制浓度。
1. [材料] PC-3，MDA-MB-231，K562，U937细胞株，四甲基偶氮唑蓝MTT，10%胎牛血清，96孔板。
2. [方法]
细胞培养PC-3，MDA-MB-231，K562，U937四种肿瘤细胞株都采用常规培养。实验时均用对数生长期细胞。
细胞生长检测（MTT法）PC-3，MDA-MB-231，K562，U937细胞悬液均调整至1×105/ml，分别接种于96孔板（50微升/孔），5000个细胞/孔。铺板4小时后，每孔中加入50微升含不同浓度化合物的培养基，使孔中化合物终浓度分别为：1000,200,40,8.1.6,0.32微克/ml，每个浓度设三个复孔。不加细胞的孔读数时做空白，加细胞不加化合物的孔做化合物空白孔，SAHA做化合物阳性对照。于37℃，5%二氧化碳中孵育48小时，每孔加入10微升10.5%的MTT染色液，继续孵育4小时，2500rpm，离心30分钟，然后抛弃板孔中培养基，加入二甲基亚砜，200微升/孔。酶标仪与570nm处测定每孔的吸光度OD值，细胞生长抑制率按下式计算：
抑制率（%）=[（对照孔平均OD值-实验孔平均OD值）/对照孔平均OD值]×100%
a 表中数值为三次试验的平均值，“±”后的数值表示标准偏差。
上表测试数据表明，化合物21a-d，25a-b，27在体外抗肿瘤细胞增殖的实验中显示出优于或相当于阳性对照SAHA的活性，具有良好的开发前景。

Claims (10)

1.通式Ⅰ所示的靛红类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，
其中，
R1是氢，卤素F、Cl、Br、I，芳基，杂芳基，芳基C1-8烷基，杂芳基C1-9烷基，芳基C2-6烯基，杂芳基C2-6烯基，芳基C2-6炔基，杂芳基C2-6炔基，C1-8烷基，杂烷基或环烷基，任选一个或多个如下基团取代：卤素，羟基，氰基，硝基，C1-9烷氧基，卤C1-9烷基，C1-8烷基羰基，C1-8烷氧羰基，芳基C1-6烷氧羰基；
R2是芳基，杂芳基，芳基C1-8烷基，杂芳基C1-8烷基，芳基C2-6烯基，杂芳基C2-6烯基，芳基C2-6炔基，杂芳基C2-6炔基，C1-8烷基，杂烷基或环烷基；
R3是羟胺基，羟基，甲氧基或邻苯二胺基；
m是1、2或3；
n 是0、1或2。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述R1是氢，卤素F、Cl、Br，硝基或羟基。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述R2是C1-5烷基，苯基或苯乙烯基。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：为下列化合物之一：
2-(5’-溴-2’-氧代螺[[1,3]二氧戊环-2,3’-二氢吲哚]-1’-基)-N-(2-(羟胺基)-2-乙氧羰基)乙酰胺（8a）；
4-(2-(5’-溴-2’-氧代螺[[1,3]二氧戊环-2,3’-二氢吲哚]-1’-基)乙酰胺基)-N-羟基丁酰胺（8b）；
6-(2-(5’-溴-2’-氧代螺[[1,3]二氧戊环-2,3’-二氢吲哚]-1’-基)乙酰胺基)-N-羟基己酰胺（8c）；
（E）-3-(4-(2-(5’-溴-2’-氧代螺[[1,3]二氧戊环-2,3’-二氢吲哚]-1’-基)乙酰氨基)-苯基)-N-羟基丙烯醛基酰胺（8d）；
4-(2-(5’-氟-2’-氧代螺[[1,3]二氧戊环-2,3’-二氢吲哚]-1’-基)乙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺（16a）；
4-(2-(5’-氯-2’-氧代螺[[1,3]二氧戊环-2,3’-二氢吲哚]-1’-基)乙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺（16b）；
4-(2-(5’-溴-2’-氧代螺[[1,3]二氧戊环-2,3’-二氢吲哚]-1’-基)乙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺（16c）；
4-(2-(2’-氧代螺[[1,3]二氧戊环-2,3’-二氢吲哚]-1’-基)乙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺（16d）；
4-(2-(5’-甲基-2’-氧代螺[[1,3]二氧戊环-2,3’-二氢吲哚]-1’-基)乙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺（16e）；
4-(2-(5’-硝基-2’-氧代螺[[1,3]二氧戊环-2,3’-二氢吲哚]-1’-基)乙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺（16f）；
4-(2-(5’-氯-2’-氧代螺[[1,3]二氧六环-2,3’-二氢吲哚]-1’-基)乙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺（21a）；
4-(2-(5’-氯-2’-氧代螺[[1,3]二氧庚环-2,3’-二氢吲哚]-1’-基)乙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺（21b）；
4-(2-(5’-溴-2’-氧代螺[[1,3]二氧六环-2,3’-二氢吲哚]-1’-基)乙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺（21c）；
4-(2-(5’-溴-2’-氧代螺[[1,3]二氧庚环-2,3’-二氢吲哚]-1’-基)乙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺（21d）；
4-(3-(5’-溴-2’-氧代螺[[1,3]二氧六环-2,3’-二氢吲哚]-1’-基)丙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺（25a）；
4-(4-(5’-溴-2’-氧代螺[[1,3]二氧六环-2,3’-二氢吲哚]-1’-基)丁酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺（25b）；
N-(2-氨基苯基)-4-(2-(5’-溴-2’-氧代螺[[1,3]二氧六环-2,3’-二氢吲哚]-1’-基)丙酮氨基)苯甲酰胺（27）。
5.如权利要求1、2、3或4所述的化合物的制备方法，其特征在于合成路线为如下：
合成路线1：以对溴苯胺为原料经过Sandmeyer反应，与乙二醇缩酮反应，与溴乙酸甲酯亲核反应，水解反应，多肽缩合连接R2基团，最后做成羟肟酸得到终产物；合成路线1反应式如下：
其中，R2同上述通式Ⅰ所述；
上述合成路线1反应式中的试剂：（a）水合氯醛，盐酸羟胺，硫酸钠，85℃；（b）浓硫酸，90℃；（c）乙二醇，对甲苯磺酸，甲苯，130℃；（d）溴乙酸甲酯，四丁基溴化铵，碳酸钾，碘化钾，丙酮，60℃；（e）乙醇，氢氧化钾，盐酸；（f）甘氨酸甲酯盐酸盐或γ-氨基丁酸甲酯盐酸盐或6-氨基正己酸甲酯盐酸盐或对氨基肉桂酸甲酯盐酸盐，氯甲酸异丁酯，N-甲基吗啉，四氢呋喃，-20℃；（g）羟胺钾，甲醇。
6.如权利要求1、2、3或4所述的化合物的制备方法，其特征在于合成路线为如下：
合成路线2：以不同对位取代的苯胺为原料，经过Sandmeyer反应，与乙二醇缩酮反应，与溴乙酸甲酯亲核反应，水解反应，多肽缩合连接对氨基苯甲酸甲酯基团，最后做成羟肟酸得到终产物；合成路线2反应式如下：
其中，R1同上述通式Ⅰ所述；
上述合成路线2反应式中的试剂：（a）水合氯醛，盐酸羟胺，硫酸钠，85℃；（b）浓硫酸，90℃；（c）乙二醇，对甲苯磺酸，甲苯，130℃；（d）溴乙酸甲酯，四丁基溴化铵，碳酸钾，碘化钾，丙酮，60℃；（e）乙醇，氢氧化钾，盐酸；（f ’）对氨基苯甲酸甲酯盐酸盐，氯甲酸异丁酯，N-甲基吗啉，四氢呋喃，-20℃；（g）羟胺钾，甲醇。
7.如权利要求1、2、3或4所述的化合物的制备方法，其特征在于合成路线为如下：
合成路线3：以5位不同取代的靛红为原料，经过缩酮反应，与溴乙酸甲酯亲核反应，水解反应，多肽缩合连接对氨基苯甲酸甲酯基团，最后做成羟肟酸得到终产物；合成路线3反应式如下：
其中，R1，n同上述通式Ⅰ所述；
上述合成路线3反应式中的试剂：（h）乙二醇、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇，对甲苯磺酸，甲苯，130℃；（d）溴乙酸甲酯，四丁基溴化铵，碳酸钾，碘化钾，丙酮，60℃；（e）乙醇，氢氧化钾，盐酸；（f ’）对氨基苯甲酸甲酯盐酸盐，氯甲酸异丁酯，N-甲基吗啉，四氢呋喃，-20℃；（g）羟胺钾，甲醇。
8.如权利要求1、2、3或4所述的化合物的制备方法，其特征在于合成路线为如下之一：
合成路线4：以合成路线3中的中间化合物17c为原料，经过缩酮反应，与溴乙酸甲酯或溴丙酸甲酯亲核反应，水解反应，多肽缩合连接对氨基苯甲酸甲酯基团，最后做成羟肟酸得到终产物；合成路线4反应式如下：
其中，m同上述通式Ⅰ所述；
上述合成路线4反应式中的试剂：（i）溴乙酸甲酯或溴丙酸甲酯，四丁基溴化铵，碳酸钾，碘化钾，丙酮，60℃；（e）乙醇，氢氧化钾，盐酸；（f ’）对氨基苯甲酸甲酯盐酸盐，氯甲酸异丁酯，N-甲基吗啉，四氢呋喃，-20℃；（g）羟胺钾，甲醇；
合成路线5：以合成路线3中中间化合物20c为原料，经过水解反应，与邻苯二胺的缩合反应得终产物，合成路线5反应式如下：
上述合成路线5反应式中的试剂：（e）乙醇，氢氧化钾，盐酸；（j）邻苯二胺，氯甲酸异丁酯，N-甲基吗啉，四氢呋喃，-20℃。
9.权利要求1、2、3或4所述的化合物在制备预防或治疗与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达相关的哺乳动物疾病的药物中的应用；所述的与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达的相关的哺乳动物疾病包括：癌症，神经变性疾病，病毒感染，炎症，白血病、疟疾和糖尿病。
10.一种适于哺乳动物的药物组合物，包含权利要求1-4中任一项所述的化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂，该药物组合物为口服给予和/或胃肠外给予。
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