CN101723896A - 酪氨酸衍生物类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及酪氨酸衍生物类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用。本发明提供了一类强效的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，可有效治疗组蛋白去乙酰化酶活性异常表达的疾病。具体而言，本发明涉及具有通式(I)结构的化合物，还涉及其各种光学异构体，药学上可接受的盐，溶剂合物以及前药。本发明还涉及含有式(I)结构化合物的药物组合物及其制药用途。

Description

酪氨酸衍生物类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其应用
技术领域
本发明涉及一类酪氨酸衍生物类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和用途，属于化学技术领域。
背景技术
组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是一类功能复杂的水解酶。在细胞核中，由DNA链缠绕着的组蛋白八聚体构成的核小体是构成染色体的结构单元，组蛋白去乙酰化酶(HDACs)能将组蛋白中的赖氨酸残基末端氨基上的乙酰基水解掉(如反应式II)，从而导致组蛋白的正电荷密度增高，继而引起组蛋白与负电性的DNA的亲和力增强，基因转录被抑制，(参见Christian，A.H.，et al.Curr.Opin.Chem.Biol.，1997，1，300；Kouzarides，T.，Curr.Opin.Genet.Dev.，1999，9，40)；Wolffe，A.P.Sci.Washington，1996，272，371。此外，核小体组蛋白的去乙酰化还与染色质组装，DNA修复与重组密切相关，(参见Polo，S.E.，et al.Cancer Lett.，2005，220，1；Vidanes，G.M.，etal.Cell，2005，121，973)。近来，越来越多的非组蛋白被证实为HDACs的底物，如转录因子，细胞骨架蛋白，分子伴侣等，(参见Glozak，M.A.，et al.Gene，2005，363，15)。正是由于HDACs具有如此复杂的功能，它的表达和活性失调与许多疾病密切相关，包括：癌症，神经变性疾病，病毒感染，炎症，白血病，疟疾和糖尿病等，其中，癌症无疑是对人类生命健康威胁最为严重的疾病。研究表明，HDACs与肿瘤细胞发生发展密切相关，如：抑制肿瘤细胞分化和凋亡，促进肿瘤细胞增殖，迁移和血管生成，增强肿瘤细胞对化疗药物的抵抗力等，(参见Witt，O.，et al.Cancer Letter.，2009，277，8)。
Figure G2009100194932D0000011
反应式II
目前在人体中发现了HDACs家族有18个成员，根据其结构，功能和分布的不同可分为四类。其中，I类(HDAC1，2，3和8)，II类(IIa：HDAC4，5，7和9；IIb：HDAC6，10)，IV类(HDAC11)属于锌离子依赖性水解酶，而III类HDACs(SIRT 1-7)是NAD+依赖性的。研究表明，与肿瘤密切相关的主要是锌离子依赖性HDACs，HDAC抑制剂(HDACs Inhibitors，HDACi)能有效抑制癌细胞增殖，促进细胞凋亡。而且，HDACi具有抗瘤谱广，毒副作用低的优点，它们对实体瘤，白血病，淋巴瘤都具有很好的抑制活性。因此，针对HDACs为靶点设计抑制剂已成为抗肿瘤药物研究的热点。
目前报道的HDACi药效团大都包括如下三个部分：锌离子螯合基团(ZBG)，疏水性的长链(Linker)和蛋白表面识别区(Surface Recognition Domain)。锌离子螯合基团可以螯合HDACs活性中心的锌离子，从而抑制酶的活性。目前已知的活性最强，应用最广的锌离子螯合基团是异羟肟酸基团，因此，本发明也采用异羟肟酸基团为锌离子螯合基团。(S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸，简称(S)-Tic，是一种非蛋白α-氨基酸。(S)-Tic所具有的特殊的分子几何构象和特定的生物活性已受到人们的极大关注，它已经作为关键的手性原料被用作合成多种酶的肽类和类肽类抑制剂，如血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂(参见Hayashi，K.，et al.Chem.Pharm.Bull.，1985，33，2011.)，基质金属蛋白酶-8(MMP-8)抑制剂(参见Matter，H.，etal.Bioorg.Med.Chem.，2002，10，3529.)，法尼基转移酶(FTase)抑制剂(参见Kotha，S.，et al.Eur.J.Org.Chem.，2001，17，3375)，脯氨酰内肽酶(PEPs)抑制剂(参见Vendeville，S.，et al.Bioorg.Med.Chem.，2002，10，1719)，以及阿片类受体(Opioid Receptor)选择性激动剂和拮抗剂等(参见Balboni，G.，et al.J.Med.Chem.，2002，45，5556和Balboni，G.，et al.J.Med.Chem.，2002，45，713.)。然而，(S)-Tic用于HDACi的设计尚未有人报道，因此，本发明用光学纯的3，5-二碘-L-酪氨酸为原料构建(S)-Tic结构片段，并将其用于HDACi的设计与合成。此外，考虑到化合物的柔性，我们也用酪氨酸骨架代替(S)-Tic骨架设计合成HDACi。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种酪氨酸衍生物类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和用途。
本发明的技术方案如下：
具有通式I的化合物，以及其光学异构体、非对映异构体和消旋体混合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，
其中，
R1是芳基，杂芳基，芳基C1-6烷基，杂芳基C1-9烷基，芳基C2-6烯基，杂芳基C2-6烯基，芳基C2-6炔基，杂芳基C2-6炔基，C1-6烷基，杂烷基或环烷基，任选被一个或多个如下基团取代：羟基，卤素，硝基，氰基，卤C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-8烷氧羰基，芳基C1-8烷氧羰基；
R2是氢，各种氨基酸制备的酰基，芳酰基，杂芳酰基，芳基C1-6烷酰基，杂芳基C1-9烷酰基，C1-6烷酰基，环烷酰基，芳磺酰基，杂磺酰基，芳基C1-6烷磺酰基或杂芳基C1-9烷磺酰基，任选被一个或多个如下基团取代：羟基，卤素，硝基，氰基，羧基，卤C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-8烷氧羰基或芳基C1-8烷氧羰基，芳基，杂芳基，芳基C1-6烷基，杂芳基C1-9烷基，芳基C2-6烯基，杂芳基C2-6烯基，芳基C2-6炔基，杂芳基C2-6炔基，C1-6烷基，杂烷基，环烷基，优选被一个或多个如下基团取代：羟基，卤素，硝基，氰基，卤C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-8烷氧羰基，芳基C1-8烷氧羰基；
R3是异羟肟酸基，羧基，甲氧羰基，酰胺基或酰肼基；
n是1或2；
m是0或1；
*是立体构型为S或R光学纯度或其消旋体。
优选的，上述化合物(I)是下列之一：
(S)-2-叔丁氧羰基-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-苯基-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(7a)；
(S)-2-叔丁氧羰基-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-苄基-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(7b)；
(S)-2-叔丁氧羰基-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-(1-苯乙基)-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹(7c)；
(S)-2-叔丁氧羰基-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-对甲氧基苯基-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(7d)；
(S)-2-叔丁氧羰基-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-对甲基苯基-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(7e)；
(S)-2-叔丁氧羰基-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-邻甲基苯基-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(7f)；
(S)-2-叔丁氧羰基-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-间甲基苯基-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(7g)；
(S)-2-叔丁氧羰基-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-对氟苯基-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(7h)；
(S)-2-叔丁氧羰基-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-间氯苯基-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(7i)；
(S)-2-叔丁氧羰基-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-(2，4-二甲基苯基)-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(7j)；
(S)-2-叔丁氧羰基-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-(3-氯-4-氟苯基)-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(7k)；
(S)-2-叔丁氧羰基-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-(1-萘基)-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(7l)；
(S)-2-叔丁氧羰基-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-(1-联苯基)-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(7m)；
(S)-2-叔丁氧羰基-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-(1-戊基)-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(7n)；
(S)-2-叔丁氧羰基-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-(1-己基)-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(7o)；
(S)-2-叔丁氧羰基-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-叔丁基-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(7p)；
(S)-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-苯基-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(8a)；
(S)-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-苄基-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(8b)；
(S)-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-(1-苯乙基)-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(8c)；
(S)-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-对甲氧基苯基-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(8d)；
(S)-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-对甲基苯基-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(8e)；
(S)-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-邻甲基苯基-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(8f)；
(S)-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-间甲基苯基-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(8g)；
(S)-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-对氟苯基-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(8h)；
(S)-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-间氯苯基-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(8i)；
(S)-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-(2，4-二甲基苯基)-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(8j)；
(S)-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-(3-氯-4-氟苯基)-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(8k)；
(S)-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-(1-萘基)-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(8l)；
(S)-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-(1-联苯基)-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(8m)；
(S)-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-(1-戊基)-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(8n)；
(S)-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-(1-己基)-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(8o)；
(S)-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-叔丁基-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(8p)；
(S)-苄基3-(4-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)苯基)-1-氧-1-(苯胺基)丙烷-2-基-氨基甲酸酯(13a)；
(S)-苄基3-(4-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)苯基)-1-氧-1-(苄胺基)丙烷-2-基-氨基甲酸酯(13b)；
(S)-苄基3-(4-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)苯基)-1-氧-1-(对甲氧基苯胺基)丙烷-2-基-氨基甲酸酯(13c)或
(S)-苄基3-(4-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)苯基)-1-氧-1-(戊胺基)丙烷-2-基-氨基甲酸酯(13d)。
制备上述通式(I)的类肽化合物中间体为：(S)-7-羟基-6，8-二碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸盐酸盐，(S)-2-叔丁氧羰-7-羟基-6，8-二碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸，(S)-2-叔丁氧羰-7-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸或(S)-N-苄氧羰基-酪氨酸。
本发明还提供了这些化合物在预防或治疗与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达相关的哺乳动物疾病的药物中的应用。所述的与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达的相关哺乳动物疾病包括：癌症，神经变性疾病，病毒感染，炎症，白血病，疟疾和糖尿病等。因此，本发明还涉及含有(I)结构化合物的药物组合物。
此外，本发明还包括一种适于口服给予哺乳动物的药物组合物，包含上述通式(I)的任一化合物，和药学上可接受载体，任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
此外，本发明还包括一种适于胃肠外给予哺乳动物的药物组合物，包含上述通式(I)的任一化合物，和药学上可接受载体，任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
发明详述
所用的定义和术语
本文中所用的术语和定义含义如下：
“芳基”是指芳族碳环基团。优选的芳环含有6-10个碳原子。
“杂芳基”是芳族杂环，可以是单环或双环基团。较佳的杂芳基包括，例如噻吩基，呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基、嘧啶基、喹啉基、以及四氮唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、吲哚基等。
“杂烷基”指饱和或不饱和、含碳原子和至少一个杂原子的链，其中任意一个杂原子不相邻。杂烷基中含有2-15个原子(碳原子)，优选含有2-10个原子。杂烷基可以是直连或支链、取代或未取代的。
“环烷基”是取代或未取代的，饱和或不饱和的环状基团，其含有碳原子和/或一个或多个杂原子。该环可以是单环或稠环，桥环或螺环的环系。单环通常有3-9个原子，优选有4-7个原子，多环含有7-17个原子，优选含有7-13个原子。
“卤”，或“卤素”包括氟、氯、溴或碘，优选氟和氯。
“各种氨基酸制备的酰基”是指将各种氨基酸的羧基经酰化后得到的基团，优选疏水性氨基酸，如甘氨酸，丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，苯丙氨酸，脯氨酸。
“芳酰基”是指芳香族碳环末端连有羰基的基团，优选的芳环含有6-10个碳原子。
“杂芳酰基”指芳族杂环末端连有羰基的基团，可以是单环或双环基团。较佳的杂芳基包括噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡啶基，吡嗪基，噻唑基，嘧啶基，喹啉基以及四氮唑基，苯并噻唑基，苯并呋喃基，吲哚基等。
“环烷酰基”指取代或为取代的，饱和或不饱和的环状末端连有羰基的基团，其含有碳原子和/或一个或多个杂原子。该环可以是单环或稠环，桥环或螺环的环系。单环通常有3-9个原子，优选有4-7个原子，多环含有7-17个原子，优选含有7-13个原子。
“药学上可接受的盐”是指式(I)化合物具有疗效且无毒的盐形式。其可由任一酸性基团(如羧基)形成阴离子盐，或由任一碱性基团(如氨基)形成阳离子盐。本领域已知许多这样的盐。在任何酸性基团(如羧基)上形成的阳离子盐，或是在任何碱性基团(如氨基)上形成的阴离子盐。这些盐有许多是本领域已知的，如阳离子盐包括碱金属(如钠和钾)和碱土金属(如镁和钙)的盐以及有机盐(如铵盐)。还可通过使用相应的酸处理碱性形式的(I)方便地获得阴离子盐，这样的酸包括无机酸如硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基-1，2，3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯甲磺酸、4-甲基苯磺酸、环己基亚磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等。这些盐是熟练技术人员熟知的，熟练的技术人员可制备本领域知识所提供的任何盐。此外，熟练技术人员可根据溶解度、稳定性、容易制剂等因素取某种盐而舍另一种盐。这些盐的测定和最优化在熟练技术人员的经验范围内。
“溶剂合物”是溶质(如金属蛋白酶抑制剂)和溶剂(如水)组合形成的配合物。参见J.Honig等，The Van Nostrand Chemist’s Dictionary，p.650(1953)。本发明采用的药学上可接受的溶剂包括不干扰金属蛋白酶抑制剂的生物活性的那些溶剂(例如水、乙醇、乙酸、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜以及该领域技术人员所知的或容易确定的溶剂)。
本文所用的“光学异构体”、“对映体”、“非对映体”、“消旋体”等定义了本发明化合物或其生理上的衍生物所有可能的立体异构体的形式。除非另有指示，本发明化合物的化学命名包括所有可能的立体化学形式的混合物，所属混合物包含基本结构分子的所有非对映体和对映体，以及基本纯净的本发明化合物的单个异构体形式，即其中含有低于10％，优选低于5％，特别是低于2％，最优选低于1％的其它异构体。本发明类肽化合物各种立体异构体形式均明显包含于本发明的范围内。
式(I)化合物还可以其它被保护的形式或衍生物的形式存在，这些形式对本领域技术人员而言是显而易见的，均应该包含于本发明的范围内。
如上所述的取代基自身还可被一个或多个取代基取代。这样的取代基包括在C.Hansch和A.Leo，Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology(1979)中列出的那些取代基。优选的取代基包括，例如烷基，烯基，烷氧基，羟基，氧基，硝基，氨基，氨基烷基(如氨甲基等)，氰基，卤，羧基，羰基烷氧基(如羰基乙氧基等)，硫基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基(如哌啶基，吗啉基，吡咯基等)，亚氨基，羟烷基，芳基氧基，芳基烷基，及其结合。
所述化合物的制备方法，反应步骤及反应式如下：
制备方法包括如下步骤：
合成路线1：以光学纯的3，5-二碘-L-酪氨酸为原料，相继经Pictet-Spengler环合，保护仲胺基，氢化还原脱碘，多肽缩合连接R1基团，与溴乙酸甲酯亲核反应，最后做成羟肟酸并脱掉Boc保护基得到终产物。反应式如下：
合成路线1：
Figure G2009100194932D0000061
其中，R1是芳基，杂芳基，芳基C1-6烷基，杂芳基C1-9烷基，芳基C2-6烯基，杂芳基C2-6烯基，芳基C2-6炔基，杂芳基C2-6炔基，C1-6烷基，杂烷基，环烷基，任选被一个或多个如下基团取代：羟基，卤素，硝基，氰基，卤C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-8烷氧羰基，芳基C1-8烷氧羰基。
上述合成路线1反应式中的试剂：(a)多聚甲醛，37％盐酸，乙二醇二甲醚，72-75℃，反应18小时；(b)碳酸二叔丁酯，1mol/L氢氧化钠溶液，四氢呋喃；(c)10％钯碳，氢气，甲醇；(d)各种胺类，二环己基碳二亚胺，1-羟基苯并三氮唑，无水四氢呋喃；(e)溴乙酸甲酯，碳酸钾，无水N，N-二甲基甲酰胺；(f)羟胺钾，无水甲醇；(g)氯化氢饱和的乙酸乙酯溶液。
合成路线1的目标化合物的结构式如下所示：
Figure G2009100194932D0000071
Figure G2009100194932D0000081
Figure G2009100194932D0000091
合成路线2：以L-酪氨酸为原料，经保护胺基，多肽缩合连接R1基团，与溴乙酸甲酯亲核反应，最后做成羟肟酸。反应式如下：
合成路线2：
Figure G2009100194932D0000092
其中，R1是芳基，杂芳基，芳基C1-6烷基，杂芳基C1-9烷基，芳基C2-6烯基，杂芳基C2-6烯基，芳基C2-6炔基，杂芳基C2-6炔基，C1-6烷基，杂烷基，环烷基，任选被一个或多个如下基团取代：羟基，卤素，硝基，氰基，卤C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-8烷氧羰基，芳基C1-8烷氧羰基。
上述合成路线2反应式中的试剂：(h)氯甲酸苄酯，1mol/L氢氧化钠溶液；(i)各种胺类，二环己基碳二亚胺，1-羟基苯并三氮唑，无水四氢呋喃；；(j)溴乙酸甲酯，碳酸钾，无水N，N-二甲基甲酰胺；(k)羟胺钾，无水甲醇。
合成路线2的目标化合物的结构式如下所示：
Figure G2009100194932D0000093
Figure G2009100194932D0000094
所述化合物的具体操作步骤在实施例中将加以详细说明。
本领域技术人员可以对上述步骤进行变动以提高收率，他们可据本领域的基本知识确定合成的路线，如选择反应物，溶剂和温度，可以通过使用各种常规保护基以避免副反应的发生从而提高收率。这些常规的保护方法可参见例如T.Greene，Protecting Groups in OrganicSynthesis.
显然，上述路线为立体选择性合成，通过上述路线还可制备得到其光学活性的类肽化合物。例如将原料3，5-二碘-L-酪氨酸或L-酪氨酸替换为其光学异构体(D构型)。本领域技术人员可方便地获得各种其他异构体，并可通过常规分离手段纯化，如手性盐或手性层析柱等。
由于锌离子依赖性组蛋白去乙酰化酶(HDACs)各亚型催化中心的高度同源性，我们选择目前已知X-衍射晶体结构的组蛋白去乙酰化酶8亚型(HDAC8)来进行酶活性测试。HDACs活性荧光分析方法(两步法)，能快速、方便检测HDACs活性，操作简单，灵敏度高。第一步，含一个乙酰化侧链的赖氨酸HDACs荧光底物(Boc-Lys(acetyl)-AMC)，用含表达的HDAC8样本孵育，使底物脱去乙酰基，激活底物。第二步，用胰酶水解Boc-Lys-AMC，产生AMC这一荧光基团(即发色团)，在发射波长/激发波长(390nm/460nm)测定荧光强度，从而根据抑制剂组及对照组的荧光强度计算抑制率，并求算IC50值。酶活性测试原理见反应式III。
化合物的细胞活性的测试使用噻唑兰检测方法(MTT法)，人结肠癌细胞株(HCT116)，人卵巢癌细胞株(SKOV3)，人急性白血病细胞株(HL60)的细胞悬液分别接种于96孔板，每孔中加入含不同浓度化合物的培养基，经孵育后，用MTT染色，继续孵育后，于酶标仪上在570nm处测定每孔的吸光度(OD值)，计算出细胞生长抑制率，从而确定化合物的活性。
通式(I)的类肽化合物的体外抑酶试验证明该类化合物为一种酪氨酸衍生物类组蛋白去乙酰化酶抑制剂。
本发明的酪氨酸衍生物在空间上与组蛋白去乙酰化酶的活性位点相匹配，因此在体外显示了较高的抑制活性。
Figure G2009100194932D0000101
反应式III
反应式III中Histone deacetylase为组蛋白去乙酰化酶，Trypsin为胰蛋白酶，4-amino-7-methylcoumarin为4-氨基-7-甲基香豆素。
含有本发明化合物的药物组合物
本发明的部分衍生物可以游离形式或以盐形式存在。本领域技术人员已知许多化合物类型的药学上可接受的盐及其制备方法。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐，包括这样的化合物碱与无机或有机酸形成的季铵盐。
本发明的化合物可形成水合物或溶剂合物。本领域熟练人员已知将化合物与水一起冻干时所形成的水合物或在溶液中与合适的有机溶剂浓缩时形成溶剂合物的方法。
本发明包含含有治疗量本发明化合物的药物，和一种或多种药学上可接受载体和/或赋形剂的药物组合物。载体包括如盐水，缓冲盐水，葡萄糖，水，甘油，乙醇和它们的结合物，下文更详细地论述。如果需要，该组合物还可以包含较小量的润湿剂或乳化剂，或pH缓冲剂。该组合物可以是液体，悬浮液，乳剂，片剂，丸剂，胶囊，持续释放制剂或粉末。该组合物可以用传统的黏合剂和载体如三酸甘油酯配制成栓剂。口服制剂可以包括标准载体如药物品级的甘露糖醇，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，糖精钠，纤维素和碳酸镁等等。视需要制剂而定，配制可以设计混合，制粒和压缩或溶解成分。在另一个途径中，该组合物可以配制成纳米颗粒。
使用的药物载体可以为固体或者液体。
典型的固体载体包括乳糖，石膏粉，蔗糖，滑石，凝胶，琼脂，果胶，***胶，硬脂酸镁，硬脂酸等等。固体载体可以包括一种或多种可能同时作为增香剂，润滑剂，增溶剂，悬浮剂，填料，助流剂，压缩助剂，粘合剂或片剂-崩解剂的物质；它还可以是包封材料。在粉末中，载体为精细粉碎的固体，它与精细粉碎的活性成分的混合。在片剂中活性成分与具有必要的压缩性质的载体以合适的比例混合，以需要的形状和大小压缩。粉末和片剂优选包含至多99％活性成分。合适的固体载体包括，例如，磷酸钙，硬脂酸镁，滑石，糖，乳糖，糊精，淀粉，凝胶，纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠盐，聚乙烯吡咯烷酮烷酮，低熔点蜡和离子交换树脂。
典型的液体载体包括糖浆，花生油，橄榄油，水等等。液体载体用于制备溶液，悬浮液，乳剂，糖浆，酊剂和密封的组合物。活性成分可以溶解或悬浮于药学上可接受的液体载体如水，有机溶剂，二者的混合物或药学上可接受的油类或脂肪。液体载体可以包含其他合适的药物添加剂如增溶剂，乳化剂，缓冲剂，防腐剂，增甜剂，增香剂，悬浮剂，增稠剂，颜料，粘度调节剂，稳定形或渗透压-调节剂。用于口服和肠胃外给药的液体载体的合适的例子包括水(部分地包含如同上述的添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠盐溶液)，醇(包括一元醇和多元醇，例如乙二醇)和它们的衍生物，和油类(例如分馏椰子油和花生油)。用于肠胃外给药的载体还可以为油脂如油酸乙酯和异丙基肉豆蔻酸盐。无菌的液体载体用于肠胃外给药的无菌的液态组合物。用于加压组合物的液体载体可以为卤代烃或其他药学上可接受的推进剂。无菌溶液或悬浮溶液液体药物组合物可以用来，例如，静脉内，肌内，腹膜内或皮下注射。注射时可单次推入或逐渐注入，入30分钟的经脉内灌注。该化合物还可以以液体或者固体组合物的形式口服给药。
载体或赋形剂可以包括本领域已知的时间延迟材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，还可包括蜡，乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，异丁烯酸甲酯等等。当制剂用于口服时，公认PHOSALPG-50(磷脂(phospholipid)与1，2-丙二醇浓缩，A.Nattermann&Cie.GmbH)中的0.01％吐温80用于其他化合物的可接受的口服制剂的配制，可以适应于本发明各种化合物的配制。
给予本发明化合物时可以使用各式各样的药物形式。如果使用固体载体，制剂可以为片剂，被放入硬胶囊中的粉末或小药丸形式或锭剂或糖锭形式。固体载体的量在很大程度上变化，但是优选从约25mg到约1.0g。如果使用液体载体，制剂可以为糖浆，乳剂，软胶囊，在安瓿或小瓶或非水的液体悬浮液中的无菌注射溶液或悬浮液。
为了获得稳定的水溶性的剂型，可以将化合物或其药学上可接受的盐溶于有机或无机酸的水溶液，0.3M琥珀酸或柠檬酸溶液。选择性地，酸性的衍生物可以溶于合适的碱性溶液。如果得不到可溶形式，可将化合物溶于合适的共溶剂或它们的结合。这样的合适的共溶剂的例子包括，但是不局限于，浓度范围从0-60％总体积的乙醇，丙二醇，聚乙二醇300，聚山梨酸酯80，甘油，聚氧乙烯脂肪酸酯，脂肪醇或甘油羟脂肪酸酯等等。
各种释放***是已知的并且可以用于化合物或其他各种制剂的给药，这些制剂包括片剂，胶囊，可注射的溶液，脂质体中的胶囊，微粒，微胶囊，等等。引入的方法包括但是不局限于皮肤的，皮内，肌内，腹膜内的，静脉内的，皮下的，鼻腔内的，肺的，硬膜外的，眼睛的和(通常优选的)口服途径。化合物可以通过任何方便的或者其它适当的途径给药，例如通过注入或快速浓注，通过上皮的或粘膜线路(例如，口腔粘膜，直肠和肠粘膜，等等)吸收或通过负载药物的支架以及可以于其他生物活性剂一起给药。可以全身或局部给药。用于鼻，支气管或肺疾病的治疗或预防时，优选的给药途径为口服，鼻给药或支气管烟雾剂或喷雾器。
本发明中的化合物13a，7d，8l，7i，7a对组蛋白去乙酰化酶8亚型(HDAC8)的抑制活性优于阳性对照药，具有良好的开发前景，并可作为发现新型高效组蛋白去乙酰化酶抑制剂的先导化合物。此外，化合物7d，7i和8l在体外抗肿瘤细胞增殖的试验中显示出优于阳性对照Vorinostat(SAHA)的活性，具有良好的开发前景。
附图说明
图1为化合物(S)-2-叔丁氧羰基-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-对甲氧基苯基-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(7d)与组蛋白去乙酰化酶8亚型的活性区域的对接结果通过Sybyl7.3以三维显示示意图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，但不限于此。
实施例1.本发明化合物的合成
以(7a)，(8a)和(13a)为例：
1)(S)-7-羟基-6，8-二碘-1，2，3，4-四氢异喹啉3-羧酸盐酸盐2
向250mL浓盐酸中加入3，5-二碘-L-酪氨酸(1，30.0g，69.3mmol)，乙二醇二甲醚(20mL)和多聚甲醛(7.8g，260.0mmol)，并逐渐升温至72℃。0.5小时后，再加入浓盐酸(50mL)，乙二醇二甲醚(10mL)和多聚甲醛(5.2g，173.3mmol)，油浴控温在72-75℃继续反应18小时。反应混悬液冰浴冷却并过滤，滤饼用乙二醇二甲醚充分洗涤，干燥后得19.41g白色粉末2。产率：58.17％，ESI-MS m/z：446.2[M+H+]，1H-NMR(DMSO-d6)δ3.07(dd，J＝16.8Hz，10.8Hz，1H)，3.22(dd，J＝16.8Hz，4.8Hz，1H)，4.02(d，J＝16.2Hz，1H)，4.15(d，J＝16.2Hz，1H)，4.32(dd，J＝4.8Hz，10.8Hz，1H)，7.73(s，1H)，9.68(s，1H)，10.00(brs，2H)，14.17(brs，1H)。
2)(S)-2-叔丁氧羰基-7-羟基-6，8-二碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸3
化合物2(4.81g，10.0mmol)溶于22mL1mol/L的氢氧化钠溶液中，并加入5mL碳酸二叔丁酯(2.40g，11.0mmol)的四氢呋喃溶液。反应过程中用1mol/L的氢氧化钠溶液控制反应液pH在9-11。室温反应6小时后，蒸除反应液中的四氢呋喃，再用石油醚将反应液萃取3次，并用1mol/L的柠檬酸溶液酸化至pH4-5，然后用乙酸乙酯萃取三次，有机相合并后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂得4.99g浅黄色粉末3。产率：91.56％，1H-NMR(DMSO-d6)δ1.34+1.40(s，9H，cis/trans)，2.87-3.00(m，2H)，4.13-4.41(m，2H)，4.61-4.75(m，1H)，7.57(s，1H)，9.41(br s，1H)，12.71(br s，1H)。
3)(S)-2-叔丁氧羰基-7-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸4
化合物3(2.73g，5.0mmol)溶于30mL无水甲醇中，并向其中加入三乙胺(1.11g，11.0mmol)和10％钯碳(0.23g)。通入氢气反应5小时后，用硅藻土滤除催化剂，蒸除甲醇，加入1mol/L的柠檬酸溶液至pH4-5，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯层后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂得1.10g浅黄色粉末4。产率：75.32％，1H-NMR(DMSO-d6)δ1.39+1.45(s，9H，cis/trans)，2.92-3.04(m，2H)，4.26-4.51(m，2H)，4.57-4.82(m，1H)，6.52(s，1H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，6.97(d，J＝8.4Hz，1H)，9.28(s，1H)，12.60(s，1H)。
4)(S)-2-叔丁氧羰基-7-羟基-3-(N-苯基-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉5a
化合物4(2.93g，10.0mmol)和1-羟基苯并三氮唑(1.49g，11.0mmol)溶于40mL无水四氢呋喃中，冰浴条件下滴加二环己基碳二亚胺(2.27g，11.0mmol)的四氢呋喃溶液。30分钟后，加入苯胺(1.02g，11.0mmol)继续室温反应过夜。反应结束后，蒸除四氢呋喃，加入乙酸乙酯，放入冰箱中冷冻过夜使二环己基脲(DCU)充分析出，滤除二环己基脲(DCU)，滤液依次用饱和碳酸钠溶液，1mol/L的盐酸溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂得到2.55g黄色粉末5a。产率：69.29％，ESI-MS m/z：369.5[M+H+]，1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30+1.45(s，9H，cis/trans)，2.85-3.11(m，2H)，4.27-4.52(m，2H)，4.55-4.74(m，1H)，6.57-6.64(m，2H)，6.96-7.04(m，2H)，7.25-7.30(m，2H)，7.49-7.56(m，2H)，9.29(s，1H)，9.96(s，1H)。
5)(S)-2-叔丁氧羰基-7-(2-(甲氧基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-苯基-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉6a。
向化合物5a(2.55g，6.93mmol)的40mLN，N-二甲基甲酰胺溶液中加入碳酸钾粉末(1.91g，13.86mmol)和溴乙酸甲酯(2.12g，13.86mmol)，室温搅拌反应3小时后将反应液倾入300mL水中，有大量沉淀析出，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯层后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂得产物粗品，该粗品用硅胶柱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得1.16g无色油状物6a。产率：38.10％，ESI-MS m/z：441.6[M+H+]，1H-NMR(DMSO-d6)δ1.33+1.47(s，9H，cis/trans)，2.93-3.16(m，2H)，3.70(s，3H)，4.34-4.58(m，2H)，4.62-4.88(m，1H)，4.78(s，2H)，6.72-6.90(m，2H)，7.02-7.16(m，2H)，7.26-7.31(m，2H)，7.49-7.56(m，2H)，10.00(s，1H)。
6)(S)-2-叔丁氧羰基-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-苯基-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉7a
羟胺钾(NH2OK)溶液的制备：14mL氢氧化钾的饱和无水甲醇溶液滴加到24mL含有4.67g(67mmol)盐酸羟胺的无水甲醇溶液中，控制内温低于40℃，滴加完毕，冷却反应液，滤除白色氯化钾沉淀，所得滤液密闭保存备用。
化合物6a(0.88g，2.0mmol)溶于10mL无水甲醇后，向其中加入3.5mL上述羟胺钾(NH2OK)溶液。0.5小时后，蒸除甲醇，2mol/L的盐酸溶液酸化至pH3-4，然后用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层后用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂得粗品，粗品经乙酸乙酯/乙醇重结晶得0.23g白色粉末7a。产率：26.05％，mp：179-181℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30+1.46(s，9H，cis/trans)，2.89-3.19(m，2H)，4.34-4.65(m，2H)，4.44(s，2H)，4.57-4.80(m，1H)，6.70-6.88(m，2H)，7.01-7.17(m，2H)，7.24-7.32(m，2H)，7.49-7.56(m，2H)，8.97(s，1H)，10.01(s，1H)，10.81(s，1H)；HRMS(AP-ESI)m/z calcd for C23H28N3O6[M+H]+442.1978，found 442.1980。
7)(S)-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-苯基-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐8a
化合物7a(0.15g，0.34mmol)溶于5mL无水乙酸乙酯后，向其中加入10mL氯化氢饱和的乙酸乙酯溶液。反应过程中逐渐有白色沉淀析出，8小时后将沉淀滤除，用***充分洗涤，干燥后得0.12g白色粉末8a。产率：91.35％，mp：187-189℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ2.98-3.37(m，2H)，4.28-4.30(m，2H)，4.32-4.37(m，1H)，4.45(s，2H)，6.89-6.92(m，2H)，7.12-7.23(m，2H)，7.36-7.41(m，2H)，7.65-7.67(m，2H)，9.00(br s，1H)，9.60(br s，1H)，9.81(br s，1H)，10.77(s，1H)，10.87(s，1H)；HRMS(AP-ESI)m/z calcd for C18H20N3O4[M+H]+ 342.1454，found 342.1459。
8)(S)-N-苄氧羰基-酪氨酸10
将化合物2(1.81g，10.0mmol)溶于11mL1mol/L的氢氧化钠溶液中，冰盐浴条件下滴加氯甲酸苄酯(1.87，11.0mmol)。反应过程中用1mol/L的氢氧化钠溶液控制反应液pH在9-11。室温反应2小时后，用石油醚将反应液萃取3次，再用1mol/L的柠檬酸溶液酸化至pH4-5，然后用乙酸乙酯萃取三次，有机相合并后用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂得2.95g棕色油状物10。产率：93.65％，ESI-MS m/z：316.2[M+H+]。
9)(S)-苄基3-(4-羟基苯基)-1-氧-1-(苯胺基)丙烷-2-基-氨基甲酸酯11a
化合物11a的合成方法与5a的一致。所不同的是：以(S)-N-苄氧羰基-酪氨酸(化合物10)为原料，所得产品(S)-苄基3-(4-羟基苯基)-1-氧-1-(苯胺基)丙烷-2-基-氨基甲酸酯11a，产率：93.65％，ESI-MS m/z：391.5[M+H+]。
10)(S)-苄基3-(4-(2-(甲氧基)-2-羰基乙氧基)苯基)-1-氧-1-(苯胺基)丙烷-2-基-氨基甲酸酯12a
化合物12a的合成方法与6a的一致。所不同的是：以(S)-苄基3-(4-羟基苯基)-1-氧-1-(苯胺基)丙烷-2-基-氨基甲酸酯(化合物11a)为原料，所得产品(S)-苄基3-(4-(2-(甲氧基)-2-羰基乙氧基)苯基)-1-氧-1-(苯胺基)丙烷-2-基-氨基甲酸酯12a，产率：63.67％，1H-NMR(DMSO-d6)δ2.78(dd，J＝13.8Hz，10.8Hz，1H)，2.96(dd，J＝13.8Hz，4.8Hz，1H)，3.69(s，3H)，4.36(dd，J＝10.8Hz，4.8Hz，1H)，4.75(s，2H)，4.97(s，2H)，6.84-6.85(m，2H)，7.05-7.07(m，1H)，7.24-7.35(m，9H)，7.59-7.60(m，2H)，7.67-7.68(m，1H)，10.11(s，1H)。
11)(S)-苄基3-(4-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)苯基)-1-氧-1-(苯胺基)丙烷-2-基-氨基甲酸酯13a
化合物13a的合成方法与7a的一致。所不同的是：以(S)-苄基3-(4-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)苯基)-1-氧-1-(苯胺基)丙烷-2-基-氨基甲酸酯(化合物12a)为原料，所得产品(S)-苄基3-(4-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)苯基)-1-氧-1-(苯胺基)丙烷-2-基-氨基甲酸酯13a，产率：27.46％，1H-NMR(DMSO-d6)δ2.78(dd，J＝13.8Hz，10.8Hz，1H)，2.96(dd，J＝13.8Hz，4.8Hz，1H)，4.36(dd，J＝10.8Hz，4.8Hz，1H)，4.41(s，2H)，4.97(s，2H)，6.86-6.87(m，2H)，7.05-7.07(m，1H)，7.24-7.36(m，9H)，7.59-7.60(m，2H)，7.66-7.67(m，1H)，8.96(s，1H)，10.11(s，1H)，10.81(s，1H)；HRMS(AP-ESI)m/z calcd for C25H26N3O6[M+H]+464.4904，found 464.4910。
实施例2目标化合物抑制组蛋白去乙酰化酶活性试验(In vitro)
组蛋白去乙酰化酶(HDACs)活性荧光分析方法主要分两步：第一步，含一个乙酰化侧链的赖氨酸HDACs荧光底物(Boc-Lys(acetyl)-AMC)，用含表达的组蛋白去乙酰化酶8亚型(HDAC8)样本孵育，使底物脱去乙酰基，激活底物。第二步，用胰酶水解Boc-Lys-AMC，产生AMC这一荧光基团(即发色团)，在发射波长/激发波长(390nm/460nm)测定荧光强度，从而根据抑制剂组及对照组的荧光强度计算抑制率，并求算IC50值。酶活性测试原理见本专利说明书部分相关内容。实验结果见表1。
Figure G2009100194932D0000151
表1.化合物(I)的体外抑酶试验结果
Figure G2009100194932D0000152
Figure G2009100194932D0000161
Figure G2009100194932D0000171
Figure G2009100194932D0000181
a表中数值为三次试验的平均值，“±”后的数值表示标准偏差。
SAHA商品名为Zolinza，通用名为Vorinostat，为美国食品药品监督管理局(FDA)于2006年批准上市的组蛋白去乙酰化酶抑制剂。
上述测试结果表明，酪氨酸衍生物类化合物均表现出对组蛋白去乙酰化酶8亚型(HDAC8)较强的抑制活性，其中化合物13a，7d，8l，7i，7a对组蛋白去乙酰化酶8亚型(HDAC8)的抑制活性优于阳性对照药Vorinostat(SAHA)，具有良好的开发前景，并可作为发现新型高效组蛋白去乙酰化酶抑制剂的先导化合物。
实施例3目标化合物抑制细胞增殖的活性试验(In vitro)
选取酶活性较好的化合物7d，7i，8l进行体外抑制癌细胞增殖的活性试验，结果见表2。
术语说明：
HCT116：人结肠癌细胞株。
SKOV3：人卵巢癌细胞株。
HL60：人急性白血病细胞株。
SAHA：商品名为Zolinza，通用名为Vorinostat，为美国食品药品监督管理局(FDA)于2006年批准上市的组蛋白去乙酰化酶抑制剂。
DMSO：二甲基亚砜。
IC50：半数抑制浓度。
1.[材料]HCT116，SKOV3，HL60细胞株，四甲基偶氮唑蓝MTT，10％胎牛血清，96孔板
2.[方法]
细胞培养HCT116，SKOV3，HL60三种肿瘤细胞株都采用常规培养。实验时均用对数生长期细胞。
细胞生长检测(MTT法)HCT116，SKOV3，HL60细胞悬液均调整至1×105/ml，分别接种于96孔板(50μl/孔)，5000个细胞/孔。铺板4h后，每孔中加入50ul含不同浓度化合物的培养基，使孔中化合物终浓度分别为：1000、200、40、8、1.6、0.32ug/ml，每个浓度设三个复孔，不加细胞的孔读数时作空白，加细胞不加化合物的孔作化合物空白孔，SAHA作化合物阳性对照。于37℃，5％二氧化碳中孵育48h，每孔加入10μl0.5％的MTT染色液，继续孵育4h后，2500rpm，离心30min，然后抛弃板孔中培养基，加入二甲基亚砜，200ul/孔。酶标仪上于570nm处测定每孔的吸光度OD值，细胞生长抑制率按下式计算：
Figure G2009100194932D0000191
表2细胞增殖实验结果
化合物   IC50(mM)HCT116   IC50(mM)SKOV3   IC50(mM)HL60
  7d   0.048±0.0071   0.42±0.037   ＞2.12
  7i   0.49±0.016   0.68±0.075   0.96±0.052
  8l   0.17±0.027   0.75±0.036   0.98±0.047
  SAHA   0.79±0.019   1.66±0.21   ＞3.78
a表中数值为三次试验的平均值，“±”后的数值表示标准偏差。
上表测试数据表明，化合物7d，7i和8l在体外抗肿瘤细胞增殖的试验中显示出优于阳性对照SAHA的活性，具有良好的开发前景。

Claims (7)

1.具有通式I的化合物，以及其光学异构体、非对映异构体和消旋体混合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，
其中，
R1是芳基，杂芳基，芳基C1-6烷基，杂芳基C1-9烷基，芳基C2-6烯基，杂芳基C2-6烯基，芳基C2-6炔基，杂芳基C2-6炔基，C1-6烷基，杂烷基或环烷基，任选被一个或多个如下基团取代：羟基，卤素，硝基，氰基，卤C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-8烷氧羰基，芳基C1-8烷氧羰基；
R2是氢，各种氨基酸制备的酰基，芳酰基，杂芳酰基，芳基C1-6烷酰基，杂芳基C1-9烷酰基，C1-6烷酰基，环烷酰基，芳磺酰基，杂磺酰基，芳基C1-6烷磺酰基或杂芳基C1-9烷磺酰基，任选被一个或多个如下基团取代：羟基，卤素，硝基，氰基，羧基，卤C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-8烷氧羰基或芳基C1-8烷氧羰基，芳基，杂芳基，芳基C1-6烷基，杂芳基C1-9烷基，芳基C2-6烯基，杂芳基C2-6烯基，芳基C2-6炔基，杂芳基C2-6炔基，C1-6烷基，杂烷基，环烷基，优选被一个或多个如下基团取代：羟基，卤素，硝基，氰基，卤C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-8烷氧羰基，芳基C1-8烷氧羰基；
R3是异羟肟酸基，羧基，甲氧羰基，酰胺基或酰肼基；
n是1或2；
m是0或1；
*是立体构型为S或R光学纯度或其消旋体。
2.如权利要求1的化合物，其特征在于是下述化合物之一：
(S)-2-叔丁氧羰基-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-苯基-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(7a)；
(S)-2-叔丁氧羰基-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-苄基-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(7b)；
(S)-2-叔丁氧羰基-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-(1-苯乙基)-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹(7c)；
(S)-2-叔丁氧羰基-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-对甲氧基苯基-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(7d)；
(S)-2-叔丁氧羰基-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-对甲基苯基-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(7e)；
(S)-2-叔丁氧羰基-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-邻甲基苯基-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(7f)；
(S)-2-叔丁氧羰基-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-间甲基苯基-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(7g)；
(S)-2-叔丁氧羰基-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-对氟苯基-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(7h)；
(S)-2-叔丁氧羰基-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-间氯苯基-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(7i)；
(S)-2-叔丁氧羰基-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-(2，4-二甲基苯基)-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(7j)；
(S)-2-叔丁氧羰基-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-(3-氯-4-氟苯基)-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(7k)；
(S)-2-叔丁氧羰基-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-(1-萘基)-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(7l)；
(S)-2-叔丁氧羰基-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-(1-联苯基)-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(7m)；
(S)-2-叔丁氧羰基-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-(1-戊基)-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(7n)；
(S)-2-叔丁氧羰基-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-(1-己基)-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(7o)；
(S)-2-叔丁氧羰基-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-叔丁基-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(7p)；
(S)-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-苯基-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(8a)；
(S)-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-苄基-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(8b)；
(S)-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-(1-苯乙基)-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(8c)；
(S)-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-对甲氧基苯基-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(8d)；
(S)-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-对甲基苯基-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(8e)；
(S)-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-邻甲基苯基-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(8f)；
(S)-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-间甲基苯基-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(8g)；
(S)-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-对氟苯基-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(8h)；
(S)-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-间氯苯基-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(8i)；
(S)-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-(2，4-二甲基苯基)-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(8j)；
(S)-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-(3-氯-4-氟苯基)-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(8k)；
(S)-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-(1-萘基)-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(8l)；
(S)-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-(1-联苯基)-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(8m)；
(S)-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-(1-戊基)-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(8n)；
(S)-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-(1-己基)-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(8o)；
(S)-7-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)-3-(N-叔丁基-酰胺基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(8p)；
(S)-苄基3-(4-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)苯基)-1-氧-1-(苯胺基)丙烷-2-基-氨基甲酸酯(13a)；
(S)-苄基3-(4-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)苯基)-1-氧-1-苄胺基)丙烷-2-基-氨基甲酸酯(13b)；
(S)-苄基3-(4-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)苯基)-1-氧-1-对甲氧基苯胺基)丙烷-2-基-氨基甲酸酯(13c)或
(S)-苄基3-(4-(2-(羟胺基)-2-羰基乙氧基)苯基)-1-氧-1-戊胺基)丙烷-2-基-氨基甲酸酯(13d)。
3.制备权利要求1所述化合物的中间体，其特征在于：该中间体是：(S)-7-羟基-6，8-二碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸盐酸盐，(S)-2-叔丁氧羰-7-羟基-6，8-二碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸，(S)-2-叔丁氧羰-7-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸或(S)-N-苄氧羰基-酪氨酸。
4.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
合成路线1：以光学纯的3，5-二碘-L-酪氨酸为原料，相继经Pictet-Spengler环合，保护仲胺基，氢化还原脱碘，多肽缩合连接R1基团，与溴乙酸甲酯亲核反应，最后做成羟肟酸并脱掉Boc保护基得到终产物；反应式如下：
合成路线1：
Figure F2009100194932C0000031
其中，R1是芳基，杂芳基，芳基C1-6烷基，杂芳基C1-9烷基，芳基C2-6烯基，杂芳基C2-6烯基，芳基C2-6炔基，杂芳基C2-6炔基，C1-6烷基，杂烷基，环烷基，任选被一个或多个如下基团取代：羟基，卤素，硝基，氰基，卤C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-8烷氧羰基，芳基C1-8烷氧羰基；
上述合成路线1反应式中的试剂：(a)多聚甲醛，37％盐酸，乙二醇二甲醚，72-75℃，反应18小时；(b)碳酸二叔丁酯，1mol/L氢氧化钠溶液，四氢呋喃；(c)10％钯碳，氢气，甲醇；(d)各种胺类，二环己基碳二亚胺，1-羟基苯并三氮唑，无水四氢呋喃；(e)溴乙酸甲酯，碳酸钾，无水N，N-二甲基甲酰胺；(f)羟胺钾，无水甲醇；(g)氯化氢饱和的乙酸乙酯溶液；
合成路线2：以L-酪氨酸为原料，经保护胺基，多肽缩合连接R1基团，与溴乙酸甲酯亲核反应，最后做成羟肟酸；反应式如下：
合成路线2：
其中，R1是芳基，杂芳基，芳基C1-6烷基，杂芳基C1-9烷基，芳基C2-6烯基，杂芳基C2-6烯基，芳基C2-6炔基，杂芳基C2-6炔基，C1-6烷基，杂烷基，环烷基，任选被一个或多个如下基团取代：羟基，卤素，硝基，氰基，卤C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-8烷氧羰基，芳基C1-8烷氧羰基；
上述合成路线2反应式中的试剂：(h)氯甲酸苄酯，1mol/L氢氧化钠溶液；(i)各种胺类，二环己基碳二亚胺，1-羟基苯并三氮唑，无水四氢呋喃；；(j)溴乙酸甲酯，碳酸钾，无水N，N-二甲基甲酰胺；(k)羟胺钾，无水甲醇。
5.权利要求1或2所述的化合物在制备预防或治疗与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达相关的哺乳动物疾病的药物中的应用；所述的与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达的相关哺乳动物疾病包括：癌症，神经变性疾病，病毒感染，炎症，白血病，疟疾和糖尿病。
6.一种适于口服给予哺乳动物的药物组合物，包含权利要求1或2的化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
7.一种适于胃肠外给予哺乳动物的药物组合物，包含权利要求1或2的化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
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