CN103923168A - 一种阿加曲班一水合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿加曲班一水合物的制备方法,该方法包括如下步骤:(1)取粗品加入97%(V/V)的乙醇水溶液中,溶解,降至室温,然后再降温至0-5℃,搅拌析晶,抽滤,干燥,得白色粉末Ⅰ;(2)将白色粉末Ⅰ重复步骤(1)的操作,得白色粉末Ⅱ;(3)取白色粉末Ⅱ,加入25%(V/V)的乙醇水溶液中,溶解,脱色,过滤,滤液搅拌下自然冷却至室温,继续搅拌析晶,抽滤,干燥,得阿加曲班一水合物。本发明可使最终产品一水合阿加曲班的纯度达到99.90%以上,并且使21位R/S异构体的比例主要控制为65:34,从而最大程度地发挥了阿加曲班生物活性。
Description
技术领域
本发明属于药物精制技术领域,具体而言,涉及一种阿加曲班一水合物的制备方法。
技术背景
阿加曲班一水合物(argatroban monohydrate,1)是一种高活性、高选择性的凝血酶抑制剂,其抗凝血作用不依赖体内的抗凝血酶,而是直接与血液中游离的凝血酶结合并使其灭活。
另外由于阿加曲班分子量较小,可以直接进入血栓内部,灭活已经与纤维蛋白结合的凝血酶,间接抑制凝血酶的产生,因此极低浓度的阿加曲班即可抑制由凝血酶诱导的血小板凝聚反应。由于阿加曲班能大大降低血浆中凝血酶-抗凝血酶复合物的水平,有效改善患者的高凝状态,因此在慢性血栓栓塞性疾病的治疗中有非常好的临床效果。
阿加曲班一水合物的化学名为(2R,4R)-4-甲基-1-[N~2-(3-甲基-1,2,3,4-四氢-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰基]-2-哌啶羧酸一水合物,通常是21(R)和21(S)阿加曲班的混合物,结构式如下所示:
当X = CH3,Y = H时,该化合物为21(S)阿加曲班,当X = H,Y = CH3时,该化合物为21(R)阿加曲班。现有文献已经披露先得到无水阿加曲班后经水合成为阿加曲班一水合物,并且医用阿加曲班一水合物需要满足:21(R)与21(S)位的含量比例位于R:S=63~67:37~33范围内。
阿加曲班一水合物的制备工艺已经有许多文献报道,EP 8746,US4 258 192,JP81-15,267,特许公报 平 1-35000, EP 823 430等文献用15%乙醇重结晶,R/S异构体比例变化较大,而且最终产品纯度不高,精制收率低。
专利ZL 200610129332.5提供了一种医用阿加曲班一水合物的制备方法,采用水重结晶无水阿加曲班得到阿加曲班一水合物。此方法使用溶剂(水)较多,操作繁琐,最终产品纯度不高,21位R/S异构体比例变化较大。
发明内容
鉴于现有技术的不足,本发明的目的在于提供一种操作简便、精制效果好的阿加曲班一水合物的制备方法。
本发明人通过大量试验研究,意外地得到了实现本发明目的如下技术方案:
一种阿加曲班一水合物的制备方法,包括如下步骤:
(1)取阿加曲班粗品,加入97%(V/V)的乙醇水溶液中,加热回流溶解,全溶后降至室温,然后再降温至0-5℃,搅拌析晶,抽滤,干燥,得白色粉末Ⅰ;
(2)将白色粉末Ⅰ重复步骤(1)的操作,得白色粉末Ⅱ;
(3)取白色粉末Ⅱ,加入25%(V/V)的乙醇水溶液中,加热回流溶解,加入活性炭脱色,过滤,滤液搅拌下自然冷却至室温,继续搅拌析晶,抽滤,干燥,得阿加曲班一水合物。
优选地,所述阿加曲班一水合物的制备方法,其中步骤(1)中阿加曲班粗品与97%(V/V)乙醇水溶液的质量/体积比为1:15-25。
进一步优选地,所述阿加曲班一水合物的制备方法,其中步骤(1)中阿加曲班粗品与97%(V/V)乙醇水溶液的质量/体积比为1:20。
优选地,所述阿加曲班一水合物的制备方法,其中步骤(3)中白色粉末Ⅱ与25%(V/V)乙醇水溶液的质量/体积比为1:10-15。
进一步优选地,所述阿加曲班一水合物的制备方法,其中步骤(3)中白色粉末Ⅱ与25%(V/V)乙醇水溶液的质量/体积比为1:12。
与现有技术相比,本发明涉及的阿加曲班一水合物制备方法通过对无水合阿加曲班粗品进行两次精制,再水合成为一水合阿加曲班,可使最终产品一水合阿加曲班的纯度达到99.90%以上,并且使21位R/S构体的比例控制在65:34左右,从而最大程度地发挥了阿加曲班生物活性。
具体实施例
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果,实施例仅用于例证的目的,不限制本发明的范围,同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1
向1019g阿加曲班粗品加入20L乙醇/纯化水混合溶剂(乙醇所占体积比为97%),加热回流溶解。全溶后降温至室温,然后再降温至0-5℃搅拌析晶3小时。抽滤,50℃常压干燥6小时。得704g白色粉末。
加入14L乙醇/纯化水混合溶剂(乙醇所占体积比为97%),加热回流溶解。全溶后降温至室温,然后再降温至0-5℃搅拌析晶3小时。抽滤,50℃常压干燥12小时。得600.5g白色粉末。
加入7.2L乙醇/纯化水(乙醇所占体积比为25%),搅拌加热至回流,加入60g活性炭继续搅拌0.5h。过滤,滤液搅拌下自然冷却至室温,再搅拌析晶4小时。过滤,50℃真空干燥24小时得白色粉末514.6g。经高效液相色谱检测,纯度为99.97%,21位R/S异构体的比例是65:34。
实施例2
向100g阿加曲班粗品加入2L乙醇/纯化水混合溶剂(乙醇所占体积比为97%),加热回流溶解。全溶后降温至室温,然后再降温至0-5℃搅拌析晶3小时。抽滤,50℃常压干燥8小时。得71.2g白色粉末。
加入1.4L乙醇/纯化水混合溶剂(乙醇所占体积比为97%),加热回流溶解。全溶后降温至室温,然后再降温至0-5℃搅拌析晶3小时。抽滤,50℃常压干燥14小时。得62g白色粉末。
加入740mL乙醇/纯化水(乙醇所占体积比为25%),搅拌加热至回流,加入6.2g活性炭继续搅拌0.5h。过滤,滤液搅拌下自然冷却至室温,再搅拌析晶7小时。过滤,50℃真空干燥28小时得白色粉末53g。经高效液相色谱检测,纯度为99.99%,21位R/S异构体的比例是64:35。
实施例3
向60g阿加曲班粗品加入1.2L乙醇/纯化水混合溶剂(乙醇所占体积比为97%),加热回流溶解。全溶后降温至室温,然后再降温至0-5℃搅拌析晶3小时。抽滤,50℃常压干燥7小时。得42.6g白色粉末。
加入850mL乙醇/纯化水混合溶剂(乙醇所占体积比为97%),加热回流溶解。全溶后降温至室温,然后再降温至0-5℃搅拌析晶3小时。抽滤,50℃常压干燥12小时。得38g白色粉末。
加入460mL乙醇/纯化水(乙醇所占体积比为25%),搅拌加热至回流,加入3.5g活性炭继续搅拌0.5h。过滤,滤液搅拌下自然冷却至室温,再搅拌析晶5小时。过滤,50℃真空干燥24小时得白色粉末32.3g。经高效液相色谱检测,纯度为99.98%,21位R/S异构体的比例是65:34。
Claims (5)
1.一种阿加曲班一水合物的制备方法,其特征在于包括如下步骤:
(1)取阿加曲班粗品,加入97%(V/V)的乙醇水溶液中,加热回流溶解,全溶后降至室温,然后再降温至0-5℃,搅拌析晶,抽滤,干燥,得白色粉末Ⅰ;
(2)将白色粉末Ⅰ重复步骤(1)的操作,得白色粉末Ⅱ;
(3)取白色粉末Ⅱ,加入25%(V/V)的乙醇水溶液中,加热回流溶解,加入活性炭脱色,过滤,滤液搅拌下自然冷却至室温,继续搅拌析晶,抽滤,干燥,得阿加曲班一水合物。
2.根据权利要求1所述阿加曲班一水合物的制备方法,其特征在于:步骤(1)中阿加曲班粗品与97%(V/V)乙醇水溶液的质量/体积比为1:15-25。
3.根据权利要求2所述阿加曲班一水合物的制备方法,其特征在于:步骤(1)中阿加曲班粗品与97%(V/V)乙醇水溶液的质量/体积比为1:20。
4.根据权利要求1所述阿加曲班一水合物的制备方法,其特征在于:步骤(3)中白色粉末Ⅱ与25%(V/V)乙醇水溶液的质量/体积比为1:10-15。
5.根据权利要求4所述阿加曲班一水合物的制备方法,其特征在于:步骤(3)中白色粉末Ⅱ与25%(V/V)乙醇水溶液的质量/体积比为1:12。
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