CN102584860B - 含吲哚结构的螺杂环化合物及其制备方法 - Google Patents
含吲哚结构的螺杂环化合物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及药物化学领域，公开了含吲哚结构的螺杂环化合物及其制备方法。本发明所述含吲哚结构的螺杂环化合物包括二氢螺[吲哚-3，4’-吡唑并[3，4-e][1，4]硫氮杂卓]二酮类化合物和二氢螺[苊烯-1，4’-吡唑并[3，4-e][1，4]硫氮杂卓]二酮类化合物，结构如式I和式II所示，其中，R1为-CH3或-Ph，R2为-H、-CH3、-F、-Cl或-Br，R3为-H或-CH3，R4为-H或-CH3，所述制备方法为靛红或苊醌与5-氨基吡唑类化合物和巯基羧酸溶于溶剂，以有机酸或无机酸为催化剂，65～95℃反应8～24h。本发明所述化合物性质稳定，所述制备方法操作简单，反应产物产率高，后处理简单。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及含吲哚结构的螺杂环化合物及其制备方法。
背景技术
吲哚类衍生物广泛存在于自然界中，如许多具有重要生理和药理活性的天然产物、人体内的必需氨基酸色氨酸、植物生长激素吲哚-3-乙酸等。许多海洋无脊椎动物代谢中都存在含吲哚结构的生物碱，如从深海软体动物海绵中分离的含吲哚结构的生物碱Meridianins A-E，生物碱Nortopsentins A-C及Aplysinopsins。许多含吲哚结构的生物碱因其特有的抗细菌、抗真菌、抗炎及抗肿瘤活性而受到广泛关注。
吲哚和二氢吲哚片段是大多数具有天然生物活性化合物的重要结构片段，尤其是吲哚环三位上含有螺杂环结构，显示出极高的生物活性（Da-Silva,J.F.M.;Garden,S.J.;Pinto,A.C.J.Braz.Chem.Soc.2001,12,273–324.）。其含吲哚结构的螺杂环结构单元为：
许多医药及天然生物碱都具有吲哚螺环结构(Abdel-Rahman,A.H.;Keshk,E.M.;Hanna,M.A.;El-Bady,Sh.M.Bioorg.Med.Chem.2006,12,2483)。如从一种被烟曲霉菌发酵的肉汤中分离得到的吲哚结构的螺杂环结构化合物Spirotryprostatin A是细胞微管组装的抑制剂，并且具有抗有丝***的属性，可作为抗癌药物（Usui,T.;Kondoh,M.;Cui,C.B.;Mayumi,T.;Osada,H.Biochem.J.1998,333.543）。一种由钩藤茎干上的树皮中分离得到的天然生物碱pteropodine，它是一种血清素受体调节剂，通过调节血清素受体介导相应的生理功能。因此，近年来通过有机合成的方法，将吲哚基团引入各种螺环体系，制备具有一定的生理及药理活性含吲哚结构的螺环化合物，成为人们研究的热点。
据报道，近年来利用多组分反应制备了一系列含吲哚结构的螺杂环化合物。如Milind在无水氯化锌催化下将靛红和邻氨基硫酚反应，可以得到3-苯并噻唑吲哚酮类化合物，将靛红、巯基乙酸和芳胺在甲苯中回流也能得到类似的噻唑酮螺环化合物（Milind,R.;Popp,F.P.J.Heterocycl.Chem.1987,24,1637）。Krishna首先用靛红和环酮缩合，然后在乙醇钾、乙醇溶液中与脲类化合物反应，得到吲哚酮螺环类化合物((a)Joshi,K.C.;Chand,P.Pharmazie1982,37,1.(b)Ashry,El.;Sayed,H.;Ramadan,El.S.;Abdel,H.M.;Mohamed,H.Synlett2004,723)。Abdel-Rahman等利用靛红，丙二腈或氰乙酸脂以及异噁唑酮类衍生物之间的多组分串联反应，在加热回流的条件下，制备了一系列带有吲哚及吡喃结构的螺环化合物(Abdel-Rahman,A.H.;Keshk,E.M.;Hanna,M.A.;El-Bady,Sh.M.Bioorg.Med.Chem.2004,12,2483)。Bazgir等以靛红，巴比妥酸，达米酮或氨基吡唑为原料，在对甲苯磺酸催化下，水相三组分制备了一系列吲哚螺环化合物((a)Jadidi,K.;Ghahremanzadeh,R.;Bazgir,A.J.Comb.Chem.2009,11,341–344;(b)Ghahremanzadeh,R.;Sayyafi,M et al.J.Comb.Chem.2009,11,341–344)。
多组分反应是指三个或三个以上的起始原料一次或依次进入反应，采用一锅法得到最终产物，每个中间产物都是下一步反应的原料，而在终产物的结构中包含有所有原料片段的一种高效制备方法。虽然上述方法有效地利用了多组分反应制备一系列的含吲哚结构的杂螺环化合物，减少了中间体分离的步骤，但是这些方法反应终产物后处理繁琐，需要经过多步纯化反应。
发明内容
本发明目的是提供具有生物活性的含吲哚结构的螺杂环化合物。
为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
一种含吲哚结构的螺杂环化合物，为具有式I所示的结构的二氢螺[吲哚-3,4’-吡唑并[3,4-e][1,4]硫氮杂卓]二酮类化合物，
其中，R1为-CH3或-Ph，R2为-H、-CH3、-F、-Cl或-Br，R3为-H或-CH3，R4为-H或-CH3。
一种含吲哚结构的螺杂环化合物，为具有式II所示结构的二氢螺[苊烯-1,4’-吡唑并[3,4-e][1,4]硫氮杂卓]二酮类化合物，
其中，R1为-CH3或-Ph，R4为-H或-CH3。
本发明所述具有式I所示结构和具有式II所示结构的两类化合物均具有含吲哚结构的螺杂环结构单元，即在吲哚环3位上形成螺杂环结构，因此具有一定的生理及药理活性，可作为药物中间体制备相关的其它药物。
本发明另一个目的是提供一种后处理简单的制备式I所示二氢螺[吲哚-3,4’-吡唑并[3,4-e][1,4]硫氮杂卓]二酮类化合物的方法。
一种式I所示化合物的制备方法为以式III、式IV和式V所示化合物为原料，以腈类、醇类或醚类化合物为溶剂，以有机酸或无机酸为催化剂，65～95℃反应8～24h，生成式I所示化合物，
其中，R1为-CH3或-Ph，R2为-H、-CH3、-F、-Cl或-Br，R3为-H或-CH3，R4为-H或-CH3。
本发明所述式I所示化合物的制备方法，所述式III所示化合物为1-甲基-5-氨基吡唑或1-苯基-5-氨基吡唑，为白色或类白色固体；所述式IV所示化合物为可以为靛红系列化合物中的靛红、5-甲基靛红、5-溴靛红、5-氯靛红、5-氟靛红和1-甲基靛红中的任意一种，为黄红色结晶；所述式V所示化合物为巯基乙酸或2-巯基丙酸，为无色至淡黄色液体。
其中，作为优选，所述式III所示化合物与所述式IV所示化合物的摩尔比为1:1～2；所述式III所示化合物与所述式V所示化合物的摩尔比为1:1～1.5；所述式III所示化合物与所述催化剂的摩尔比为1:0.05～0.3。
更优选地是，所述式III所示化合物与所述式IV、式V所示化合物的摩尔比为1:1:1；所述式III所示化合物与催化剂的摩尔比为1:0.3。
本发明还提供了一种后处理简单的制备式II所示二氢螺[苊烯-1,4’-吡唑并[3,4-e][1,4]硫氮杂卓]二酮类化合物的方法。
一种式II所示化合物的制备方法为以式III、式V所示化合物和苊醌为原料，以腈类、醇类或醚类化合物为溶剂，以有机酸或无机酸为催化剂，65～95℃反应8～24h，生成式II所示化合物，
其中，R1为-CH3或-Ph，R4为-H或-CH3。
本发明所述苊醌是一种芳香族化合物，为黄色结晶，不溶于水，结构式为：
其中，作为优选，本发明所述式II所示化合物的制备方法，所述式III所示化合物与所述式V所示化合物的摩尔比为1:1～1.5；所述式III所示化合物与所述苊醌的摩尔比为1:1～2；所述式III所示化合物与所述催化剂的摩尔比为1:0.05～0.3。
更优选地是，所述式III所示化合物与所述式V所示化合物和苊醌的摩尔比为1:1:1；所述式III所示化合物与催化剂的摩尔比为1:0.3。
催化剂是指能提高化学反应速率，而本身结构不发生永久性改变的物质。本发明所述式I和式II所示化合物的制备方法均以有机酸或无机酸作为催化剂，所述有机酸包括磺酸、亚磺酸、羧酸、硫羧酸。其中，作为优选，所述催化剂为对甲苯磺酸。
对甲苯磺酸英文名p-toluenesulfonic acid(PTSA)，分子式为C7H8O3S，分子量为172，为白色针状或粉末状结晶，易溶于水、醇和醚，极易潮解，广泛用于合成医药、农药、聚合反应的稳定剂及有机合成的催化剂。
本发明所述式III、式IV和式V所示三种化合物单独混合无法反应，所述式III和式IV所示化合物与苊醌单独混合也无法反应，需要使用溶剂使之相互作用反应生成产物。
溶剂是一种可以溶化固体、液体或气体溶质的液体，继而成为溶液。溶剂不可以对溶质产生化学反应，为惰性，通常拥有比较低的沸点和容易挥发，或是可以由蒸馏来去除，从而留下被溶物。溶剂分为无机溶剂和有机溶剂。水是应用最广泛的无机溶剂，有机溶剂是指溶剂中包含碳原子的能溶解不溶于水的物质的一类有机化合物，包括链烷烃、烯烃、醇、醛、胺、酯、醚、酮、芳香烃、氢化烃、萜烯烃、卤代烃、杂环化物、含氮化合物及含硫化合物等多类物质，在常温常压下呈液态，具有较大的挥发性，在溶解过程中，溶质与溶剂的性质均无改变。
本发明所述式I和式II所示化合物的制备方法均以腈类、醇类或醚类化合物作为溶剂。其中，作为优选，本发明所述溶剂为乙腈、乙醇或四氢呋喃。
作为优选，本发明所述式I和式II所示化合物的制备方法所述65～95℃反应为65～95℃回流反应。
回流反应是指在化工过程中，将产品液流送回过程设备以提高转化率或收集率。回流反应的反应容器上连接冷凝装置，在反应过程中反应物受热发生反应，溶剂受热挥发，挥发的溶剂在冷凝装置中冷却后液化流回反应容器中，可减少反应溶剂损失，降低生产成本。
本发明所述式I所示二氢螺[吲哚-3,4’-吡唑并[3,4-e][1,4]硫氮杂卓]二酮类化合物和式II所示二氢螺[苊烯-1,4’-吡唑并[3,4-e][1,4]硫氮杂卓]二酮类化合物，是性质稳定的含吲哚结构的螺杂环化合物。本发明所述制备方法操作简单，无需特殊仪器设备，反应终产物收率大于70%产率高，反应结束后可直接收集终产物，不需要经过复杂的纯化步骤，后处理简单。
具体实施方式
本发明实施例公开了含吲哚结构的螺杂环化合物及其制备方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的产品和方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的含吲哚结构的螺杂环化合物及其制备方法进行详细说明。
实施例1：
将靛红（1mmol，0.147g）、1-苯基-5-氨基吡唑（1mmol，0.173g）和巯基乙酸（1mmol，0.092g）一起加入50mL短颈圆底烧瓶中，加入5mL乙腈，稍加震荡使底物混合均匀，加入0.057g对甲苯磺酸后，加回流冷凝管回流反应24h，用TLC监测反应进程，待反应结束后将反应体系旋干，用无水乙醇洗涤，抽滤，干燥得到白色固体，为3’-甲基-1’-苯基-6’,8’-二氢螺[吲哚-3,4’-吡唑并[3,4-e][1,4]硫氮杂卓]-2,7’(1’H)-二酮0.32g，收率为86%。核磁共振谱技术测定，熔点256-257℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δH1.46(s,3H,CH3),3.11(d,J=15.0Hz,1H,CH2),4.54(d,J=15.0Hz,1H,CH2),6.96-7.04(m,2H,ArH),7.15(d,J=7.2Hz,1H,ArH),7.32(t,J=7.8Hz,1H,ArH),7.40(t,J=6.9Hz,1H,ArH),7.47-7.56(m,4H,ArH),9.94(s,1H,NH),10.89(s,1H,NH).13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δC12.7,30.8,49.2,106.5,110.9,123.4,125.5,125.6,128.2,129.0,129.8,130.7,137.6,139.0,142.0,147.2,171.6,178.5.HRMS[Found:m/z376.0993(M+),calcd for C20H16N4O2S:M,376.0994]。
实施例2：
将靛红（2mmol，0.294g）、1-甲基-5-氨基吡唑（1mmol，0.111g）和2-巯基丙酸（1.5mmol，0.159g）一起加入50mL短颈圆底烧瓶中，加入5mL乙醇，稍加震荡使底物混合均匀，加入0.001g对甲苯磺酸后，加回流冷凝管回流反应8h，用TLC监测反应进程，待反应结束后将反应体系旋干，用无水乙醇洗涤，抽滤，干燥得到白色固体，为1’,3’,6’-三甲基-6’,8’-二氢螺[吲哚-3,4’-吡唑并[3,4-e][1,4]硫氮杂卓]-2,7’(1’H)-二酮0.27g，收率为83%。核磁共振谱技术测定，熔点181-183℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δH1.24(d,J=6.8Hz,3H,CH3),1.38(s,3H,CH3),3.66(s,3H,CH3),4.53(q,J=7.2Hz,1H,CH),6.94-7.00(m,2H,ArH),7.05(d,1H,J=7.2Hz,ArH),7.29(t,1H,J=7.6Hz,ArH),10.11(s,1H,NH),10.75(s,1H,NH).13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δC12.4,15.9,35.4,36.2,49.8,105.4,110.8,123.3,125.3,128.7,130.5,137.7,142.0,144.5,173.6,178.7.HRMS(ESI):m/z calcd for C16H16N4O2S:329.1067[M+H]+,found:329.1081.
实施例3-20：
按照实施例1和实施例2的方法，将靛红换成5-甲基靛红、5-溴靛红、6-溴靛红、5-氯靛红、5-氟靛红和1-甲基靛红中的任意一种，氨基吡唑为1-苯基-5-氨基吡唑或1-甲基-5-氨基吡唑，巯基羧酸为巯基乙酸或2-巯基丙酸。回流反应8～24h用无水乙醇洗涤，抽滤，干燥得固体产物。核磁共振谱技术测定反应结果如下：
3’,6’-二甲基-1’-苯基-6’,8’-二氢螺[吲哚-3,4’-吡唑并[3,4-e][1,4]硫氮杂卓]-2,7’(1’H)-二酮，收率83%，白色固体。熔点270-271℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δH1.27(d,J=7.2Hz,3H,CH3),1.49(s,3H,CH3),4.73(q,J=7.2Hz,1H,CH),6.98-7.03(m,2H,ArH),7.11(d,J=7.6Hz,1H,ArH),7.33(t,J=7.6Hz,1H,ArH),7.41(t,J=7.2Hz,1H,ArH),7.51(t,J=7.6Hz,2H,ArH),7.58(d,J=7.6Hz,2H,ArH),9.98(s,1H,NH),10.89(s,1H,NH).13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δC12.6,15.9,35.8,49.9,107.0,110.9,123.4,125.4,125.6,128.1,128.5,129.7,130.7,137.6,139.0,142.0,147.0,173.4,178.7.HRMS(ESI):m/zcalcd for C21H18N4O2S:391.1223[M+H]+,found:391.1205。
5-氟-3’-甲基-1’-苯基-6’,8’-二氢螺[吲哚-3,4’-吡唑并[3,4-e][1,4]硫氮杂卓]-2,7’(1’H)-二酮，收率85%，白色固体。熔点251-253℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δH1.50(s,3H,CH3),3.20(d,J=14.8Hz,1H,CH2),4.51(d,J=14.8Hz,1H,CH2),6.98-7.02(m,1H,ArH),7.07-7.09(m,1H,ArH),7.16-7.27(m,1H,ArH),7.42(t,J=6.8Hz,1H,ArH),7.50-7.56(m,4H,ArH),10.02(s,1H,NH),10.97(s,1H,NH).13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δC12.7,30.8,49.7,106.0,112.0,112.1,112.7,113.1,117.1,117.4,125.7,128.2,129.8,130.8,131.0,137.7,138.2,139.0,147.1,157.4,160.6,171.4,178.4.HRMS[Found:m/z394.0898(M+),calcd for C20H15FN4O2S:M,394.0900]。
5-氟-3’,6’-二甲基-1’-苯基-6’,8’-二氢螺[吲哚-3,4’-吡唑并[3,4-e][1,4]硫氮杂卓]-2,7’(1’H)-二酮，收率89%，白色固体。熔点281-282℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δH1.28(d,J=7.2Hz,3H,CH3),1.53(s,3H,CH3),4.74(q,J=6.8Hz,1H,CH),6.97-7.02(m,2H,ArH),7.19(t,J=8.8Hz,1H,ArH),7.42(t,J=7.2Hz,1H,ArH),7.51(t,J=7.6Hz,2H,ArH),7.57(d,J=7.6Hz,2H,ArH),9.97(s,1H,NH),10.91(s,1H,NH).13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δC12.7,15.9,35.8,50.2,106.4,112.0,112.1,112.7,113.0,117.2,117.5,125.6,128.1,129.7,130.1,130.2,137.7,138.2,139.0,146.9,157.3,160.5,171.6,178.4.HRMS[Found:m/z408.1056(M+),calcd for C21H17FN4O2S:M,408.1056]。
3’,5,6’-三甲基-1’-苯基-6’,8’-二氢螺[吲哚-3,4’-吡唑并[3,4-e][1,4]硫氮杂卓]-2,7’(1’H)-二酮，收率81%，浅灰色固体。熔点193-194℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δH1.26(d,J=6.0Hz,3H,CH3),1.50(s,3H,CH3),2.22(s,3H,CH3),4.71-4.74(m,1H,CH),6.87(d,J=7.6Hz,1H,ArH),6.93(s,1H,ArH),7.11(d,J=7.2Hz,1H,ArH),7.41(d,J=6.8Hz,1H,ArH),7.49-7.58(m,4H,ArH),9.96(s,1H,NH),10.75(s,1H,NH).13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δC12.7,15.9,21.1,35.8,50.0,107.1,110.7,125.5,125.7,128.1,128.6,129.7,131.0,132.5,137.6,139.1,139.6,147.1,173.4,178.6.HRMS[Found:m/z404.1037(M+),calcdfor C22H20N4O2S:M,404.1037]。
5-溴-3’-甲基-1’-苯基-6’,8’-二氢螺[吲哚-3,4’-吡唑并[3,4-e][1,4]硫氮杂卓]-2,7’(1’H)-二酮，收率75%，白色固体。熔点274-276℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δH1.51(s,3H,CH3),3.22(d,J=14.8Hz,1H,CH2),4.46(d,J=14.8Hz,1H,CH2),6.98(d,1H,J=8.4Hz,ArH),7.31(s,1H,ArH),7.43(t,J=7.2Hz,1H,ArH),7.50-7.58(m,5H,ArH),9.98(s,1H,NH),11.09(s,1H,NH).13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δC12.7,30.9,49.5,105.9,113.1,114.8,125.7,127.8,128.3,129.8,131.8,133.5,137.7,138.9,141.2,147.1,171.4,178.0.HRMS[Found:m/z454.0102(M+),calcd for C20H15BrN4O2S:M,454.0099]。
1,3’-二甲基-1’-苯基-6’,8’-二氢螺[吲哚-3,4’-吡唑并[3,4-e][1,4]硫氮杂卓]-2,7’(1’H)-二酮，收率80%，白色固体。熔点243-244℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δH1.38(s,3H,CH3),3.15(d,J=15.2Hz,1H,CH2),3.29(s,3H,CH3),4.58(d,J=14.8Hz,1H,CH2),7.12(t,1H,J=7.2Hz,ArH),7.19-7.24(m,2H,ArH),7.40-7.47(m,2H,ArH),7.50-7.58(m,4H,ArH),9.94(s,1H,NH).13CNMR(75MHz,DMSO-d6):δC12.7,27.1,31.0,48.9,106.4,110.0,124.1,125.2,125.6,128.2,128.3,129.8,130.8,137.6,139.0,143.4,147.1,171.5,176.8.HRMS(ESI):m/z calcd for C21H18N4O2S:413.1043[M+Na]+,found:413.1073.
1,3’,6’-三甲基-1’-苯基-6’,8’-二氢螺[吲哚-3,4’-吡唑并[3,4-e][1,4]硫氮杂卓]-2,7’(1’H)-二酮，收率82%，白色固体。熔点280-281℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δH1.28(d,J=7.2Hz,3H,CH3),1.40(s,3H,CH3),3.29(s,3H,CH3),4.75(q,J=7.2Hz,1H,CH),7.10(t,1H,J=7.2Hz,ArH),7.18(t,2H,J=8.0Hz,ArH),7.39-7.45(m,2H,ArH),7.51(t,2H,J=7.6Hz,ArH),7.58(d,2H,J=8.0Hz,ArH),9.93(s,1H,NH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δC12.7,15.9,27.2,36.0,49.6,107.0,110.0,124.1,125.2,125.6,127.9,128.1,129.7,130.8,137.6,139.0,143.4,146.8,173.3,177.1.HRMS(ESI):m/z calcd for C22H20N4O2S:427.1208[M+Na]+,found:427.1199.
6-溴-3’-甲基-1’-苯基-6’,8’-二氢螺[吲哚-3,4’-吡唑并[3,4-e][1,4]硫氮杂卓]-2,7’(1’H)-二酮，收率78%，绿色固体。熔点260-263℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δH1.51(s,3H,CH3),3.16(d,J=14.8Hz,1H,CH2),4.50(d,J=14.8Hz,1H,CH2),7.13(d,J=8.0Hz,1H,ArH),7.16(s,1H,ArH),7.22(d,J=8.0Hz,1H,ArH),7.42(t,J=7.2Hz,1H,ArH),7.50-7.57(m,4H,ArH),9.93(s,1H,NH),11.03(s,1H,NH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δC12.7,30.8,49.0,105.9,113.8,123.3,125.6,125.7,126.1,127.2,128.4,129.7,137.7,138.9,143.5,147.1,171.4,178.2.HRMS(ESI):m/z calcd for C20H15BrN4O2S:476.9991[M+Na]+,found:377.0011.
3’,5-二甲基-1’-苯基-6’,8’-二氢螺[吲哚-3,4’-吡唑并[3,4-e][1,4]硫氮杂卓]-2,7’(1’H)-二酮，收率83%，白色固体。熔点268-270℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δH1.49(s,3H,CH3),2.24(s,3H,CH3),3.12(d,J=14.8Hz,1H,CH2),4.55(d,J=14.8Hz,1H,CH2),6.88(d,J=8.0Hz,1H,ArH),7.00(s,1H,ArH),7.13(d,J=8.0Hz,1H,ArH),7.42(t,J=6.8Hz,1H,ArH),7.50-7.57(m,4H,ArH),9.92(s,1H,NH),10.77(s,1H,NH).13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δC12.7,21.2,30.9,49.3,106.6,110.7,125.6,125.8,128.2,129.0,129.8,131.0,132.5,137.5,139.0,139.5,147.3,171.7,178.5.HRMS(ESI):m/z calcd for C21H18N4O2S:413.1043[M+Na]+,found:413.1036.
6-溴-3’,6’-二甲基-1’-苯基-6’,8’-二氢螺[吲哚-3,4’-吡唑并[3,4-e][1,4]硫氮杂卓]-2,7’(1’H)-二酮，收率76%，白色固体。熔点280-282℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δH1.28(d,J=7.2Hz,3H,CH3),1.53(s,3H,CH3),4.70(q,J=7.2Hz,1H,CH),7.06(d,J=8.0Hz,1H,ArH),7.15(s,1H,ArH),7.20(d,J=7.6Hz,1H,ArH),7.41(t,J=7.2Hz,1H,ArH),7.51(t,J=7.6Hz,2H,ArH),7.58(d,J=7.6Hz,2H,ArH),9.94(s,1H,NH),10.99(s,1H,NH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δC12.7,30.8,49.0,105.9,113.8,123.3,125.6,125.7,126.1,127.2,128.4,129.7,137.7,138.9,143.5,147.1,171.4,178.2.HRMS(ESI):m/z calcd forC20H15BrN4O2S:476.9991[M+Na]+,found:377.0011.
5-氯-3’,6’-二甲基-1’-苯基-6’,8’-二氢螺[吲哚-3,4’-吡唑并[3,4-e][1,4]硫氮杂卓]-2,7’(1’H)-二酮，收率74%，白色固体。熔点270-272℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δH1.29(d,J=7.2Hz,3H,CH3),1.54(s,3H,CH3),4.71(q,J=7.2Hz,1H,CH),7.02(d,J=8.4Hz,1H,ArH),7.10(s,1H,ArH),7.20(d,J=7.6Hz,1H,ArH),7.38-7.44(m,2H,ArH),7.52(t,J=7.6Hz,2H,ArH),7.58(d,J=8.0Hz,2H,ArH),9.91(s,1H,NH),10.99(s,1H,NH).13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δC12.7,15.9,35.9,50.0,106.4,112.6,125.2,125.6,127.2,128.2,129.7,130.6,130.7,137.8,139.0,140.9,146.9,173.2,178.3.HRMS(ESI):m/z calcd forC21H17ClN4O2S:411.0677[M+H]+,found:411.0663.
1’,3’-二甲基-6’,8’-二氢螺[吲哚-3,4’-吡唑并[3,4-e][1,4]硫氮杂卓]-2,7’(1’H)-二酮，收率87%，白色固体，熔点252-254℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δH1.35(s,3H,CH3),3.08(d,1H,J=14.8Hz,CH2),3.66(s,3H,CH3),4.37(d,J=14.8Hz,1H,CH2),6.95-7.01(m,2H,ArH),7.11(d,1H,J=7.2Hz,ArH),7.30(t,1H,J=7.6Hz,ArH),10.18(s,1H,NH),10.85(s,1H,NH).13CNMR(75MHz,DMSO-d6):δC12.4,30.4,36.3,49.1,104.9,110.8,123.2,125.3,129.1,130.5,137.7,142.0,144.7,171.8,178.6.HRMS[Found:m/z314.0835(M+),calcd for C15H14N4O2S:M,314.0837].
5-溴-1’,3’-二甲基-6’,8’-二氢螺[吲哚-3,4’-吡唑并[3,4-e][1,4]硫氮杂卓]-2,7’(1’H)-二酮，收率77%，白色固体。熔点220-222℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δH1.39(s,3H,CH3),3.14(d,J=14.8Hz,1H,CH2),3.67(s,3H,CH3),4.30(d,J=14.8Hz,1H,CH2),6.94(d,J=8.4Hz,1H,ArH),7.24(d,J=2.0Hz,1H,ArH),7.48-7.50(m,1H,ArH),10.15(s,1H,NH),10.98(s,1H,NH).HRMS(ESI):m/z calcd for C15H13BrN4O2S:393.0015[M+H]+,found:393.0026.
5-氟-1’,3’,6’-三甲基-6’,8’-二氢螺[吲哚-3,4’-吡唑并[3,4-e][1,4]硫氮杂卓]-2,7’(1’H)-二酮，收率82%，白色固体。熔点300-302℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δH1.25(d,J=7.2Hz,3H,CH3),1.41(s,3H,CH3),3.66(s,3H,CH3),4.53(q,J=7.2Hz,1H,CH),6.92(d,J=6.8Hz,1H,ArH),6.95-6.98(m,1H,ArH),7.14(t,J=8.8Hz,1H,ArH),10.15(s,1H,NH),10.81(s,1H,NH).13CNMR(75MHz,DMSO-d6):δC12.4,15.9,35.4,36.3,50.1,104.9,111.8,111.9,112.6,112.9,117.0,117.3,130.3,130.4,137.8,138.2,144.5,157.3,160.5,173.5,178.7.HRMS(ESI):m/z calcd for C16H15FN4O2S:347.0973[M+H]+,found:347.0986.
6-溴-1’,3’,6’-三甲基-6’,8’-二氢螺[吲哚-3,4’-吡唑并[3,4-e][1,4]硫氮杂卓]-2,7’(1’H)-二酮，收率79%，黄色固体。熔点208-210℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δH1.24(d,J=7.2Hz,3H,CH3),1.41(s,3H,CH3),3.66(s,3H,CH3),4.49(q,J=6.8Hz,1H,CH),7.00(d,J=7.6Hz,1H,ArH),7.12(s,1H,ArH),7.17(d,J=8.0Hz,1H,ArH),10.14(s,1H,NH),10.94(s,1H,NH).13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δC12.5,15.9,35.4,36.3,49.6,104.8,113.7,123.1,126.0,127.1,128.0,137.8,143.6,144.4,173.5,178.5.HRMS(ESI):m/z calcd forC16H15BrN4O2S:428.9991[M+Na]+,found:428.9988.
6-溴-1’,3’-二甲基-6’,8’-二氢螺[吲哚-3,4’-吡唑并[3,4-e][1,4]硫氮杂卓]-2,7’(1’H)-二酮，收率81%，黄色固体。熔点296-298℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δH1.39(s,3H,CH3),3.11(d,J=15.2Hz,1H,CH2),3.67(s,3H,CH3),4.33(d,J=14.8Hz,1H,CH2),7.07(d,J=8.0Hz,1H,ArH),7.13(s,1H,ArH),7.18(d,J=7.6Hz,1H,ArH),10.15(s,1H,NH),10.97(s,1H,NH).13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δC12.5,30.4,36.4,48.9,104.3,113.7,123.1,126.0,127.1,128.5,137.8,143.5,144.6,171.6,178.4.HRMS[Found:m/z391.9945(M+),calcdfor C15H13N4O2SBr:M,391.9943].
1,1’,3’,6’-四甲基-6’,8’-二氢螺[吲哚-3,4’-吡唑并[3,4-e][1,4]硫氮杂卓]-2,7’(1’H)-二酮，收率85%，浅灰色固体。熔点276-278℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δH1.25(d,J=7.2Hz,3H,CH3),1.28(s,3H,CH3),3.26(s,3H,CH3),3.66(s,3H,CH3),4.55(q,J=7.2Hz,1H,CH),7.04-7.12(m,2H,ArH),7.15(d,J=7.6Hz,1H,ArH),7.40(t,J=7.6Hz,1H,ArH),10.13(s,1H,NH).13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δC12.4,15.9,27.1,35.6,36.2,49.5,105.4,109.9,124.0,125.1,128.0,130.7,137.7,143.4,144.4,173.5,177.2.HRMS(ESI):m/z calcd forC17H18N4O2S:343.1223[M+H]+,found:343.1231.
1,3’,5,6’-四甲基-6’,8’-二氢螺[吲哚-3,4’-吡唑并[3,4-e][1,4]硫氮杂卓]-2,7’(1’H)-二酮，收率82%，白色固体。熔点260-261℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δH1.23(d,J=7.2Hz,3H,CH3),1.38(s,3H,CH3),2.20(s,3H,CH3),3.65(s,3H,CH3),4.51(q,J=7.2Hz,1H,CH),6.84(d,J=8.0Hz,1H,ArH),6.87(s,1H,ArH),7.08(d,J=8.0Hz,1H,ArH),10.16(s,1H,NH),10.69(s,1H,NH).13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δC12.5,21.1,30.5,36.3,49.1,105.1,110.6,125.7,129.1,130.8,132.4,137.7,139.5,144.8,171.9,178.7.HRMS(ESI):m/zcalcd for C16H16N4O2S:351.0886[M+Na]+,found:351.0892.
实施例21：
将苊醌（1mmol，0.182g）、1-苯基-5-氨基吡唑（1.1mmol，0.173g）和巯基乙酸（1.1mmol，0.106g）一起加入50mL短颈圆底烧瓶中，加入5mL***，稍加震荡使底物混合均匀，加入18mL乙酸后，加回流冷凝管回流反应8h，用TLC监测反应进程，待反应结束后将反应体系旋干，用无水乙醇洗涤，抽滤，干燥得到黄色固体，为3’-甲基-1’-苯基-6’,8’-二氢-2H-螺[苊烯-3,4’-吡唑并[3,4-e][1,4]硫氮杂卓]-2,7’(1’H)-二酮0.36g，收率为87%。核磁共振谱技术测定，熔点258-260℃；1H NMR(DMSO-d6,δ,400MHz)：1.14(s,3H,CH3),3.20(d,J=14.8Hz,1H,CH2),4.48(d,J=14.4Hz,1H,CH2),7.43(t,J=6.8Hz,1H,ArH),7.52-7.62(m,5H,ArH),7.75(t,J=7.2Hz,1H,ArH),7.94(t,J=7.6Hz,1H,ArH),8.10(d,J=7.6Hz,1H,ArH),8.18(d,J=6.4Hz,1H,ArH),8.40(d,J=8.0Hz,1H,ArH),10.04(s,1H,NH).13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δC13.2,32.0,53.9,106.9,123.0,125.1,125.6,126.8,128.2,129.8,129.9,130.0,130.3,130.7,133.4,137.8,137.9,139.0,139.8,147.3,171.3,198.8.HRMS(ESI):m/z calcd for C24H17N3O2S:434.0934[M+Na]+,found:434.0934.
实施例22：
将苊醌（2mmol，0.364g）、1-甲基-5-氨基吡唑（1mmol，0.111g）和巯基乙酸（1mmol，0.092g）一起加入50mL短颈圆底烧瓶中，加入5mL乙醇，稍加震荡使底物混合均匀，加入0.057g对甲苯磺酸后，加回流冷凝管回流反应8h，用TLC监测反应进程，待反应结束后将反应体系旋干，用无水乙醇洗涤，抽滤，干燥得到黄色固体，为1’,3’-二甲基-6’,8’-二氢-2H-螺[苊烯-3,4’-吡唑并[3,4-e][1,4]硫氮杂卓]-2,7’(1’H)-二酮0.29g，收率为84%。核磁共振谱技术测定，熔点268-270℃；1H NMR(DMSO-d6,δ,400MHz)：1.03(s,3H,CH3),3.15(d,J=14.8Hz,1H,CH2),3.72(s,3H,CH3),4.27(d,J=14.4Hz,1H,CH2),7.50(d,J=5.6Hz,1H,ArH),7.72(t,J=6.8Hz,1H,ArH),7.93(d,J=6.8Hz,1H,ArH),8.07(d,J=7.6Hz,1H,ArH),8.13(d,J=6.0Hz,1H,ArH),8.37(d,J=7.6Hz,1H,ArH),10.24(s,1H,NH).13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δC13.0,31.6,36.4,53.8,105.2,122.9,124.9,126.7,129.9,130.0,130.1,130.6,133.3,136.0,139.7,144.9,171.5,199.1.HRMS(ESI):m/z calcd for C19H15N3O2S:372.0777[M+Na]+,found:372.0782.
实施例23：
将苊醌（1mmol，0.182g）、1-苯基-5-氨基吡唑（1mmol，0.173g）和2-巯基丙酸（1.5mmol，0.159g）一起加入50mL短颈圆底烧瓶中，加入5mL乙腈，稍加震荡使底物混合均匀，加入0.001g对甲苯磺酸后，加回流冷凝管回流反应8h，用TLC监测反应进程，待反应结束后将反应体系旋干，用无水乙醇洗涤，抽滤，干燥得到黄色固体，为3’,6’-二甲基-1’-苯基-6’,8’-二氢-2H-螺[苊烯-3,4’-吡唑并[3,4-e][1,4]硫氮杂卓]-2,7’(1’H)-二酮0.33g，收率为78%。核磁共振谱技术测定，熔点237-239℃；1H NMR(DMSO-d6,δ,400MHz)：1.06-1.16(d,3H,CH3),1.26(d,J=6.4Hz,3H,CH3),4.54-4.72(m,1H,CH),7.42-7.87(m,7H,ArH),7.94(3,1H,ArH),8.10-8.21(m,2H,ArH),8.38-8.45(m,1H,ArH),10.04(s,1H,NH)。
实施例24：
将苊醌（1mmol，0.182g）、1-甲基-5-氨基吡唑（1mmol，0.111g）和2-巯基丙酸（1mmol，0.106g）一起加入50mL短颈圆底烧瓶中，加入5mL乙腈，稍加震荡使底物混合均匀，加入0.047g苯亚磺酸后，加回流冷凝管回流反应8h，用TLC监测反应进程，待反应结束后将反应体系旋干，用无水乙醇洗涤，抽滤，干燥得到黄色固体，为1’,3’,6’-三甲基-6’,8’-二氢-2H-螺[苊烯-3,4’-吡唑并[3,4-e][1,4]硫氮杂卓]-2,7’(1’H)-二酮0.29g，收率为80%。核磁共振谱技术测定，熔点255-257℃；1H NMR(DMSO-d6,δ,400MHz)：0.94-1.05(d,3H,CH3),1.22(d,J=7.2Hz,3H,CH3),3.67-3.71(d,3H,CH3),4.31-4.50(m,1H,CH),7.43-7.78(m,2H,ArH),7.89-7.94(m,1H,ArH),8.06-8.17(m,2H,ArH),8.36-8.42(m,1H,ArH),10.19-10.23(d,1H,NH)。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (8)
1.一种式I所示化合物的制备方法，其特征在于，以式III、式IV和式V所示化合物为原料，以腈类、醇类或醚类化合物为溶剂，以有机酸为催化剂，65～95℃反应8～24h，生成式I所示化合物，
其中，R1为-CH3或-Ph，R2为-H、-CH3、-F、-Cl或-Br，R3为-H或-CH3，R4为-H或-CH3。
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述式III所示化合物与所述式IV、式V所示化合物和催化剂的摩尔比为1:1～2:1～1.5:0.05～0.3。
3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述催化剂为对甲苯磺酸。
4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述溶剂为乙腈、乙醇或四氢呋喃。
5.一种式II所示化合物的制备方法，其特征在于，以式III、式V所示化合物和苊醌为原料，以腈类、醇类或醚类化合物为溶剂，以有机酸为催化剂，65～95℃反应8～24h，生成式II所示化合物，
其中，R1为-CH3或-Ph，R4为-H或-CH3。
6.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，所述式III所示化合物与所述式V、苊醌和催化剂的摩尔比为1:1～1.5:1～2:0.05～0.3。
7.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，所述催化剂为对甲苯磺酸。
8.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，所述溶剂为乙腈、乙醇或四氢呋喃。
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