CN103889222A - 含有紫杉醇乳清酸酯的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及紫杉烷类细胞毒性剂的乳清酸化合物，具体涉及紫杉烷类至它们的乳清酸酯的转化。更具体地，紫杉醇乳清酸酯/盐和多西他赛乳清酸酯/盐的药物组合物提供了一种最小化基本化疗期间的体重减轻，以及改善患者治疗结果和生活质量的策略。

Description

含有紫杉醇乳清酸酯的药物组合物
对其他申请的交叉引用
本申请为美国专利申请系列号No.11/063,943(2005年2月22日提交)的部分继续申请，将该美国专利申请系列号No.11/063,943以其整体并入本文作为参考。
技术领域
本发明涉及紫杉烷类细胞毒性剂的乳清酸化合物，具体涉及紫杉烷类至它们的乳清酸酯/盐(orotate)化合物的转化，从而最小化代表了身体对细胞毒性剂的反应的体重减轻，并且可以预测生活质量和临床治疗结果。
1.背景技术
一类重要的细胞毒性剂为紫杉烷类，包括紫杉醇、其衍生物和其类似物。本发明涉及在使用紫杉烷类治疗癌症时预防或抑制体重减轻的方法以及紫杉烷乳清酸酯/盐的组合物。紫杉醇属于一类称为植物生物碱类的化疗药物。紫杉烷类由太平洋紫杉(Pacific Yew tree，红豆杉(taxus))的树皮获得。已经批准紫杉醇临床用于治疗顽固性卵巢癌。它有效用于包括乳腺癌的多种类型的癌症的化疗，并且已经批准用于治疗乳腺癌。紫杉醇是用于治疗各种皮肤癌、肺癌、头颈癌、膀胱癌、***癌、食管癌、多囊性肾病和疟疾的候选药物。
紫杉醇仅微溶于水，因此在使用Cremophor ELTM(聚乙氧基化蓖麻油)作为药物载体开发静脉输注用合适的可注射和输注紫杉醇制剂时产生了显著的问题。而且Cremophor ELTM在静脉内给药时本身是有毒的且在狗中造成了血管舒张、呼吸困难、嗜睡、低血压和死亡。
为了避免紫杉醇的严重的副作用，将紫杉醇包封在脂质体和微粒状类脂囊泡中。包封在阳离子性脂质体中的紫杉醇将紫杉醇携带至血管并由此提供抗血管生成作用。包封在脂质体中的紫杉醇防止黑素瘤生长和侵袭，并且改善了小鼠的存活率。相对之下，溶解在Cremophor ELTM中的等摩尔浓度的紫杉醇对体内肿瘤生长仅具有不显著的作用。R.Kunstfeld et al,J.InvesDermatol,2003,120:476-482。
另一种销售的紫杉醇制剂为
Figure BDA0000439950460000021
或nab紫杉醇。其为纳米颗粒形式的结合至白蛋白的紫杉醇。它是不含Cremophor ELTM的，并且设计用来减少与使用Cremophor ELTM相关的不利反应。美国专利US5,916,596(6/29/1999授权给Desai NP等人;美国专利US6,395,770(5/28/2002授权给Broder S等人；美国专利US6,730,698，5/4/2004授权给Broder S等人；和M.Stenger,Community Oncology2:214-215(2005)。
其他紫杉烷类包括多西他赛(N-去苯甲酰基-N-叔-丁氧基羰基-10-去酰基紫杉醇)，已经作为市售，其为肠胃外形式用于治疗乳腺癌。TheChemotherapy Source Book,ed M.C.Perry,Lippincott Williams&Wilkins,3rded.2001。
大量希望都围绕在使用适合在水性悬浮液中胃肠外给药的纳米颗粒。这种形式的输送消除了给药基本不溶于水的药理学药物(如紫杉醇)(在含有例如乙醇和聚乙氧基化蓖麻油的乳液中，且稀释在盐水中)的需要，因为这些已知的组合物倾向于产生副作用。代替地，通过溶剂蒸发技术在高剪切力条件下通过使用人血清白蛋白作为稳定剂从水包油乳液中制备纳米颗粒。然而，甚至在使用nab紫杉醇时，感觉神经病、嗜中性白血球减少症、恶心、腹泻和厌食等与治疗相关的毒性持续存在。
肥胖是癌症的发病率和死亡率中的风险因素。然而，几乎没有证据或存在矛盾证据证明细胞毒性剂的副作用造成体重变化、尤其是体重减轻，这是因为这些细胞毒性剂的混杂因素。然而，存在一些证据表明化疗期间的体重下降会潜在地影响癌症患者的存活率。显然这里存在对紫杉醇分子进行化学修饰的需要，而无论给药制剂的类型，例如i)含有例如乙醇和聚乙氧基化蓖麻油且稀释在盐水中的乳剂形式，ii)包封在脂质体和微颗粒类脂囊泡的形式，或iii)
Figure BDA0000439950460000023
或nab紫杉醇，其为纳米颗粒形式的结合至白蛋白的紫杉醇。
本发明涉及紫杉烷类细胞毒性剂的乳清酸酯/盐，并且具体涉及一种将紫杉烷类转化成它们的乳清酸酯/盐化合物来预防它们的毒副作用的方法，该毒副作用包括体重减轻。在卵巢癌中已经发现化疗期间的体重减轻是身体对细胞毒性剂的反应的表现，并且可以预测生活质量和临床治疗结果(Hess,L.M.et al.,Gynecol Oncol.2007,107(2):260-265)。
化疗期间的体重变化–发现化疗期间的体重变化是卵巢癌患者中总体存活率的重要因素。具体而言，发现基本治疗期间的体重减轻为不良总体存活率的指征。换句话说，体重增加是存活率升高的指征。在涉及792名晚期卵巢癌的追溯性研究中研究的化疗剂为铂和紫杉醇。
然而，紫杉醇也用于治疗乳腺癌、非小细胞肺癌和小细胞肺癌、头颈癌、食管癌、***癌、膀胱癌和AIDS-相关的卡波西肉瘤(Kaposi’s sarcoma)。这样一来，对更安全的紫杉醇制剂存在强烈的需求，并且这种紫杉醇制剂要给出更高的响应率、更宽的响应谱，和/或降低化疗期间的体重减轻。具体地，紫杉醇和其它紫杉烷类的乳清酸酯/盐化合物可以提供使用改进的紫杉醇制剂的选项。
本发明不同于上文所述的现有技术文献，因为没有一篇现有技术强调如下的问题：将预防和/或减少化疗期间的体重减轻并同时保持抗肿瘤活性作为降低毒性和不利的药物反应的策略。更多有效的和低毒性的紫杉烷类乳清酸酯/盐被广泛地搜寻，并且是本发明的基本目的。将上述参考的相关主题明确地引入在本文中作为参考。
3.发明内容
本发明寻求通过提供显示出药物毒性降低的紫杉烷乳清酸酯/盐的组合物来克服现有技术中固有的缺陷，并且具体地，与紫杉烷类相比，防止或抑制化疗期间的体重减轻。
本发明为通过将已知产生毒性作为副作用的药物生成它们的乳清酸酯(orotate ester)而化学重构药物的领域。更具体地，本发明关注紫杉烷类-紫杉醇和多西他赛和类似物-的乳清酸酯。
基于前述的现有技术，发明人已经设计出紫杉醇乳清酸酯/盐(如图1所给出的)，其保留有其肿瘤抑制活性，但是抑制化疗期间的体重减轻。
本发明的一个基本目的为获得一种紫杉醇乳清酸酯/盐的组合物，从而降低紫杉醇的与造成化疗期间体重减轻相关的毒性。
具体地，本发明还提供了一种从DMF中的紫杉醇、乳清酸和咪唑开始制备紫杉醇乳清酸酯/盐的方法。该方法包括使紫杉醇与乳清酸和咪唑在室温反应，收集紫杉醇单酯并通过HPLC将其纯化。
4.附图说明
图1显示了紫杉醇乳清酸酯的结构。
图2显示了通过HPLC纯化紫杉醇乳清酸酯。
图3显示紫杉醇乳清酸酯的质谱图。
图4显示紫杉醇乳清酸酯的NMR。
图5显示人Ovcar-5卵巢肿瘤对使用紫杉醇乳清酸酯和紫杉醇进行的治疗的响应。
图6显示由于使用低剂量紫杉醇乳清酸酯和紫杉醇进行治疗而造成的体重的响应。
图7显示由于使用高剂量的紫杉醇或紫杉醇乳清酸酯进行治疗而造成的体重的响应。
5.发明详述
基于紫杉烷的癌症治疗方案广泛地用于治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌和小细胞肺癌、头颈癌、食管癌、***癌、膀胱癌和AIDS相关的卡波西肉瘤。紫杉烷类，包括紫杉醇、多西他赛以及它们的类似物，为抗微管剂，抑制细胞内的微管结构，并最终造成细胞死亡。具体地，紫杉烷类如紫杉醇结合并稳定微管，导致细胞停留在有丝***阶段，并导致细胞生长抑制响应或细胞毒性响应。E.Chu,et al.,ed Cancer Chemotherapy Drug Manual(2010)Jones and Bartlette Publishers。
紫杉醇(商品名Taxol,Anzatax,Paxene)(化学名：β(苯甲酰基氨基-α-羟基-苯丙酸，6,12b-双(乙酰氧基)-12(苯酰氧基)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氢-4,11-二羟基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧代-7,11-亚甲基-1H-环癸[3,4]苯并[1,2-b]氧杂环丁烷-9-基酯,[2aR-[2aα,4β,4aβ,6β,9α,(αR*,βS),11α,12α,12aα,12bα]])，分子量为853.9。
紫杉烷的高分子量的体积庞大的结构以及主要肝代谢使它们成为腔内给药的理想候选物。然而，腹痛导致腹腔给药紫杉醇剂量不超过125mg/m2。***毒性在100.mg/m2的剂量下是温和的。紫杉醇的口服生物利用度不良，但是如果在使用环孢素治疗后口服给药紫杉烷类能达到相应浓度。美国专利US No6,730,698，5/4/2004授权给Broder S.等人。
紫杉醇给人印象最深刻的临床结果已经在卵巢癌和乳腺癌患者中见到。其与铂化合物的组合使用作为在亚最适度消肿的阶段III或IV卵巢癌中的基本诱导疗法，作为基本局部治疗的辅助化疗的成分，与III期研究中清晰的存活率优势相关。紫杉醇也已经被管理机构批准用于二线治疗与获得性免疫缺陷综合征相关的卡波西肉瘤，组合顺铂作为非小细胞肺癌的基本治疗，并且作为高风险结节阳性(high-risk-node-positive)的乳腺癌中的辅助疗法的成分。
多西他赛(商品名：泰索帝(Taxotere))(化学名：4-乙酰氧基-2α-苯酰氧基-5β,20-环氧基-1,7β,10β-三羟基-9-氧代紫杉-11-烯-13α-基-(2R,3S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯)，分子量为807.9。其在肝中代谢，并且其毒性包括嗜中性白血球减少症、超敏症、液体潴留、皮疹、感觉神经和心血管疾病。
用于治疗患有癌症的患者的药物疗法会损伤大量的器官和器官体系。在这些最常被损伤的器官中包括细胞快速更新的组织，如红细胞生成体系，胃肠道和生殖泌尿道。心脏，由不是细胞快速更新的组织构成并因此不能快速恢复，偶尔会受到化疗的影响。由于这种治疗的心脏作用会导致残废或威胁生命，所以有必要对该治疗进行重大的改进来防止心脏毒性。在一些情况中，化疗剂对心脏的作用受自身限制，并且随着该刺激药物的停用而快速逆转。然而，在其它情况中，损伤可能会是破坏性的、进展性的、不可逆的和最终致命的。一些形式的心脏毒性不能很好预测，并且可能会没有警示的影响患者，有时在首次接触时就会如此。在其它情况(setting)中，毒性是被良好确定并且快速预测的。但是，在达到组织损伤的类似水平所需的接触中存在相当多的变化。
一些药物本身是毒性的，但是它们的毒性可能在与其它试剂组合使用时出现，该组合的毒性可能比各单个成分的毒性的总和还要大。正因为有必要实现药物的最大抗肿瘤能力并同时保持终末器官毒性在可接受水平，所以对使用有毒药物治疗的患者的评估就必须个体化。
紫杉醇导致嗜中性白血球减少症、外周神经病、瞬时肌痛、胃肠作用(如呕吐)和心律不齐。对于卵巢癌患者中的体重变化的发生率知道的很少。已知诊断为卵巢癌并经治疗的女性要经历各种化疗相关的副作用，影响生活质量。卵巢癌患者由于疾病晚期的原因会经历恶病质并因此遭受体重减轻。体重减轻也发生在手术后，并且在术后多年逐渐恢复，并且倾向于身体脂肪而不是肌肉物质。然而，并不清楚化疗期间体重的增加或减少会影响存活率。因此，Less,L.M.,et al,Gynecol.Oncol.2007,107:260-265，对792名参与了紫杉醇/顺铂对紫杉醇/卡铂的III期随机性试验的晚期卵巢癌患者进行了追溯性数据研究。所得结果表明基本化疗期间的体重变化是总体存活率的预后性因素，即基本治疗期间的体重减轻是总体存活率不良的指示。换句话说，体重增加为存活率升高的指示，研究结论为应当开发最小化基本化疗期间的体重减轻的策略以改善患者治疗结果。
本发明的一个目的在于通过使用紫杉醇乳清酸酯/盐最小化在紫杉醇化疗期间的体重减轻。
本发明提供了一种最小化在人卵巢癌的紫杉醇乳清酸酯/盐化疗期间体重减轻的方法。
通过将药物转化为其乳清酸酯/盐衍生物来降低副作用的方法
在2005年2月22日的共同审查中的申请系列11/063,943中，发明人描述了通过将在胃肠道中吸收不良的药物转化成乳清酸盐来提高该药物的口服生物利用度的方法。发明人描述了与该药物的原药形式(pharmaceuticalform)相比，呈乳清酸盐形式的药物在器官水平的降低，由此降低了给药时以及原发性癌症或疾病治愈后的长期时间内的中毒可能性。因此，药物的乳清酸盐的特别有用的制剂可以提供使用乳清酸盐的快速开始作用和持续的作用，并且降低药物相互作用和副作用。所有引用的参考文献都完全并入本文作为参考。
乳清酸，一种游离嘧啶，在尿苷酸酯(UPP，主要的嘧啶核苷酸)的合成中是重要的。嘧啶在细胞调节和代谢中起重要的作用。其为DNA/RNA生物合成的底物、生物合成一些氨基酸的调节剂以及在生物合成磷脂、糖脂、糖和多糖中的辅助因子。经典的从头嘧啶生物合成路径以UMP的合成结束。Biochemistry,ed Lubert Stryer,ed,W.H.Freeman&Co NY,4th ed,739-762(1995)。已经报道，5-氟尿嘧啶对肝有毒性，通过在大鼠肝正常组织中酸可溶性部分RNA和DNA中的结合来测量。给予乳清酸降低了与肝和肠内RNA的结合，由此表明其降低了肝中5-FU诱导的毒性。El Hag IA et al,In vivo1:309-312(1987)。本发明提供了药物的乳清酸酯/盐衍生物，它们在分解后释放出带电分子形式的药物和游离的乳清酸，由此降低药物诱导的肝、心和其它组织的毒性。
本发明提供了通过将药物转化成乳清酸酯/盐组合物并将该乳清酸酯给予有此需要的受试者来增加该药物的功效的方法和组合物，所述药物选自紫杉醇和多西他赛。
本发明提供了通过最小化基本化疗期间的体重减轻来提高患者治疗结果(patient outcomes)的方法和组合物。
6.实施例
实施例1
紫杉醇乳清酸酯/盐的化学合成
使用1.1当量的乳清酸酰氯(orotic chloride)/咪唑在室温处理1当量的紫杉醇(在DMF中制备)。搅拌该混合物过夜。过滤该混合物，固体残余物通过柱子纯化。接着通过制备性HPLC得到紫杉醇乳清酸酯单酯的无色固体，图2。在纯化过程期间，应当避免质子溶剂如甲醇和水。
样品在乙腈中制备以避免分解，用于质谱分析，图3。通过核磁共振分析，图4，表明其结构为紫杉醇单酯。
实施例2
OVCAR-5人卵巢肿瘤对使用紫杉醇和紫杉醇乳清酸酯/盐进行的治疗的 响应
该实验的目的为评估紫杉醇和紫杉醇乳清酸单酯对在雌性六周龄无胸腺NCr-nu/nu小鼠中皮下(SC)植入的人OVCAR-5卵巢肿瘤异种移植物的抗肿瘤功效。
药物制剂-在治疗的每天配制2.32mg/mL的紫杉醇乳清酸酯/盐的溶液(称为“紫杉醇orot”)，通过首先将100%乙醇加入至粉末中然后旋转小瓶并超声处理10-20秒直到获得溶液。然后加入等体积的cremophor EL，并加入盐水得到2.32mg/mL在12.5%cremophor EL/12.5%乙醇/75%盐水中的浓度。将一部分这种2.32mg/mL的溶液用完全载体稀释成1.16mg/mL。在配制和给药期间，将各计量配制的溶液在室温储存，并且在配制4小时内注射。
在治疗的第一天配制在50%cremophor EL/50%乙醇中的8.0mg/mL紫杉醇的备用溶液(Cedarburg Hauser,Boulder,CO;lot no.Tech600600-A)，并储存在4℃。在治疗的每一天，用盐水稀释一部分8.0mg/mL备用溶液以得到2.0mg/mL在12.5%cremophor EL/12.5%乙醇/75%盐水中的浓度。在稀释8.0mg/mL备用溶液的20分钟内给药计量配制的紫杉醇溶液，并保持在温水中直到注射。将一部分2.0mg/mL溶液进一步用完全载体稀释为1.0mg/mL。配制与给药之间，将1.0mg/mL溶液在室温储存。
Figure BDA0000439950460000081
EL购自Sigma-Aldrich,Inc.(St.Louis,MO;batch#037K0213)，并在室温储存。乙醇(乙醇USP,200Proof)购自Aaper Alcohol和Chemical Co.(Shelbyville,KY,lotno.07A0523)，并在室温储存。盐水(0.9%盐水溶液，仅用于动物)购自PhoenixPharmaceutical,Inc.(St.Joseph,MO,lot no.710367F)，并在室温储存。在配制期间，盐水储存在4℃。基于每个动物的精确体重在治疗的每天，将紫杉醇乳清酸酯/盐、紫杉醇以及载体给予小鼠，注射量为0.1mL/10g体重。
在第21天使用五组小鼠，每组10只。第1组的动物使用紫杉醇和紫杉醇乳清酸酯/盐载体(12.5%cremophor EL/12.5%乙醇/75%盐水)治疗IV，按照Q2Dx3/2周安排，从第21天(第21、23、25、28、30和32天)。第2和3组的动物使用紫杉醇乳清酸酯/盐治疗IV，剂量分别为23.2和11.6mg/kg/注射，按照Q2Dx3/2周安排。第4和5组的动物使用紫杉醇治疗IV，剂量为20和10mg/kg/注射，按照Q2Dx3/2周安排。
测量肿瘤，并使用公式L x W2/2=mm3确定肿瘤体积；假设1mm3=1mg来计算重量。研究在肿瘤植入后63天终止。
结果：
肿瘤重量–在第35天观察到以23.2和11.6mg/kg/注射(分别为第2和3组)给予紫杉醇乳清酸酯/盐IV是可容忍的，没有死亡，并分别涉及14%(3.6g)和5%(1.2g)的最大平均体重减轻。在这两组中第35天的体重与对照组相比均没有统计学上的显著差异(第1组vs.第2组:P=0.187；第1组vs.第3组:P=0.826)。中位肿瘤分别在>42.0天(在研究终止当天，十只动物中有七只没有达到两倍肿瘤质量翻倍)和23.0天达到了两倍肿瘤质量翻倍，并分别产生>22.7和3.7天的中位肿瘤生长的延迟。当比较单个动物达到两倍肿瘤质量翻倍的时间时，发现在紫杉醇乳清酸酯/盐治疗的组中的肿瘤生长与在对照组中的肿瘤生长不同(第1组vs.第2组：p<0.001；第1组vs.第3组：P=0.029)。第63天的TIC值分别为21%和60%。尽管在使用紫杉醇乳清酸酯/盐以23.2mg/kg/注射治疗的组中于第63天的肿瘤重量在统计学上不同于载体治疗的对照组的肿瘤重量(第1组vs.第2组：P=0.003)，但是使用紫杉醇乳清酸酯/盐以11.6mg/kg/注射剂量治疗的组在第63天的肿瘤重量在统计学上没有不同(第1组vs.第3组：P=0.078)。SC植入的人OVCAR-5卵巢肿瘤异种移植物对使用紫杉醇乳清酸酯/盐的治疗的响应以图呈现在图5中。
在第32和35天观察到以20或10mg/kg/注射的剂量给药紫杉醇IV加上以513mg/kg/注射的剂量给药CTO(分别为第12和13组)是可容忍的，没有死亡，并且分别涉及16%(4.0-4.1g)和12%(3.2g)的最大平均体重减轻。中位肿瘤分别在>42.0天(所有十个动物的肿瘤在研究终止当天没有达到两倍肿瘤质量翻倍)和26.7天达到了两倍肿瘤质量翻倍，并且分别产生了>22.7和7.4天的中位肿瘤生长的延迟。在组合组中在第63天有四个无肿瘤动物，在该组合组中，紫杉醇以20mg/kg/注射的剂量给药。在第63天的TIC值分别为2%和58%。当比较单个动物达到两倍肿瘤质量翻倍的时间时，发现在两个组合组中的肿瘤生长在统计学上不同于对照组中的肿瘤生长(第1组vs.第12组：P<0.001;第1组vs.第13组：P=0.012)。在组合组(在该组合组中以20mg/kg/注射的剂量给药紫杉醇)中在第63天仅个别动物的肿瘤重量在统计学上不同于对照组中的肿瘤重量(第1组vs.第12组：P<0.001；第1组vs.第13组：P=0.109)。在两个组合组中的肿瘤生长没有不同于仅以20mg/kg/注射的剂量的紫杉醇治疗的组中的肿瘤生长(第12组vs.第10组；个别动物达到两倍肿瘤质量翻倍的时间–由于所有肿瘤未达到两倍肿瘤质量翻倍而未评估；第63天单个动物肿瘤重量-P=0.516)或仅使用10mg/kg/注射的剂量(第13组vs.第11组：个别动物达到两倍肿瘤质量翻倍的时间-P=0.887；单个动物在第63天的肿瘤重量-P=0.869)。图5。
当比较单个动物达到两倍肿瘤质量翻倍的时间时，仅使用紫杉醇乳清酸酯/盐以23.2或11.6mg/kg/注射的剂量进行治疗(分别为第4组和第5组)没有比仅使用紫杉醇以20或10mg/kg/注射的剂量进行治疗(分别为第10组和第11组)产生更大的抗肿瘤活性(第4组vs.第10组：P=0.067；第5组vs.第11组：P=0.385)。
使用紫杉醇乳清酸酯/盐和紫杉醇进行化疗对体重的影响
在第35天在紫杉醇乳清酸酯/盐治疗的组中的体重在统计学上没有不同于对照组。然而，在使用等剂量紫杉醇治疗的组中，以20mg/kg/注射治疗的组体重与对照组在统计学上显著不同(第4组vs.第1组：P=0.01)。在整个实验过程中，紫杉醇乳清酸酯/盐治疗的组和紫杉醇治疗的组的平均体重的变化以图的形式呈现在图6和图7中。这些关于紫杉醇乳清酸酯/盐在最小化体重减轻中的作用的出人意料的结果提供了一种重要的策略，用来最小化未来临床研究中的体重减轻，在这样的临床研究中紫杉烷类如紫杉醇和多西他赛的制剂用于化疗中来改善患者治疗结果，而不论是否给予例如i)含有乙醇和聚乙氧基化蓖麻油且稀释在盐水中的乳剂形式，ii)包封在脂质体和微颗粒类脂囊泡的形式，或iii)
Figure BDA0000439950460000101
或nab紫杉醇，其为纳米颗粒形式的结合至白蛋白的紫杉醇。
本发明并不意在受到实施例中所披露的实施方式的限制，实施例仅意在解释本发明以及任何作为本发明范围内功能等价方案的方法的一个方面。实际上，除了上述本发明所显示和所描述的之外，从前述说明出发对本发明的各种变化对于本领域技术人员都是显然的。这种变化均意在落入本发明权利要求的范围内。
本领域技术人员仅使用常规实验方法就将会意识到或者能够确定所有与本文所述的具体实施方式相当的等同方案。权利要求意在包括这些等同方案。

Claims (2)

1.包含紫杉醇乳清酸酯/盐的组合物。
2.下式的化合物：
Figure FDA0000439950450000011
CN201280029887.6A 2011-04-25 2012-04-23 含有紫杉醇乳清酸酯的药物组合物 Active CN103889222B (zh)

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