KR101819596B1 - 파클리탁셀 오로테이트를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 탁산 세포독성제들의 오로트산 화합물들, 특히 탁산들의 그들의 오로테이트 에스테르로의 전환에 관한 것이다. 특히, 파클리탁셀 오로테이트 및 도세탁셀 오로테이트의 약제학적 조성물들은 1차 화학요법 동안의 체중 감소를 최소화하고 그리고 환자의 결과들 및 삶의 질을 개선시키는 전략을 제공한다.

Description

파클리탁셀 오로테이트를 포함하는 약제학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING PACLITAXEL OROTATE}
다른 출원의 교차 참조
본 출원은 2005년 2월 22일자로 출원된 미합중국 특허출원 제11/063,943호의 부분계속출원이며, 본 출원에서는 이를 그의 전체가 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 탁산(taxane) 세포독성제(cytotoxic agents)의 오로트산(orotic acid) 화합물에 관한 것으로서, 특히 세포독성제에 대한 신체 반응(body reaction)을 대신하는 체중 감소를 최소화하고 그리고 삶의 질 및 임상 결과를 예견할 수 있는 탁산의 그들의 오로테이트 화합물(orotate compounds)들로의 전환(conversion)에 관한 것이다.
세포독성제들 중의 중요한 부류들 중의 하나는 파클리탁셀(paclitaxel), 그의 유도체들 및 유사체들을 포함하는 탁산류(taxanes)들이다. 본 발명은 탁산류들이 암의 치료에서 사용되는 경우에 체중 감소를 방지하거나 또는 억제하는 탁산 오로테이트(taxane orotates)들의 방법들 및 조성물들에 관한 것이다. 파클리탁셀은 식물 알카로이드(plant alkaloids)들로 불리우는 화학요법제(chemotherapy drugs)들의 부류에 속한다. 상기 탁산류들은 태평양 주목나무(Pacific Yew tree ; taxus)의 껍질로부터 만들어진다. 파클리탁셀들은 난치성 난소암(refractory ovarian cancer)의 치료에서의 임상적 사용이 승인되었다. 이는 유방암을 포함하여 여러 형태의 암들에 대한 화학요법에 대하여 유효하고, 그리고 마찬가지로 유방암(breast cancer)의 치료에 대하여 승인되었다. 이는 피부에서의 암들, 폐암(lung cancer), 두경부암(head and neck cancer), 방광암(bladder cancer), 전립선암(prostate cancer), 식도암(esophageal cancer), 다낭성 신질환(polycystic kidney disease) 및 말라리아(malaria)의 치료에 대한 후보이다.
파클리탁셀은 단지 물에 약간 가용성이며, 따라서 약물 담체(drug carrier)로서 크레모포어 이엘™(Cremophor EL™ ; 폴리에톡실화 캐스터 오일(polyethoxylated castor oils))을 사용하는 정맥내 주입(iv infusion)을 위한 파클리탁셀의 적절한 주사가능한 주입 제형(infusion formulations)들로의 개발에서 명백한 문제점들을 일으켰다. 그러나, 크레모포어 이엘™은, 정맥 내로 투여되는 경우에, 그 자체가 독성이고 그리고 개(dog)에서의 혈관확장(vasodilation), 고통스러운 숨쉬기(labored breathing), 무기력(lethargy), 저혈압(hypotension) 및 사망을 야기한다.
파클리탁셀의 심각한 부작용(side effects)들을 피하기 위하여, 파클리탁셀이 리포좀(liposomes)들 및 극미립자화 유지질 소포(microparticulate lipoidal vesicles)들 내에 캡슐화(encapsulated)되었다. 양이온성 리포좀들(cationic liposomes) 내에 캡슐화된 파클리탁셀은 파클리탁셀을 혈관들에로 전달하고 그리고 그에 의하여 항혈관형성작용(antiangiogenic effects)을 제공한다. 리포좀들 내에 캡슐화된 파클리탁셀은 생쥐(mice)들에서 흑색종(melanoma) 성장 및 침습(invasiveness)을 억제하고 그리고 생존율을 개선시켰다. 대조적으로, 크레모포어 이엘™ 내에 가용화시킨 파클리탁셀의 등몰 농도(equimolar concentrations)들은 단지 생체 내에서의 종양 성장에 대하여 불분명한 효과만을 가졌다. 문헌 R. Kunstfeld et al, J. Inves Dermatol, 2003, 120:476-482 참조.
획득가능한 파클리탁셀의 다른 제형은 아브락산®(Abraxane®) 또는 나브 파클리탁셀(nab paclitaxel)이다. 나노입자(nanoparticles)의 형태의 알부민에 결합된 파클리탁셀이다. 이는 크레모포어 이엘™이 없는 것이고 그리고 크레모포어 이엘™ 사용과 연관되는 부작용을 감소시키도록 설계된 것이다. 데사이 엔피와 그의 동료들(Desai NP et al)에 1999년 6월 29일자로 허여된 미합중국 특허 제5,916,596호; 브로더 에스와 그의 동료들(Broder S et al.)에 2002년 5월 28일자로 허여된 미합중국 특허 제6,395,770호; 브로더 에스와 그의 동료들에 2004년 5월 4일자로 허여된 미합중국 특허 제6,730,698호; 및 문헌 M. Stenger, Community Oncology 2: 214-215 (2005) 참조.
도세탁셀(docetaxel ; N-debenzoyl-N-tert-butoxycarbonyl-10-deacyl pactitaxel))을 포함하여 다른 탁산류들이 유방암의 치료를 위한 비경구용 형태(parenteral form)로 탁소테어®(Taxotere®)로서 상용적으로 획득가능하게 되었다. 문헌 The Chemotherapy Source Book, ed M.C.Perry, Lippincott Williams & Wilkins, 3rd ed. 2001 참조.
수성 현탁액(aqueous suspension)의 비경구 투여에 적절한 나노입자들의 사용에 큰 희망이 집중되었다. 이러한 전달의 형태는 이러한 공지된 조성물들이 부작용을 야기하는 약점으로 인하여 예를 들면 염수(saline) 내에 희석된 에탄올 및 폴리에톡실화 캐스터 오일을 포함하는 에멀젼 내의 실질적으로 수불용성(water insoluble) 약제학적 제제들(pharmacological agents ; 예를 들면, 파클리탁셀)의 투여에 대한 요구를 제거한다. 대신, 안정화제(stabilizing agent)로서 인간 혈청 알부민을 사용하는 것에 의하여 고전단력(high shear forces)의 조건들 하에서 수중유 에멀젼(oil-in- water emulsion)으로부터의 용매 증발 기술에 의하여 나노입자들이 제조되었다. 그럼에도 불구하고, 나브 파클리탁셀로의 감각 신경병증(sensory neuropathy), 호중성 백혈구 감소증(neutropenia), 구역(nausea), 설사(diarrhea) 및 식욕 부진(anorexia)에 대한 독성들과 연관된 치료는 지속된다.
비만(obesity)이 암으로 인한 이환율(incidence) 및 치사율(mortality)에서 위험한 인자로 연관된다. 그러나, 혼재하는 변수들로 인하여 세포독성제들의 부작용으로 인한 체중 변화 특히 체중 감소에 관한 증거는 거의 없거나 상충된다. 그러나, 화학요법 동안의 체중에서의 감소가 잠재적으로 암 환자들의 생존에 영향을 줄 수 있다는 일부 증거가 존재한다. 명백하게도, 파클리탁셀이, 예를 들면, i) 예를 들어 염수 내에 희석된 에탄올 및 폴리에톡실화 캐스터 오일을 포함하는 에멀젼 내, ii) 리포좀들 및 극미립자화 유지질 소포들 내에의 캡슐화 또는 iii) 나노입자들의 형태의 알부민에 결합된 파클리탁셀인 아브락산® 또는 나브 파클리탁셀로서 투여되는 어떠한 형태의 제형인지에 무관하게 파클리탁셀 분자의 화학적 변성에 대한 요구가 존재한다.
본 발명은 체중 감소를 포함하여 탁산 세포독성제들의 독성의 부작용들을 방지하거나 또는 억제하기 위한 이들의 오로테이트들, 특히 상기 탁산류들의 그들의 오로테이트 화합물들로의 전환의 방법에 관한 것이다. 화학요법 동안의 체중 감소는 세포독성제에 대한 신체 반응을 대신하는 것으로서 난소암에서 발견되었으며, 삶의 질 및 임상 결과를 예견할 수 있다(문헌 Hess, L.M. et al., Gynecol Oncol. 2007, 107(2): 260-265 참조).
화학요법 동안의 체중 변화 - 화학요법 동안의 체중의 변화가 난소암 환자들의 전체 생존율에 대한 강한 인자인 것으로 밝혀졌다. 특히, 1차 치료(primary therapy) 동안의 체중의 감소가 낮은 전체 생존율에 대한 지표(indicator)였다는 것이 밝혀졌다. 달리 말하면, 체증 증가(weight gain)가 개선된 생존율에 대한 지표이었다. 792명의 진행성 난소암(advanced ovarian cancer) 환자들을 포함하는 후향성 연구(retrospective study)에서 연구된 화학요법제들은 백금 및 파클리탁셀이었다.
그러나, 파클리탁셀은 또한 유방암, 비-소세포 및 소세포 폐암(non-small cell and small cell lung cancer), 두경부암, 식도암, 전립선암, 방광암 및 후천성면역결핍증-연관 카포시 육종(AIDS-related Kaposi's sarcoma)의 치료에서도 사용된다.
따라서, 보다 나은 응답율(rate of response), 반응의 더 넓은 스펙트럼 및/또는 화학요법 동안의 체중 감소의 감소를 부여하는 보다 안전한 파클리탁셀의 제형들에 대한 큰 요구가 존재하고 있다. 특히, 파클리탁셀 및 다른 탁산류들의 오로테이트 화합물들이 파클리탁셀의 개선된 제형들을 사용하기 위한 옵션(options)들을 제공할 수 있다.
어떠한 선행기술도 독성 및 약물부작용(adverse drug reactions)을 감소시키기 위한 전략으로서, 항종양 활성(antitumor activity)를 유지하는 한편으로 화학요법 동안의 체중 감소를 방지하거나 및/또는 감소시키는 문제에 접근하고 있지 못하고 있기 때문에 본 발명은 앞서 기술된 선행기술 문헌들과는 구별된다. 보다 효과적이고 그리고 덜 독성인 탁산류의 오로테이트들이 광범위하게 고려되었으며, 이들이 본 발명의 기본적인 목적이다. 상기 문헌들의 적절한 소재(subject matter)가 특히 본 출원에서 참조로 포함된다.
본 발명은 감소된 약물 독성을 나타내고 그리고 특히 탁산들과 비교하는 경우 화학요법의 과정 동안의 체중 감소를 방지하거나 또는 억제하는 탁산 오로테이트들의 조성물들을 제공하는 것에 의하여 선행 기술에 내재하는 단점들을 극복하는 것을 추구하고 있다.
본 발명은 약제학적 제제들의 오로테이트 에스테르들을 생성하는 것에 의하여 부작용으로서 독성을 야기하는 것으로 알려진 약제학적 제제들의 화학적 재조정(chemical restructuring)의 분야에 속하는 것이다. 특히, 본 발명은 탁산들 - 파클리탁셀 및 도세탁셀 및 유사체들의 오로테이트 에스테르들에 관련된다.
당해 기술분야에서의 앞서의 언급의 관점에서, 본 발명자는 파클리탁셀의 종양을 억제하는 활성을 유지하나 그러나 화학요법 기간이 주어진 동안 체중 감소를 억제하는 파클리탁셀 오로테이트를 설계하였다. 도 1.
본 발명의 주 목적은 화학요법 동안에 체중 감소를 야기하는 것과 연관되는 파클리탁셀의 독성을 감소시키기 위한 파클리탁셀 오로테이트의 조성물을 수득하는 것이다.
본 발명은 또한 특별히 디메틸포름아미드(DMF) 내의 파클리탁셀, 오로트산 및 이미다졸에서 출발하는 파클리탁셀 오로테이트의 제조방법을 제공한다. 상기 방법은 실온에서 탁솔(taxol)을 오로트산 및 이미다졸과 반응시키고, 파클리탁셀 모노에스테르(paclitaxel mono ester)를 수집하고 그리고 고성능액체크로마토그래피(HPLC)로 이를 정제하는 것을 포함한다.
도 1은 파클리탁셀 오로테이트 에스테르의 구조를 나타내는 도면이다.
도 2는 고성능액체크로마토그래피에 의한 파클리탁셀 오로테이트의 정제를 나타내는 도면이다.
도 3은 파클리탁셀 오로테이트를 나타내는 질량분석 그래프(mass spectrograph)이다.
도 4는 파클리탁셀 오로테이트를 나타내는 핵자기공명분광분석 그래프(NMR)이다.
도 5는 파클리탁셀 오로테이트와 파클리탁셀로의 치료에 대한 인간 Ovcar-5 난소종양(human Ovcar-5 ovarian tumor)의 반응을 나타내는 그래프이다.
도 6은 저투여량(low dose)의 파클리탁셀 오로테이트 및 파클리탁셀로의 치료로 인한 체중에 대한 반응을 나타내는 그래프이다.
도 7은 고투여량(high dose)의 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 오로테이트로의 치료로 인한 체중에 대한 반응을 나타내는 그래프이다.
탁산 기반의 암 치료요법은 난소암, 유방암, 비-소세포 및 소세포 폐암, 두경부암, 식도암, 전립선암, 방광암 및 후천성면역결핍증-연관 카포시 육종의 치료에서 폭 넓게 사용되고 있다. 파클리탁셀, 도세탁셀 및 이들의 유사체들을 포함하는 탁산류들은 상기 세포 내의 미세소관 구조(microtubule structures)들을 억제하고 그리고 극단적으로는 세포 사멸을 야기하는 항미세소관제(antimicrotubule agents)들이다. 특히, 파클리탁셀 등과 같은 탁산류들은 미세소관들을 결합하고 그리고 안정화시키고, 세포들이 유사분열에서의 진행을 중지시키고 그리고 세포증식억제(cytostatic) 또는 세포독성 반응들의 결과를 가져온다. 문헌 E. Chu, et al., ed Cancer Chemotherapy Drug Manual (2010) Jones and Bartlette Publishers 참조.
파클리탁셀(상용명: 탁솔, 안자탁스(Anzatax), 팍센(Paxene))(화학명: β(벤조일아미노-α-하이드록시-벤젠프로파논산, 6,12b-비스(아세틸옥시)-12(벤조일옥시)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-도데카하이드로-4,11-디하이드록시-4a,8,13,13-테트라메틸-5-옥소-7,11-메타노-1H-사이클로데카[3,4]벤즈[1,2-b]옥세트-9-일에스테르,[2aR-[2aα,4β,4aβ,6β,9α,(αR*,βS),11α,12α,12aα,12bα]])(β(Benzoylamino-α-hydroxy-benzenepropanoic acid, 6,12b-bis(acetyloxy)-12(benzoyloxy)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-dodecahydro-4,11-dihydroxy-4a,8,13,13-tetramethyl-5-oxo-7,11-methano-1H-cyclodeca[3,4]benz[1,2-b]oxet-9-ylester,[2aR-[2aα,4β,4aβ,6β,9α,(αR*,βS),11α,12α,12aα,12bα]]))는 853.9의 분자량을 갖는다.
상기 탁산류의 고분자량의, 부피가 큰 구조 및 주요 간 대사(main hepatic metabolism)는 이들 탁산류가 강내 투여(intra cavitary administration)에 대한 후보라는 생각을 부여한다. 그러나, 복통(abdominal pain)이 복강내(intraperitoneally) 125㎎/㎡ 이상의 투여량(doses)들의 파클리탁셀의 투여를 불가능하게 한다. 전신 독성(systemic toxicity)은 100㎎/㎡의 투여량들에서 완만(mild)하다. 파클리탁셀의 경구 생체이용율(oral bioavailability)은 낮으나 그러나 사이클로스포린(cyclosporine)으로의 치료 후 상기 탁산류들이 경구적으로 투여되는 경우, 적절한 농도들이 달성된다. 브로더 에스와 그의 동료들에 2004년 5월 4일자로 허여된 미합중국 특허 제6,730,698호 참조.
파클리탁셀의 가장 인상깊은 임상적인 결과들은 난소암 및 유방암을 앓는 환자들에서 발견되었다. 1차 국부적 치료(primary local treatment) 후의 보조항암화학요법(adjuvant chemotherapy)의 구성요소로서, 차선적으로 부분절개된(suboptimally debulked) III상 또는 IV상 난소암(stage III or IV ovatrian cancer)에서의 1차 유도 요법(primary induction therapy)으로서 백금화합물과의 조합으로의 파클리탁셀의 사용은 III상 연구(phase III studies)들에서 명백한 생존적인 잇점과 연관된다. 파클리탁셀은 또한 비-소세포 폐암의 1차 치료로서 그리고 고위험-결절-양성 유방암(high-risk-node-positive breast cancer)에서의 보조항암화학요법의 구성요소로서의 시스플라틴(cisplatin)과 조합하여 후천성 면역결핍 증후군과 연관되는 카포시 육종의 2차 치료(second-line treatment)에 대한 규제 승인(regulatory approval)을 받았다.
도세탁셀(상용명: 탁소테어)(화학명: 4-아세트옥시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1,7β,1Oβ-트리하이드록시-9-옥소탁스-11-엔-13α-일-(2R,3S)-3-3차-부톡시카르보닐아미노-2-하이드록시-3-페닐프로피오네이트(4-acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1,7β,1Oβ-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-13α-yl-(2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate))는 807.9의 분자량을 갖는다. 이는 간 내에서 대사되고 그리고 그의 독성들에는 호중성 백혈구 감소증, 과민증(hypesensitivity), 체액저류(fluid retention), 피부발진(skin rash), 감각신경 및 심혈관계 독성들이 포함된다.
암을 앓는 환자들의 치료에 대하여 사용되는 약물요법(drug therapies)들은 다수의 기관들 및 기관계들을 손상시킬 수 있다. 이들 중 가장 빈번하게 손상되는 것들은 조혈모세포(hematopoetic system), 위장관(gastrointestinal tract) 및 비뇨생식관(genitourinary tract) 등과 같은 빠른 세포 전도(rapid cell turnover)를 갖는 조직들이다. 빠른 세포 전도를 갖지 않으며, 따라서 빠른 회복이 불가능한 조직으로 이루어지는 심장은 종종 화학요법에 의해 영향을 받는다. 이러한 요법의 심장효과(cardian effects)들이 장애를 입히거나 또는 생명을 위협할 수 있기 때문에, 심장 독성(cardiac toxicity)을 억제하는 치료의 주요 변형이 필요하게 될 수 있다. 일부 경우들에 있어서, 심장에 대한 화학요법 약물(chemotherapeutic drugs)들의 효과들은 자체-한정적이고(self-limited) 그리고 상기 침해하는 약제(offending agent)의 철회로 쉽게 가역적이다. 그러나, 다른 경우들에 있어서, 상기 손상은 대단히 파괴적이고(devastating), 진행성이고(progressive), 비가역적이고(irreversible) 그리고 결국 치사에 이르게 될 수 있다. 심장독성의 일부 형태들은 예측가능성이 낮고 그리고 경고(warning) 없이, 때때로 첫 노출(first exposure) 동안에도 환자들에 영향을 줄 수 있다. 다른 설정에 있어서, 상기 독성은 잘 정의되어 있으며 쉽게 예측가능하다. 여전히 유사한 수준들의 조직 손상을 달성하는 데 요구되는 노출에서 상당한 변동(variation)이 존재한다.
일부 약물들은 그 자체로 독성이나, 그러나 그들의 독성은 이들이 다른 약제(agents)들과 조합으로 사용되는 경우에 강해질 수 있으며, 상기 조합은 개개 성분들의 독성들의 합 보다 더 독성일 수 있다. 말단-기관 독성(end-organ toxicity)을 수용가능한 수준에서 유지하는 한편으로 상기 약물의 가장 큰 항종양 포텐샬(antitumor potential)을 달성하는 것이 필요하기 때문에, 독성 약물들로 치료된 환자들의 평가는 개별화되어야 한다.
파클리탁셀은 호중성 백혈구 감소증, 말초신경병증(peripheral neuropathy), 일과성 근육통(transient myalgia), 구토(vomiting) 등과 같은 위장효과(gastrointestinal effects)들 및 심박장애(cardiac rhythm disturbances)들을 야기한다. 난소암 환자들 중에서 체중 변화의 경향에 대해서는 거의 알려지지 않았다. 난소암으로 진단받고 그리고 치료된 여성들은 삶의 질에 영향을 줄 수 있는 것들 보다 더 다양한 화학요법 연관 부작용들을 경함하는 것으로 알려져 있다. 난소암 환자들은 질환의 결과로서 악액질(cachexia)을 경험할 수 있으며, 그에 따라 체중의 감소로 고통받을 수 있다. 체중 감소는 또한 수술 이후에 발생하며, 수술 후 해가 갈수록 점진적으로 회복되며 근육량(muscle mass)이 아닌 체지방(body fat)이 되는 경향이 있다. 그러나, 화학요법 동안에 어떻게 체중에서의 증가 또는 감소가 생존율에 영향을 주는 지는 불명료하였다. 따라서, 문헌 Less, L.M., et al , Gynecol. Oncol. 2007, 107:260-265은 III상에서 파클리탁셀/시스플라틴 대 파클리탁셀/카보플라틴(paclitaxel/carboplatin)의 무작위 시도(randomized trial)에 참여한 792명의 진행성 난소암 환자들의 회상 데이터 검토(retrospective data review)에 착수하였다. 수득된 결과들은 1차 화학요법 동안의 체중에서의 변화가 전체 생존율에 대한 진단 인자(prognostic factor)임을, 즉 1차 요법(primary therapy) 동안의 체중의 감소가 낮은 전체 생존율의 지표이었다는 것을 나타내었다. 달리 말하면, 체중 증가는 개선된 생존율의 지표이었으며, 상기 연구는 환자 결과(patient outcomes)들을 개선시키기 위하여 1차 화학요법 동안의 체중 감소를 최소화하는 전략이 개발되어야 한다는 결론을 내고 있다.
본 발명의 목적은 파클리탁셀 오로테이트를 사용하는 것에 의하여 파클리탁셀 화학요법 동안에 체중 감소를 최소화시키는 것이다.
본 발명은 인간 난소암에서 파클리탁셀 오로테이트로의 화학요법 동안에 체중 감소를 최소화시키는 방법을 제공한다.
약물의 오로테이트 유도체로의 전환에 의하여 약물의 부작용들을 감소시키는 방법
2005년 2월 22일 출원된 출원번호 제11/063,943호의 공동-계류 중인 출원에 있어서, 발명자는 약제학적 제제들을 오로테이트 염들로 전환시키는 것에 의하여 위장관에서 낮게 흡수되는 약제학적 제제의 경구 생체이용율을 증가시키는 방법들을 기술하였다. 본 발명자는 약물의 약제학적 형태와 비교하여 오로테이트 염들로 주어지는 약물들의 기관 수준(organ levels)들에서의 감소 및 그에 따라 약물 투여 시에서 그리고 원발암(primary cancer) 또는 질환이 치료된 후 장기간 동안에서 독성에 대한 잠재성을 감소시키는 것을 기술한다. 따라서, 상기 약제학적 제제의 상기 오로테이트의 염의 특별히 유용한 제형이 오로테이트염들을 사용하여 신속하고 일관적인 작용을 제공하고 그리고 약물 상호작용들 및 부작용들을 감소시킬 수 있다. 모든 언급된 문헌들은 본 출원에 완전히 포함된다.
유리 피리미딘(free pyrimidine)인 오로트산은 주요 피리미딘 뉴클레오티드(pyrimidine nucleotide)인 유리딜레이트(uridylate ; UPP)의 합성에서 중요하다. 피리미딘은 세포 조절(cellular regulation) 및 대사에서 중심적인 역할을 한다. 이들은 DNA/RNA 생합성을 위한 기질(substrates), 일부 아미노산들의 생합성의 조절자(regulators) 및 인지질(phospholipids), 당지질(glycolipids), 당(sugars) 및 다당류(polysaccharides)들의 생합성에서의 공동인자(cofactors)들이다. 전통적인 신생합성 피리미딘 생합성 경로()는 UMP의 합성으로 종결된다. 문헌 Biochemistry, ed Lubert Stryer, ed, W.H. Freeman & Co NY, 4th ed, 739-762(1995) 참조. 생쥐들의 간 내의 정상 조직들 내의 산가용분획(acid soluble fraction), RNA 및 DNA 내로의 합입(incorporation)에 의하여 측정된 바와 같이 5-플루오로우라실(5-Fluorouracil)은 간에 대하여 독성이라는 것이 또한 보고되었다. 오로트산 투여는 간 및 내장 RNA(intestinal RNa) 내로의 합입을 감소시켰으며, 따라서 이는 간 내에서의 5-FU 유발 독성을 감소시킨다는 것을 암시한다. 문헌 El Hag IA et al, In vivo 1: 309-312 (1987) 참조. 본 발명은 하전된 분자(charged molecule) 및 유리 오로트산으로서의 약물을 방출을 위한 용해를 수행하고, 이들은 차례로 약물-유발, 간, 심장 또는 다른 조직 독성을 감소시키는 약물 오로테이트 유도체들을 제공한다.
본 발명은 약제학적 제제를 오로테이트 조성물로 전환시키고, 그리고 오로테이트 에스테르를 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것에 의하여 약제학적 제제의 유효성을 증가시는 방법들 및 조성물들을 제공하며, 상기 약제학적 제제는 파클리탁셀 및 도세탁셀로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명은 1차 화학요법 동안의 체중 감소를 최소화시키는 것에 의하여 환자 결과들을 개선시키는 방법들 및 조성물들을 제공한다.
실시예들
실시예 1
파클리탁셀 오로테이트의 화학적 합성
DMF 내에서 제조된 파클리탁셀 1당량(eq)을 실온에서 1.1당량의 오로트산 염화물(orotic chloride)/이미다졸로 처리하였다. 그 혼합물을 밤새 교반시켰다. 그 혼합물을 여과하고 그리고 고체 잔사(solide residue)를 컬럼(column) 상에서 정제하였다. 후속하여 조제 고성능액체크로마토그래피(preparative HPLC)를 수행하여 무색 고체의 파클리탁셀 오로테이트 모노에스테르(paclitaxel orotate mono ester)를 수득하였다. 도 2. 정제 과정들 동안에 메탄올 및 물 등과 같은 양성자성 용매(protic solvents)들은 피하였다.
질량분광분석(Mass Spectroscopy)에 의한 분석을 위하여 동일한 샘플을 아세토니트릴 중에서 제조하여 분해를 피하도록 하였다. 도 3. 핵자기공명분광분석(Nuclear Magnetic Resonance)에 의한 분석인 도 4는 그 구조가 파클리탁셀 오로테이트 모노에스테르임을 나타내고 있다.
실시예 2
파클리탁셀 및 파클리탁셀 오로테이트로의 치료에 대한 OVCAR-5 인간 난소암의 반응
본 실험의 목적은 암컷 6주령(female six week old) 무흉선 NCr-nu/nu 생쥐(athymic NCr-nu/nu mice)들에 피하(subcutaneously ; SC)로 이식된 인간 OVCAR-5 난소암 이종이식물(xenografts)에 대한 파클리탁셀 및 파클리탁셀 오로테이트 모노에스테르의 항종양 효능을 평가하기 위한 것이다.
약물 제형- 100% 에탄올을 먼저 분말에 첨가하고 그리고 바이알을 교반시키고(vortexing) 그리고 용액이 얻어질 때까지 10 내지 20초 동안 초음파처리(sonicating) 하는 것에 의하여 매일의 치료(each day of treatment)를 위한 파클리탁셀 오로테이트("파클리탁셀 오로트(paclitaxel orot)"라 칭함)의 2.32㎎/㎖ 용액을 제형화시켰다. 계속해서 등량의 크레모포어 이엘을 첨가하고 그리고 마지막으로 염수(saline)를 첨가하여 12.5% 크레모포어 이엘/12.5% 에탄올/75% 염수 내의 2.32㎎/㎖의 농도를 수득하였다. 상기 2.32㎎/㎖ 용액의 일부를 완전 비히클(complete vehicle)로 1.16㎎/㎖로 더 희석시켰다. 제형화와 투여 사이에서 단위투여량 용액(dosing solutions)들을 실온에서 저장하고 그리고 제형화 4시간 이내에 주사하였다.
50% 크레모포어 이엘/50% 에탄올 내의 8.0㎎/㎖의 파클리탁셀(미합중국 덴버 보울더(Boulder, CO) 소재 시더버그 하우저(Cedarburg Hauser), 롯트 넘버(lot no.) Tech 6 00600-A) 저장용액(stock solution)을 치료의 첫째일에 제형화시키고 그리고 4℃에서 저장하였다. 치료의 각 일 마다, 8.0㎎/㎖ 저장용액의 일부를 염수로 희석시켜 12.5% 크레모포어 이엘/12.5% 에탄올/75% 염수 내의 2.0㎎/㎖의 농도를 수득하였다. 상기 파클리탁셀의 단위투여량 용액을 상기 8.0㎎/㎖ 저장용액의 희석 20분 이내에 투여하고 그리고 주사할 때까지는 온수(warm water) 내에 위치시켰다. 2.0㎎/㎖ 용액의 일부를 완전 비히클로 1.0㎎/㎖로 더 희석시켰다. 상기 1.0㎎/㎖ 용액을 제형화와 투여 사이에서 실온에서 저장하였다. 크레모포어® 이엘을 시그마-알드리치사(Sigma-Aldrich, Inc.)(미합중국 미주리주 세인트루이스 소재(St. Louis, MO); 배치넘버(batch #) 037K0213)로부터 구입하였으며, 실온에서 저장하였다. 에탄올(에틸알코올, 미국약전(USP, 200 Proof))을 아아퍼 알코올 앤드 케미칼 컴퍼니(Aaper Alcohol and Chemical Co.)(미합중국 켄터키구 셀바이빌(Shelbyville, KY) 소재, 롯트넘버 07A0523)로부터 구입하였으며, 실온에서 저장하였다. 염수(식염수용액 0.9%, 동물 전용)을 피닉스 파마슈티칼사(Phoenix Pharmaceutical, Inc.)(미합중국 미주리주 세인트 조셉(St. Joseph, MO) 소재, 롯트넘버 710367F)로부터 구입하였으며, 실온에서 저장하였다. 제형화 기간 동안, 염수를 4℃에서 저장하였다. 파클리탁셀 오로테이트, 파클리탁셀 및 비히클들을 10g의 체중 당 0.1㎖의 주사용적으로 매 치료일 마다 정확하게 개개 동물 체중으로 생쥐들에게 투여하였다.
그룹 당 10개체의 생쥐들의 5개의 그룹들을 21일차에서 사용하였다. 그룹 1의 동물들을 21일차에 출발(21, 23, 25, 28, 30 및 32일)하여 매 2일마다 3회/2주의 스케쥴(Q2Dx3/2wks schedule)로 파클리탁셀 및 파클리탁셀 오로테이트 비히클(12.5% 크레모포어 이엘/12.5% 에탄올/75% 염수)로 정맥 내(N) 치료하였다. 그룹 2 및 그룹 3의 동물들을 매 2일마다 3회/2주의 스케쥴로 각각 20 및 10㎎/㎏/주사의 투여량들로 파클리탁셀 오로테이트로 정맥 내(IV)로 치료하였다. 그룹 4 및 그룹 5의 동물들을 매 2일마다 3회/2주의 스케쥴로 각각 20 및 10㎎/㎏/주사의 투여량들로 파클리탁셀로 정맥 내(IV)로 치료하였다.
종양들을 측정하고 그리고 용적을 식 L x W2/2 = ㎣을 사용하여 결정하였으며; 1㎣ = 1㎎으로 가정하여 중량을 산출하였다. 본 연구는 종양 이식 63일 후에 종결하였다.
결과들:
종양 중량- 35일차에서 관측하여 23.2 및 11.6㎎/㎏/주사(각각 그룹 2 및 3)의 투여량들의 파클리탁셀 오로테이트 정맥 내 투여는 사멸 없이 견뎌내었으며, 각각 14%(3.6g) 및 5%(1.2g)의 최대 평균 체중 손실과 연관되었다. 두 그룹들 내에서 35일차에서의 체중들은 대조 그룹에서의 체중들과 통계학적으로 명확하게 다르지 않았다(그룹 1 대 그룹 2: P=0.187; 그룹 1 대 그룹 3: P=0.826). 중앙 종양(median tumor)이 42.0일 초과(>42.0)에서 그리고 23.0일 초과에서 2개의 종양 덩어리가 2배량(two tumor mass doublings)에 도달(연구 종료의 일에서 10개체의 동물들 중의 7개체의 종양들이 2개의 종양 덩어리가 2배량에 도달하지 않음)하여 각각 22.7 및 3.7일 초과의 상기 중앙 종양의 성장에서의 지연을 야기하였다. 개개 동물들의 2개의 종양 덩어리들이 2배량에 도달하는 시간들을 비교하는 경우(그룹 1 대 그룹 2: p<0.001; Group 1 vs. Group 35: P=0.029)에, 두 파클리탁셀 오로테이트-치료 그룹들 내에서의 종양들의 성장이 대조 그룹에서의 종양들의 성장과 통계학적으로 다른 것으로 발견되지 않았다. 63일차에서 TIC 값들은 각각 21% 및 60%이었다. 23.2㎎/㎏/주사의 투여량으로의 파클리탁셀 오로테이트로 치료된 그룹 내의 63일차에서의 종양 중량이 비히클-치료된 대조 그룹에서의 종양 중량과 통계학적으로 다른 반면에(그룹 1 대 그룹 2: P=0.003), 11.6㎎/㎏/주사의 투여량으로의 파클리탁셀 오로테이트로 치료된 그룹 내의 63일차에서의 종양 중량은 통계학적으로 다르지 않았다(그룹 1 대 그룹 3: P=0.078). 파클리탁셀 오로테이트로의 치료에 대한 피하-이식된 인간 OVCAR-5 난소암 이식물(SC-implanted human OVCAR-5 ovarian tumor xenografts)들의 반응을 도 5에 그래프로 나타내었다.
32일차 및 35일차에서 관측하여 20 또는 10㎎/㎏/주사의 투여량으로의 파클리탁셀 정맥 내 더하기 513㎎/㎏/주사의 투여량으로의 CTO의 투여(각각 그룹 12 및 그룹 13)는 사멸 없이 견뎌내었으며, 각각 16%(4.0 내지 4.1g) 및 12%(3.2g)의 최대 평균 체중 손실과 연관되었다. 중앙 종양이 42.0일 초과(>42.0 days)에서 그리고 26.7일 초과에서 2개의 종양 덩어리가 2배량에 도달(연구 종료의 일에서 10개체의 동물들 모두에서의 종양들이 2개의 종양 덩어리가 2배량에 도달하지 않음)하여 각각 22.7 및 7.4일 초과의 상기 중앙 종양의 성장에서의 지연을 야기하였다.
파클리탁셀이 20㎎/㎏/주사의 투여량으로 투여되는 조합 그룹(combination group)에서 63일차에서 4개체의 무-종양 동물(tumor-free animals)들이 존재하였다. 63일차에서의 TIC 값들은 각각 2% 및 58%이었다. 2개의 종양 덩어리가 2배량에 달하는 개개 동물들의 시간을 비교한 경우, 두 조합 그룹들에서의 종양들의 성장은 대조 그룹에서의 종양들의 성장과는 통계학적으로 다른 것으로 밝혀졌다(그룹 1 대 그룹 12: P<O.OO1; 그룹 1 대 그룹 13: P=0.012). 파클리탁셀이 20㎎/㎏/주사의 투여량의 투여량으로 투여된 상기 조합 그룹에서 63일차에서 개개 동물들의 종양 중량들이 대조 그룹에서의 종양 중량들과 통계학적으로 달랐다(그룹 1 대 그룹 12: P<0.001; 그룹 1 대 그룹 13: P=0.109). 두 조합 그룹들에서의 종양 성장은 20㎎/㎏/주사 단독의 파클리탁셀의 투여량(그룹 12 대 그룹 10: 2개의 종양 덩어리가 2배량에 달하는 개개 동물들의 시간들 - 모든 종양들이 2개의 종양 덩어리가 2배량에 달하지 않았기 때문에 평가불가능; 63일차에서의 개개 동물의 종양 중량들 - P=0.516) 또는 10㎎/㎏/주사 단독의 파클리탁셀의 투여량(그룹 13 대 그룹 11: 2개의 종양 덩어리가 2배량에 달하는 개개 동물들의 시간들 - P=0.887; 63일차에서의 개개 동물의 종양 중량들 - P=0.869)으로 치료된 그룹에서의 종양들의 성장과는 다르지 않았다. 도 5.
2개의 종양 덩어리가 2배량에 달하는 개개 동물들의 시간을 비교한 경우, 23.2 또는 11.6㎎/㎏/주사의 투여량으로의 파클리탁셀 오로테이트 단독으로의 치료(각각 그룹 4 및 그룹 5)는 20 또는 10㎎/㎏/주사의 투여량으로의 파클리탁셀 단독으로의 치료(각각 그룹 10 및 그룹 11)에 비해 더 큰 항종양 활성의 결과를 가져오지 않았다(그룹 4 대 그룹 10: P=0.067; 그룹 5 대 그룹 11: P=0.385).
체중에 대한 파클리탁셀 오로테이트 및 파클리탁셀로의 화학요법의 영향
파클리탁셀 오로테이트로 치료된 그룹들 내에서의 35일차에서의 체중들은 대조와 통계학적으로 다르지 않았다. 그러나, 등량의 투여량들로 파클리탁셀로 치료된 그룹들에서는, 체중들이 대조와 비교하여 20㎎/㎏/주사로 치료된 그룹과의 사이에서 통계학적으로 명백하게 달랐다(그룹 4 대 그룹 1: P=0.01). 파클리탁셀 오로테이트-치료 및 파클리탁셀-치료 그룹들에서의 상기 실험의 과정에 걸친 평균 체중들에서의 변화를 도 6 및 도 7에 그래프로 나타내었다. 체중 감소를 최소화하는 파클리탁셀 오로테이트의 영향에 대한 이들 예기치 못한 결과들은 예를 들면 i) 염수로 희석시킨 에탄올과 폴리에톡실화 캐스터 오일을 포함하는 에멀젼으로, ii) 리포좀들 및 극미립자화 유지질 소포들 내에 캡슐화된 또는 iii) 파클리탁셀이 나노입자의 형태의 알부민에 결합된 아브락산® 또는 나브 파클리탁셀의 어느 것으로 투여되는 지에 무관하게 파클리탁셀 및 도세탁셀 등과 같은 여러 탁산류들의 제형들이 화학요법들에서 사용되어 환자 결과들을 개선시키는 임상 기대 연구(prospective clinical studies)들에서 체중 감소를 최소화시키는 중요한 전략을 제공한다.
본 발명은 본 발명의 하나의 관점의 설명으로서 의도되는 상기 실시예에서 기술된 구체예로 관점이 제한되는 것이 아니며, 기능적으로 등가인 임의의 방법들이 본 발명의 관점 내에 속한다. 결국, 본 출원에서 나타나고 그리고 기술된 것들에 더하여 당해 기술분야에서 숙련된 자에게는 앞서의 상세한 설명으로부터 본 발명의 여러 변형예들이 명백하게 될 것이다. 이러한 변형예들은 첨부된 특허청구범위들의 관점 내에 속하는 것으로 의도된다.
당해 기술분야에서 숙련된 자에게는 기껏해야 단순반복적인 실험을 사용하여 본 출원에서 기술되는 본 발명의 특정의 구체예들에 대하여 임의의 등가물들을 인식할 수 있거나 또는 알아낼 수 있을 것이다. 이러한 등가물들은 특허청구범위들에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (5)

  1. 화학요법치료 중인 암환자의 체중 감소를 방지하거나 감소시키기 위해 이용하는 파클리탁셀 오로테이트를 포함하는 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 암환자는 난소암 치료중인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
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