CN103877097A - 乌苏酸衍生物的新用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种乌苏酸衍生物的新用途，旨在提供乌苏酸衍生物制备预防、控制、治疗糖尿病药物方面的应用，并且拓阔了乌苏酸衍生物应用范围；其技术方案是这样的：该乌苏酸衍生物在制备预防糖尿病保健品或药物中的应用；该乌苏酸衍生物在制备控制糖尿病保健品或药物中的应用；在制备治疗糖尿病保健品或药物中的应用；属于药物研究技术领域。

Description

乌苏酸衍生物的新用途
技术领域
本发明公开了一种乌苏酸衍生物的新用途，具体的说，是乌苏酸衍生物在控制、质量糖尿病方面的应用，属于药物研究技术领域。
背景技术
糖尿病是一种由于胰岛素分泌缺陷、胰岛素作用障碍所致的代谢性疾病。糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍，从而引发并发症。在我国糖尿病患病率也呈逐年增长趋势，据有关专家统计，1995年我国糖尿病患者为2000万，到2050年我国糖尿病患者预计将达到6000万。由此可见，糖尿病已成为全世界面临的严重公共卫生问题，正在引起全世界医学界的高度重视。
目前糖尿病的治疗，主要依靠口服化学降糖药和胰岛素，这些药物虽然见效快，作用直接，但常出现低血糖、胃肠道不适等反应，长期服用对人体的肝、肾损伤严重。因此，目前迫切需要更有效的治疗剂。
乌苏酸（UA）已证明具有抗肿瘤、抗炎、抗糖尿病的药用价值。一些实验研究表明乌苏酸对治疗糖尿病及并发症的有效果，其抗糖尿病活性机制是通过抑制动脉粥样硬化的增长并预防肾病的发生。已有报道证明乌苏酸衍生物2、3号具有抗肿瘤效果。
发明内容
针对上述问题，本发明提供给一种乌苏酸衍生物通过抑制小肠对葡萄糖吸收，控制糖尿病大鼠的血糖、血脂、氧化应激水平，从而作为制备预防、控制、治疗糖尿病保健品或药物。
为此，本发明提供的技术方案是这样的：该乌苏酸衍生物在制备预防糖尿病保健品或药物中的应用；该乌苏酸衍生物在制备控制糖尿病保健品或药物中的应用；在制备治疗糖尿病保健品或药物中的应用。
进一步的，上述的乌苏酸衍生物的新用途，所述的乌苏酸衍生物结构如式1：
Figure BDA0000485642840000011
Figure BDA0000485642840000021
本发明提供的技术方案，基于乌苏酸衍生物的抗糖尿病机制，其能有效的抑制肠道对葡萄糖的吸收，可缓解糖尿病大鼠的血糖、血脂、氧化应激的状况，可作为预防、控制、治疗糖尿病药物，对于预防、控制、治疗糖尿病提供了新的思路，有助于开发新的抗糖尿病药物；并且拓宽了乌苏酸衍生物的应用范围。
附图说明
图1是乌苏酸衍生物抑制Caco-2细胞葡萄糖的吸收；
图2是乌苏酸衍生物抑制Caco-2细胞中葡萄糖转运体的蛋白表达；
图3是乌苏酸衍生物对STZ糖尿病大鼠胰岛素含量的影响；
图4是乌苏酸衍生物对STZ糖尿病大鼠血清中总蛋白、白蛋白含量的影响；
图5是乌苏酸衍生物对STZ糖尿病大鼠血脂水平的影响；
图6是乌苏酸衍生物对STZ糖尿病的氧化应激的影响。
具体实施方式
下面结合具体实施例的方式对本发明的权利要求做进一步的详细说明，但并不构成对本发明的任何限制，任何人在本发明权利要求范围内所做的有限次的修改，仍在本发明的权利要求范围之内。
实施例1
乌苏酸衍生物对Caco-2细胞的葡萄糖吸收的影响
（1）Caco-2细胞生长至对数期，细胞密度调至2×105/ml，取1ml细胞悬液种植于24孔培养板，1-2天换液，培养13天。
（2）实验前用非血清DMEM培养24h，然后用反应缓冲液HBSS（HBSS,pH7.5,140mM NaCl,5mM KCl,1.2mM Na2HPO4,2mM CaCl2,1.2mM MgSO4,20mM HEPES,0.2%BSA)洗两遍，再用HBSS培养15min，加入含有2-NBDG（100uM）和乌苏酸及衍生物（100uM）的HBSS300ul，37℃培养30min。用根皮苷、根皮素作为阳性对照实验。反应体系中Na+不存在的情况，反应缓冲液HBSS中的KCl、K2HPO4代替NaCl、Na2HPO4。
（3）用冰冷的PBS终止吸收，冲洗2、3次后，用荧光酶标仪（485nmex、535nmemiss）测细胞吸收前后的荧光强度。
（4）用200ul细胞裂解缓冲液（10mM Tris-HCl PH7.4,150mM Nacl,1%Triton-x-100,1mMEDTA,0.1%SDS，10ug/ml PMSF）在冰上裂解细胞，超声，涡旋，离心，得到细胞液。用BCA试剂盒测定蛋白浓度，以BSA作标准。
（5）结果显示，在Na+存在的情况下（图1A），乌苏酸衍生物对葡萄糖的吸收显示明显的抑制效果，根皮苷、乌苏酸衍生物2、3、4抑制了44%、49%、34%、44%。在Na+不存在的情况下（图1B），根皮苷、2、3分别抑制了25%、30%、26%。
实施例2
乌苏酸衍生物对葡萄糖转运体的蛋白表达
①对实施例1中得到的细胞液进行蛋白免疫印迹分析
②取15ug的细胞液与上样缓冲液混合，煮沸，用8%的SDS-PAGE凝胶分离。
③凝胶上的蛋白用湿法转印到PVDF膜上，用10%的脱脂奶粉封闭。
④分别与一抗兔抗鼠SGLT1、GLUT2（1：1000）反应，37℃，1h。
⑤加入二抗，羊抗兔结合辣根过氧化物酶（1：10000）反应，37℃，1h。
⑥用增强化学发光试剂（ECL）显色，曝光。
⑦所有条带均用β-actin为内参进行校正。
⑧结果显示，乌苏酸衍生物2、4明显降低SGLT-1的蛋白表达，化合物2、3明显降低GLUT-2的蛋白表达。（见图2）
实施例3
乌苏酸酯类衍生物对STZ诱导的糖尿病大鼠的效果
（1）雄性SD大鼠（180-220g）购于广东省医学实验动物。
（2）单次腹腔注射STZ65mg/kg诱导糖尿病，注射STZ72小时后，检测大鼠的空腹血糖，大于16.7mmol/L的造模成功。
（3）建模后，根据血糖和体重把大鼠分成7组，每组6只，分别为正常组（0.5%CMC-Na）、糖尿病组（0.5%CMC-Na）、阳性对照组（格列苯脲10mg/kg）、1（100mg/kg）、2（100mg/kg）、3（100mg/kg）、4（100mg/kg）。根据各自的用药量给药，每天一次，治疗4周，每周测量各组的空腹血糖（FBG）。（见表1）
Figure BDA0000485642840000031
Figure BDA0000485642840000041
（4）治疗4周后，大鼠禁食12h，尾部采血后，室温静置2h后2000r/s离心10min，取血清。
（5）用酶联免疫试剂盒(Uscn.Life Science Inc)检测胰岛素水平。用全自动生化分析仪(Sinnowa D240,Nanjing,China)检测总蛋白（TP），白蛋白（ALB）。检测大鼠的血脂水平，甘油三酯(TG)，胆固醇(TC)，高密度脂蛋白(HDL-C)，低密度脂蛋白(LDL-C)。（见图3、图4、图5）
（6）取血之后，轻微麻醉后引颈处死，取肝和肾，用冰冷的生理盐水清洗，用玻璃匀浆管做组织匀浆，匀浆液3000r/s离心10min。用试剂盒检测匀浆液的谷胱甘肽（GSH）、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）含量。（见图6）
（7）结果发现：治疗4周后，乌苏酸衍生物2能明显抑制糖尿病鼠的空腹血糖、TC、TG，增加大鼠血清中胰岛素、TP、ALB含量，并能缓解氧化应激，增加肝的GSH，提高肝肾的SOD，降低肝肾的MDA含量。
食物中的碳水化合物的消化吸收，首先是被胰腺酶和小肠绒毛的水解酶消化裂解成单糖，然后将葡萄糖吸收进入血液的毛细管。因此，抑制在人体肠道对葡萄糖摄入是控制糖尿病人血糖水平的有效手段。在小肠中，葡萄糖的运输是通过葡萄糖转运体（主要是SGLT-1，GLUT-2）来完成的。另外，氧化应激对机体的损伤会导致糖尿病并发症的发生。活性氧自由基（ROS）的产生或抗氧化防御***受损，使机体氧化损伤，导致糖尿病的发病。与健康的成年人相比，DM2患者的内源性抗氧化剂谷胱甘肽（GSH）和超氧化物歧化酶（SOD）水平偏低。相反，脂质氧化和ROS产生剧毒产物丙二醛（MDA），在糖尿病患者中偏高的。因此，提高抗氧化能力是缓解糖尿病及其并发症一种方法。
因此，乌苏酸衍生物通过抑制小肠对葡萄糖吸收，控制糖尿病大鼠的血糖、血脂、氧化应激水平，从而作为制备预防、控制、治疗糖尿病保健品或药物。

Claims (4)

1.一种乌苏酸衍生物的新用途，其特征在于，所述的乌苏酸衍生物在制备预防糖尿病保健品或药物中的应用。
2.一种乌苏酸衍生物的新用途，其特征在于，所述的乌苏酸衍生物在制备控制糖尿病保健品或药物中的应用。
3.一种乌苏酸衍生物的新用途，其特征在于，所述的乌苏酸衍生物在制备治疗糖尿病保健品或药物中的应用。
4.权利要求1至3任意所述的乌苏酸衍生物的新用途，其特征在于，所述的乌苏酸衍生物结构如式1：
Figure FDA0000485642830000011
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