CN103864885A - 1-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3h)-酮在多肽合成中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了1-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮在多肽合成中的应用。本发明的技术方案要点为：1-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮在多肽合成中的应用，主要通过以下方式实现：氨基酸甲酯盐酸盐和苄氧羰基保护氨基酸在有机溶剂和有机酸三氟乙酸的条件下，通过多肽缩合剂1-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮和催化剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐催化缩合制得多肽。本发明以1-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮为多肽缩合剂合成多肽的过程简单，易于实现，成本低廉且多肽的收率较高。
Description
技术领域
本发明涉及氨基酸多肽技术领域，具体涉及1-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮在多肽合成中的应用。
背景技术
蛋白质是构成生物机体最基本的物质之一，它在细胞的发育、生长、代谢等过程中发挥着十分重要的作用。相对于蛋白质，更小的多肽在生物体中的作用也是不可忽视的。肽影响着生物体内许多重要的生理生化功能，它们作为神经递质、神经调节因子和激素，参与受体介导的信号传导。已知有100多种活性肽在中枢和外周神经***、心血管***、免疫***和肠中起作用。此外，多肽类和基于多肽的药物也一直是药物学家们的研究热点。由2-14个氨基酸构成或分子量段在1500以下的小肽，它在所有的肽中价值最高，具有极强的生物活性和多样性，具有重要的生物学功能，可全面发挥人体生理功能，增强人体生理活性，是重要的生理调节物([德]N. 休厄德, H. D. 贾库布克著；刘克良，何军林等译.《肽：化学与生物学》北京科学出版社，2005)。然而，从天然来源中分离肽很困难，首先，通常每毫克鲜组织中肽的浓度为10-15-10-12mo1，因此只有高度灵敏的测量方法才可以检测出其在细胞内的位置；其次，用分离方法获取活性肽一般受其固有弱点的制约，如人体组织来源的限制等；再次，收集和储存器官时的复杂程序，如用于生产胰岛素的猪胰脏或牛胰脏的收集和存储，更增加了利用天然来源的难度。此外，如果用于分离活性肽和蛋白质的组织受到了致病病毒的感染，则会对健康造成巨大的危险。因此，多肽或多肽类药物的合成是必须首先解决的问题。
多肽合成的方法分为酶促法和化学法。作为形成肽键的一种方法，酶促合成有其独特的优点。由于酶的专一性，对氨基酸的侧链官能团无需保护，酶促合成是立体专一性的，不会发生消旋的现象，酶促合成还具有可以在水溶液中进行的优点。但是，酶促法还不太成熟，尚未达到一般应用的程度，仍需进一步的研究。目前在多肽化学法合成中，主要采用羧基活化法来完成接肽反应，最早使用的是将氨基酸活化为酰氯、叠氮、对称酸酐以及混合酸酐的方法，但是由于这些条件下，存在氨基酸消旋、反应试剂危险和制备复杂等缺点，逐渐被后来的缩合试剂法取代。
多肽缩合剂按照其结构可分为二亚胺型、磷正离子型和脲正离子型。N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)是于1955年开发出来的第一个碳二亚胺型缩合剂(J. Am. Chem. Soc., 1955, 77: 1067.)；至今,DCC仍是多肽合成中最常用的缩合剂之一。但反应生成的N,N'-二环己基脲(DCU)在大多数有机溶剂中溶解度很小，有时会混在产物中而很难除尽。将碳二亚胺固载在高聚物上所得的缩合剂使反应的后处理更为简单，例如，树脂固载的EDC(P-EDC)。1966年，E. Wiinsch和F. Dress发现在DCC缩合反应中，加入羟基琥珀酰亚胺(HOSu)（Chem. Ber. 1966, 99: 110.），大大提高了多肽产率，抑制了消旋和重排反应。因此，在此基础上，人们进一步尝试并发展了一系列N-羟基衍生物，其中1-羟基苯骈三氮唑(HOBt)和3-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮(HOOBt)较常用，HOOBt因其成本低廉和副产物少，成为理想的多肽缩合剂。
发明内容
本发明的目的是提供了一种1-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮在多肽合成中的应用。
本发明的技术方案为：1-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮在多肽合成中的应用，其特征在于主要通过以下方式实现：氨基酸甲酯盐酸盐和苄氧羰基保护氨基酸在有机溶剂和有机酸的条件下，通过多肽缩合剂1-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮（1-HOOBt）和催化剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)催化缩合制得多肽，所述的有机溶剂为四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯或石油醚，优选为二甲基甲酰胺，所述的有机酸为三氟乙酸，所述的多肽缩合剂1-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮的结构式为 
。
本发明所述的1-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮在多肽合成中的应用，其特征在于：多肽合成中的反应温度为-20-50℃。
本发明所述的1-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮在多肽合成中的应用，其特征在于主要通过以下方式实现：（1）氨基酸甲酯盐酸盐的制备，在冰水浴条件下，往装有甲醇和氨基酸的反应容器中滴入二氯亚砜，滴加完后，在室温下搅拌4-5h，减压浓缩除去过量的甲醇，再用甲醇反复溶解并减压浓缩以除去过量的氯化氢，用甲醇溶解产物，滴加***析出白色晶体氨基酸甲酯盐酸盐；（2）苄氧羰基保护氨基酸的制备，取氨基酸溶于摩尔浓度为2 mol/L的氢氧化钠溶液中，冰水浴冷至0℃，然后滴加苄氧羰基氯，滴加完毕后继续搅拌0.5h，升温至室温，继续搅拌反应2h，反应结束后，反应液用***洗涤两次，再用6mol/L盐酸酸化反应混合液至pH=1-2，然后用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，并用无水Na2SO4干燥过夜，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂得到粗产品，用乙酸乙酯和石油醚混合溶剂重结晶制得苄氧羰基保护氨基酸；（3）缩合反应，将步骤（1）制得的氨基酸甲酯盐酸盐和步骤（2）制得的苄氧羰基保护氨基酸溶于有机溶剂中，然后加入三氟乙酸，将多肽缩合剂1-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮（1-HOOBt）和催化剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)分别溶于有机溶剂中，于-20-50℃的温度将多肽缩合剂的有机溶液和催化剂的有机溶液分别加入到反应液中，TLC监控反应过程，依次用水、1 mol/L盐酸、饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥过夜，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去有机溶剂得到粗产品，最后进行柱层析分离得到白色固体多肽，所述的有机溶剂为四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯或石油醚，优选为二甲基甲酰胺。
本发明所述的1-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮在多肽合成中的应用，其特征在于多肽合成中的主要反应方程式为：
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本发明以1-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮为多肽缩合剂合成多肽的过程简单，易于实现，成本低廉且多肽的收率较高。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1：Z-Phe-Leu-OMe
H2N-Leu-OMe·HCl的制备：在冰水浴条件下，往装有100 ml甲醇和13.2 g(100 mmol)亮氨酸的250 ml圆底烧瓶中缓慢滴入10.4 ml(120 mmol)二氯亚砜，滴加完后，在室温下搅拌4-5 h，减压浓缩除去过量的甲醇，再用甲醇反复溶解几次并减压浓缩以除去过量的氯化氢，用少量甲醇溶解产物，滴加***析出白色晶体17.2 g，收率95%。
Cbz-Phe-OH的制备：取19.8 g(120 mmol)苯丙氨酸溶于180 ml 2 mol/L的NaOH溶液中，冰水浴冷至0℃；然后慢慢滴加10.2 g(60 mmol)苄氧羰基氯，滴加完毕后继续搅拌0.5 h；然后慢慢升至室温，继续搅拌反应2 h；反应结束后，反应液用20 ml***洗涤两次，然后再用6 mol/L盐酸酸化反应混合液至pH=1-2，然后用30 ml乙酸乙酯萃取3次；合并有机相，并用无水Na2SO4干燥过夜；过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂得到粗产品；用乙酸乙酯和石油醚混合溶剂重结晶得白色晶体16.3 g，收率91%。
缩合反应：取2.993 g (10 mmol)Cbz-Phe-OH，2.180 g(12 mmol)的H2N-Leu-OMe·HCI置于250 ml圆底烧瓶，加入50 ml 二甲基甲酰胺溶解，加入36 mmol三氟乙酸，取3 mmol的EDC·HCl溶于10 ml二甲基甲酰胺，室温下，将溶有12 mmol 1-HOOBt的40 ml二甲基甲酰胺溶液慢慢加入上述溶液。
TLC监控反应过程，依次用水(300 ml)、1 mol/L盐酸(300 ml)、饱和Na2CO3(300 ml)、饱和食盐水(300 ml)洗涤；有机相用无水Na2SO4干燥过夜；过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂得到粗产品；最后用进行柱层析分离得白色固体4.125 g，产率92%，纯度95%。
目标产物表征：
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): 0.88 (t, 6H), 1.41-1.60 (m, 3H), 3.02-3.13 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.47 (d, 1H), 4.53-4.58 (m, 1H),5.08 (s, 2H), 5.39 (br d, 1H), 6.30 (br d, 1H), 7.17-7.32 (m, 10H). 13C-NMR(100 MHz, CDCl3): 172.8, 170.5, 155.9, 136.2, 136.0, 129.3, 128.6, 128.5, 128.2, 128.0, 127.0, 67.0, 56.0, 52.2, 50.7, 41.4, 38.3, 24.6, 22.6, 21.8; MS(ESI, m/z): 449.2 [M+Na]+.
实施例2：Z-Val-Val-OMe
H2N-Val-OMe·HCl的制备：在冰水浴条件下，往装有50 ml甲醇和5.9 g(50 mmol)缬氨酸的100 ml圆底烧瓶中缓慢滴入5.2 ml (60 mmol)二氯亚砜，滴加完后，在室温下搅拌4-5 h，减压浓缩除去过量的甲醇，再用甲醇反复溶解几次并减压浓缩以除去过量的氯化氢，用少量甲醇溶解产物，滴加***析出白色晶体7.9 g，收率94%。
Cbz-Val-OH的制备：取7.0 g(60 mmol)缬氨酸溶于90 ml 2 mol/L的NaOH溶液中，冰水浴冷至0℃；然后慢慢滴加5.1 g(30 mmol)苄氧羰基氯，滴加完毕后继续搅拌0.5 h；然后慢慢升至室温，继续搅拌反应2 h；反应结束后，反应液用10 ml***洗涤两次，然后再用6 mol/L盐酸酸化反应混合液至pH=1-2，然后用15 ml乙酸乙酯萃取3次；合并有机相，并用无水Na2SO4干燥过夜；过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂得到粗产品；用乙酸乙酷和石油醚混合溶剂重结晶得白色晶体6.9 g，收率92%。
缩合反应：取1.257 g(5 mmol)Cbz-Val-OH，1.006 g(6 mmol)的H2N-Val-OMe·HCI置于100 ml圆底烧瓶，加入25 ml二甲基甲酰胺溶解，加入18 mmol三氟乙酸，取1.5 mmol的EDC·HCl溶于5 ml二甲基甲酰胺，室温下，将溶有6 mmol 1-HOOBt的20 ml二甲基甲酰胺溶液慢慢加入上述溶液。
TLC监控反应过程，依次用水(150 ml)、1 mol/L盐酸(150 ml)、饱和Na2CO3(150 ml)、饱和食盐水(150 ml)洗涤；有机相用无水Na2SO4干燥过夜；过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂得到粗产品；最后用进行柱层析分离得白色固体1.822g，收率94%，纯度96%。
目标产物表征：
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): 0.88-0.98 (m, 12H), 2.06-2.21 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.10 (dd, 1H), 4.55 (dd, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.47 (br d, 1H), 6.55 (br d, 1H), 7.31 (m, 5H).13C-NMR(100 MHz, CDCl3): 172.2, 171.3, 156.4, 136.2, 128.5, 128.1，128.0, 67.0, 60.3, 57.1，52.1, 31.1, 19.1, 18.9, 17.8, 17.7; MS(ESI, m/z): 387.2 [M+Na]+。
实施例3：Z-Ala-Ala-OMe
H2N-Ala-OMe·HCI的制备：在冰水浴条件下，往装有60 ml甲醇和5.4 g(60 mmol)丙氨酸的120 ml圆底烧瓶中缓慢滴入6.2 ml(72 mmol)二氯亚砜，滴加完后，在室温下搅拌4-5 h，减压浓缩除去过量的甲醇，再用甲醇反复溶解几次并减压浓缩以除去过量的氯化氢，用少量甲醇溶解产物，滴加***析出白色晶体7.5 g，收率90%。
Cbz-Ala-OH的制备：取6.4 g(72 mmol)丙氨酸溶于108 ml 2 mol/L的NaOH溶液中，冰水浴冷至0℃；然后慢慢滴加6.1 g(36 mmol)苄氧羰基氯，滴加完毕后继续搅拌0.5 h；然后慢慢升至室温，继续搅拌反应2 h；反应结束后，反应液用10 ml***洗涤两次，然后再用6 mol/L盐酸酸化反应混合液至pH=1-2，然后用18 ml乙酸乙酯萃取3次；合并有机相，并用无水Na2SO4干燥过夜；过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂得到粗产品；用乙酸乙酷和石油醚混合溶剂重结晶得白色晶体7.31g，收率91%。
缩合反应：取446.4 mg(2 mmol)Cbz-Ala-OH，335.0 mg(2.4 mmol)的H2N-Ala-OMe·HCI置于50ml圆底烧瓶，加入10 ml二甲基甲酰胺溶解，加入7.2 mmol三氟乙酸，取0.6 mmol的EDC·HCl溶于2 ml二甲基甲酰胺，室温下，将溶有2.4 mmol 1-HOOBt的8 ml二甲基甲酰胺溶液慢慢加入上述溶液。
TLC监控反应过程，依次用水(60 ml)、1 mol/L盐酸(60 ml)、饱和Na2CO3(60 ml)、饱和食盐水(60 ml)洗涤；有机相用无水Na2SO4干燥过夜；过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂得到粗产品；最后用进行柱层析分离得白色固体0.62g，产率94%，纯度95%。
目标产物表征：
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): 1.38 (d, 6H), 3.74 (s, 3H), 4.31 (t, 1H), 4.56 (p, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.56 (br d, 1H), 6.79 (br d, 1H), 7.32 (m, 5H);13C-NMR(100 MHz, CDCl3): 173.1, 171.9, 155.9, 136.1, 128.5, 128.1, 128.0, 66.9, 52.4, 50.3, 48.0, 18.7, 18.1; MS (ESI, m/z): 331.2(M+Na]十。
实施例4：Z-Ala-Phe-OMe
H2N-Phe-OMe·HCI的制备：在冰水浴条件下，往装有50 ml甲醇和8.3 g(50 mmol)苯丙氨酸的100 ml圆底烧瓶中缓慢滴入5.2 ml(60 mmol)二氯亚砜，滴加完后，在室温下搅拌4-5 h，减压浓缩除去过量的甲醇，再用甲醇反复溶解几次并减压浓缩以除去过量的氯化氢，用少量甲醇溶解产物，滴加***析出白色晶体10.0 g，收率93%。
Cbz-Ala-OH的制备：取6.4 g(72 mmol)丙氨酸溶于108 ml 2 mol/L的NaOH溶液中，冰水浴冷至0℃；然后慢慢滴加6.1 g(36 mmol)苄氧羰基氯，滴加完毕后继续搅拌0.5 h；然后慢慢升至室温，继续搅拌反应2 h；反应结束后，反应液用10 ml***洗涤两次，然后再用6 mol/L盐酸酸化反应混合液至pH=1-2，然后用18 ml乙酸乙酯萃取3次；合并有机相，并用无水Na2SO4干燥过夜；过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂得到粗产品；用乙酸乙酷和石油醚混合溶剂重结晶得白色晶体7.31g，收率91%。
缩合反应：取1.111 g(5 mmol)Cbz-Ala-OH，837.5 mg(6 mmol)的H2N-Phe-OMe·HCI置于100 ml圆底烧瓶，加入25 ml四氢呋喃溶解，加入18 mmol三氟乙酸，取1.5 mmol的EDC·HCl溶于5 ml四氢呋喃，室温下，将溶有6 mmol 1-HOOBt的20 ml四氢呋喃溶液慢慢加入上述溶液。
TLC监控反应过程，依次用水(150 ml)、1 mol/L盐酸(150 ml)、饱和Na2CO3(150 ml)、饱和食盐水(150 ml)洗涤；有机相用无水Na2SO4干燥过夜；过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂得到粗产品；最后用进行柱层析分离得白色固体1.873g，收率92%，纯度95%。
目标产物表征：
1H-NMR(400 MHz, CDCl3: 1.32 (d, 3H), 3.06 (dd, 1H), 3.14 (dd, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.24 (t, 3H), 4.85 (dd, 1H), 5.08 (dd, 2H), 5.34 (br d, 1H), 6.56 (br d, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.20-7.30 (m, 8H);
13C-NMR(100 MHz, CDCl3): 171.8, 171.6, 155.8, 136.1, 135.6, 129.2, 128.6, 128.5, 128.2, 128.0, 127.1, 67.0, 53.1, 52.3, 50.3, 37.7, 18.4; MS(ESI): 407.2[M+Na]十。
实施例5：Z-Ala-Val-OMe
H2N-Val-OMe·HCl的制备：在冰水浴条件下，往装有50 ml甲醇和5.9 g(50 mmol)缬氨酸的100 ml圆底烧瓶中缓慢滴入5.2 ml(60 mmol)二氯亚砜，滴加完后，在室温下搅拌4-5 h，减压浓缩除去过量的甲醇，再用甲醇反复溶解几次并减压浓缩以除去过量的氯化氢，用少量甲醇溶解产物，滴加***析出白色晶体7.9 g，收率94%。
Cbz-Ala-OH的制备：取6.4 g(72 mmol)丙氨酸溶于108 ml 2 mol/L的NaOH溶液中，冰水浴冷至0℃；然后慢慢滴加6.1 g(36 mmol)苄氧羰基氯，滴加完毕后继续搅拌0.5 h；然后慢慢升至室温，继续搅拌反应2 h，反应结束后，反应液用10 ml***洗涤两次，然后再用6 mol/L盐酸酸化反应混合液至pH=1-2，然后用18 ml乙酸乙酯萃取3次；合并有机相，并用无水Na2SO4干燥过夜；过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂得到粗产品；用乙酸乙酷和石油醚混合溶剂重结晶得白色晶体7.31g，收率91%。
缩合反应：取222.2 mg(1 mmol)Cbz-Ala-OH，201.2 mg(1.2 mmol)的H2N-Val-OMe·HCI置于25 ml圆底烧瓶，加入5 ml乙醇溶解，加入3.6 mmol三氟乙酸，取0.3 mmol的EDC·HCl溶于1 ml乙醇，室温下，将溶有1.2 mmol 1-HOOBt的4 ml乙醇溶液慢慢加入上述溶液。
TLC监控反应过程，依次用水(30 ml)、1 mol/L盐酸(30 mL)、饱和Na2CO3(30 ml)、饱和食盐水(30 ml)洗涤；有机相用无水Na2SO4干燥过夜；过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂得到粗产品；最后用进行柱层析分离得白色固体0.3412g，收率95%，纯度96%。
目标产物表征：
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): 0.89 (dd, 6H), 1.38 (d, 3H), 2.11-2.19 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.33 (t, 1H), 4.53 (dd, 1H), 5.11 (s, 2H), 5.51 (br d, 1H), 6.69 (br d, 1H), 7.34 (m, 5H); 13C-NMR(100 MHz, CDCl3): 172.2, 172.1, 155.9, 136.1, 128.5, 128.1, 128.0, 66.9, 57.1, 52.1, 50.4, 31.1, 18.8, 18.3, 17.6; MS(ESI): 359.2 [M+Na]十。
实施例6：Z-Ala-Gly-OEt
H2N-Gly-OEt·HCI的制备：在冰水浴条件下，往装有60 ml甲醇和4.5 g(60 mmol)甘氨酸的100 ml圆底烧瓶中缓慢滴入6.2 ml(72 mmol)二氯亚砜，滴加完后，在室温下搅拌4-5 h，减压浓缩除去过量的甲醇，再用甲醇反复溶解几次并减压浓缩以除去过量的氯化氢，用少量甲醇溶解产物，滴加***析出白色晶体7.6 g，收率91%。
Cbz-Ala-OH的制备：取6.4 g(72 mmol)丙氨酸溶于108 ml 2 mol/L的NaOH溶液中，冰水浴冷至0℃；然后慢慢滴加6.1 g(36 mmol)苄氧羰基氯，滴加完毕后继续搅拌0.5 h；然后慢慢升至室温，继续搅拌反应2 h；反应结束后，反应液用10 ml***洗涤两次，然后再用6 mol/L HCl酸化反应混合液至pH=1-2，然后用18 ml乙酸乙酯萃取3次；合并有机相，并用无水Na2SO4干燥过夜；过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂得到粗产品；用乙酸乙酷和石油醚混合溶剂重结晶得白色晶体7.31g，收率91%。
缩合反应：取1.111 g(5 mmol)Cbz-Ala-OH，837.5 mg(6 mmol)的H2N-Gly-OEt·HCI置于100 ml圆底烧瓶，加入25 ml乙酸乙酯溶解，加入18 mmol三氟乙酸，取1.5 mmol的EDC·HCl溶于5 ml乙酸乙酯，于-25℃的温度将溶有6 mmol 1-HOOBt的20 ml乙酸乙酯溶液慢慢加入上述溶液。
TLC监控反应过程，依次用水(150 ml)、1 mol/L盐酸(150 ml)、饱和Na2CO3(150 ml)、饱和食盐水(150 ml)洗涤；有机相用无水Na2SO4干燥过夜；过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂得到粗产品；最后用进行柱层析分离得白色固体1.537g，收率93%，纯度94%。
目标产物表征：
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): 1.27 (t, 3H), 1.39 (d, 3H), 4.00 (d, 2H), 4.19 (q, 2H), 4.33 (t, 1H), 5.10 (dd, 2H), 5.59 (br d, 1H),6.83 (br s, 1H), 7.33 (m, 5H); 13C-NMR(100 MHz, CDCl3): 172.6, 169.7, 156.0, 136.1, 128.5, 128.1, 128.0, 67.0, 61.5, 50.3, 41.2, 18.5, 14.0; MS (ESI): 331.2[M+Na]+。
实施例7：Z-Phe-Gly-OEt
H2N-Gly-OEt·HCI的制备：在冰水浴条件下，往装有60 ml甲醇和4.5 g(60 mmol)甘氨酸的100 ml圆底烧瓶中缓慢滴入6.2 ml(72 mmol)二氯亚砜，滴加完后，在室温下搅拌4-5 h，减压浓缩除去过量的甲醇，再用甲醇反复溶解几次并减压浓缩以除去过量的氯化氢，用少量甲醇溶解产物，滴加***析出白色晶体7.6 g，收率91%。
Cbz-Phe-OH的制备：取19.8 g(120 mmol)苯丙氨酸溶于180 ml 2 mol/L的NaOH溶液中，冰水浴冷至0℃；然后慢慢滴加10.2 g(60 mmol)苄氧羰基氯，滴加完毕后继续搅拌0.5 h；然后慢慢升至室温，继续搅拌反应2 h；反应结束后，反应液用20 ml***洗涤两次，然后再用6 mol/L HCl酸化反应混合液至pH=1-2，然后用30 ml乙酸乙酯萃取3次；合并有机相，并用无水Na2SO4干燥过夜;过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂得到粗产品；用乙酸乙酯和石油醚混合溶剂重结晶得白色晶体16.3 g，收率91%。
缩合反应：取299.3 mg(1 mmol)Cbz-Phe-OH，167.5 mg(1.2 mmol)的H2N-Gly-OEt·HCI置于25 ml圆底烧瓶，加入5 ml 石油醚溶解，加入3.6 mmol三氟乙酸，取0.3 mmol的EDC·HCl溶于1 ml石油醚，于50℃的温度将溶有1.2 mmol 1-HOOBt的4 ml石油醚溶液慢慢加入上述溶液。
TLC监控反应过程，依次用水(30 ml)、1 mol/L盐酸(30ml)、饱和Na2CO3(30 ml)、饱和食盐水(30 ml)洗涤；有机相用无水Na2SO4干燥过夜；过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂得到粗产品；最后用进行柱层析分离得白色固体0.387g，收率95%，纯度94%。
目标产物表征：
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): 1.25 (t, 3H), 3.03-3.14 (m, 2H), 3.89 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 4.17 (q, 2H), 4.50 (d, 1H), 5.05 (dd, 2H), 5.48 (br d, 1H),6.52 (br s, 1H),7.17-7.30 (m, 10H); 13C-NMR(100 MHz, CDCl3): 171.2, 169.4, 156.0, 136.3, 129.2, 128.6, 128.5, 128.1, 127.9, 127.0, 67.0, 61.5, 56.0, 41.3, 38.4, 14.1; MS (ESI): 407.2 [M+Na]十。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (5)
1.1-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮在多肽合成中的应用，其特征在于主要通过以下方式实现：氨基酸甲酯盐酸盐和苄氧羰基保护氨基酸在有机溶剂和有机酸的条件下，通过多肽缩合剂1-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮和催化剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐催化缩合制得多肽，所述的有机溶剂为四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯或石油醚，所述的有机酸为三氟乙酸，所述的多肽缩合剂1-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮的结构式为 。
2.根据权利要求1所述的1-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮在多肽合成中的应用，其特征在于：多肽合成中的反应温度为-20-50℃。
3.根据权利要求1所述的1-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮在多肽合成中的应用，其特征在于主要通过以下方式实现：（1）氨基酸甲酯盐酸盐的制备，在冰水浴条件下，往装有甲醇和氨基酸的反应容器中滴入二氯亚砜，滴加完后，在室温下搅拌4-5h，减压浓缩除去过量的甲醇，再用甲醇反复溶解并减压浓缩以除去过量的氯化氢，用甲醇溶解产物，滴加***析出白色晶体氨基酸甲酯盐酸盐；（2）苄氧羰基保护氨基酸的制备，取氨基酸溶于摩尔浓度为2 mol/L的氢氧化钠溶液中，冰水浴冷至0℃，然后滴加苄氧羰基氯，滴加完毕后继续搅拌0.5h，升温至室温，继续搅拌反应2h，反应结束后，反应液用***洗涤两次，再用6mol/L盐酸酸化反应混合液至pH=1-2，然后用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，并用无水Na2SO4干燥过夜，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂得到粗产品，用乙酸乙酯和石油醚混合溶剂重结晶制得苄氧羰基保护氨基酸；（3）缩合反应，将步骤（1）制得的氨基酸甲酯盐酸盐和步骤（2）制得的苄氧羰基保护氨基酸溶于有机溶剂中，然后加入三氟乙酸，将多肽缩合剂1-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮和催化剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐分别溶于有机溶剂中，于-20-50℃的温度将多肽缩合剂的有机溶液和催化剂的有机溶液分别加入到反应液中，TLC监控反应过程，依次用水、1 mol/L盐酸、饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥过夜，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去有机溶剂得到粗产品，最后进行柱层析分离得到白色固体多肽，所述的有机溶剂为四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯或石油醚。
4.根据权利要求1或3所述的1-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮在多肽合成中的应用，其特征在于：所述的有机溶剂为二甲基甲酰胺。
5.根据权利要求1或3所述的1-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮在多肽合成中的应用，其特征在于多肽合成中的主要反应方程式为：
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