CN109232647A - 多肽缩合剂1-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多肽缩合剂1‑(二乙氧基磷酰氧基)‑1,2,3‑苯并三嗪‑4‑酮及其制备方法，属于氨基酸多肽技术领域。本发明的技术方案要点为：多肽缩合剂1‑(二乙氧基磷酰氧基)‑1,2,3‑苯并三嗪‑4‑酮，其结构式为：
Description
技术领域
本发明属于氨基酸多肽技术领域，具体涉及一种多肽缩合剂1-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮及其制备方法。
背景技术
多肽是一种重要的生物活性物质。由于天然产物中生物活性肽含量极少，分离纯化又十分困难。因此人工合成肽就显得尤为重要。通过化学合成肽可以获得不同结构改造的肽，通过活性测试可以进行其构效关系研究。尽管肽的合成方法有很多种，但是各种方法都各有利弊。其中多肽合成一种重要的方法是羧基活化法，最早使用的是将氨基酸活化为酰氯、叠氮、对称酸酐以及混合酸酐的方法，这些方法存在氨基酸消旋、危险试剂使用和制备过程复杂等缺点，随后逐渐被后来的肽缩合试剂法所取代。
理想的多肽缩合剂应该具有制备方便、活性高、无消旋及副反应少等特点。目前使用的多肽缩合剂按照其结构可分为二亚胺型、磷正离子型和脲正离子型。第一个肽缩合剂是于1955年开发出来的N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)(J.Am.Chem.Soc.,1955,77:1067.)。但是该多肽缩合剂在反应中生成的N,N'-二环己基脲(DCU)在大多数有机溶剂中溶解度很小，很难除尽。自1975年，Castro等人设计合成了第一个基于HOBt的磷正离子型缩合剂BOP以来，1-羟基苯并***HOBt为活化酯的磷正离子和碳正离子型多肽缩合剂迅速发展，再后来这种以3-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮衍生化的碳正离子多肽缩合剂N,N,N',N'-四甲基-O-(3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3-基)脲四氟硼酸盐 (TDBTU)(OrganicSynthesis,1-3,2013；PCT Int.Appl.,2005007634；Tetrahedron Letters,30(15),1927-30；1989)也得到了制备和应用。2014年，专利(ZL 20141010745.2) 报道了3-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮的同分异构体，1-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮的制备方法，并应用在肽缩合中(ZL 201410107410.6)。有机磷缩合剂也是很重要的一种，基于3-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮的有机磷缩合剂主要有3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮(DEPBT)(CAS 165534-43-0)和3-(2'-氧-1',3',2'-二氧杂磷杂环己烷基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮(DOPBT)(CAS 156147-88-5)。DOPBT的缺点是溶解性能差，只有在DMF中才能更好地溶解，限制了它的进一步应用。目前，基于 1-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮的有机磷肽缩合剂尚未见相关报道。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种结构新颖且性能优异的多肽缩合剂1-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮。
本发明解决的另一个技术问题是提供了一种操作简单、易于控制、产率较高且通过一锅多步合成的多肽缩合剂1-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮的制备方法。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，多肽缩合剂1-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮，其特征在于该1-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮的结构式为：
本发明所述的多肽缩合剂1-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮的制备方法，其特征在于采用多步一锅法合成，其具体过程为：在溶剂中加入邻硝基苯甲酰肼和有机碱，升温至回流反应，反应结束后冷却至0～5℃，再加入亚磷酸二乙酯的四氯化碳溶液进行反应，反应结束后用水洗涤，有机相干燥，旋干，得到目标产物多肽缩合剂1-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮，其中溶剂为二氯甲烷、四氯化碳、甲苯或二甲苯，有机碱为二异丙基乙胺或三乙胺。
进一步优选，所述邻硝基苯甲酰肼、有机碱、亚磷酸二乙酯与四氯化碳的投料摩尔比为1:1-1.5:1-2:1-2。
本发明所述的多肽缩合剂1-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮的制备方法，其特征在于合成过程中的反应方程式为：
本发明与现有技术相比具有以下有益效果：本发明合成过程所使用的原料为常用试剂，合成路线简单，多步一锅法反应条件温和且操作简单。本发明具有原料易得、路线简单、副反应少和总产率高等优点。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在反应瓶中，加入邻硝基苯甲酰肼181g(1.0mol)，加入溶剂二氯甲烷500mL，加入二异丙基乙胺165mL，升温至回流反应直至TLC监控邻硝基苯甲酰肼反应完全，将反应体系降温至0℃，滴加亚磷酸二乙酯138g(1.0mol)和四氯化碳96mL的混合溶液，反应结束后用水洗涤，有机相干燥，旋干，得到目标产物多肽缩合剂1-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮I 290g，收率为97.3％，纯度为98.9％。
实施例2
在反应瓶中，加入邻硝基苯甲酰肼181g(1.0mol)，加入溶剂四氯化碳500mL，加入二异丙基乙胺165mL，升温至回流反应直至TLC监控邻硝基苯甲酰肼反应完全，将反应体系降温至0℃，滴加亚磷酸二乙酯138g(1.0mol)和四氯化碳96mL的混合溶液，反应结束后用水洗涤，有机相干燥，旋干，得到目标产物多肽缩合剂1-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮I 280g，收率为93.6％，纯度为99.0％。
实施例3
在反应瓶中，加入邻硝基苯甲酰肼181g(1.0mol)，加入溶剂甲苯500mL，加入二异丙基乙胺165mL，升温至回流反应直至TLC监控邻硝基苯甲酰肼反应完全，将反应体系降温至0℃，滴加亚磷酸二乙酯138g(1.0mol)和四氯化碳96mL的混合溶液，反应结束后用水洗涤，有机相干燥，旋干，得到目标产物多肽缩合剂1-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮I 250g，收率为83.6％，纯度为99.5％。
实施例4
在反应瓶中，加入邻硝基苯甲酰肼181g(1.0mol)，加入溶剂二甲苯500mL，加入二异丙基乙胺165mL，升温至回流反应直至TLC监控邻硝基苯甲酰肼反应完全，将反应体系降温至0℃，滴加亚磷酸二乙酯138g(1.0mol)和四氯化碳96mL的混合溶液，反应结束后用水洗涤，有机相干燥，旋干，得到目标产物多肽缩合剂1-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮I 267g，收率为89.2％，纯度为99.2％。
实施例5
在反应瓶中，加入邻硝基苯甲酰肼181g(1.0mol)，加入溶剂二氯甲烷500mL，加入三乙胺139mL(1.0mol)，升温至回流反应直至TLC监控邻硝基苯甲酰肼反应完全，将反应体系降温至5℃，滴加亚磷酸二乙酯138g(1.0mol)和四氯化碳96mL的混合溶液，反应结束后用水洗涤，有机相干燥，旋干，得到目标产物多肽缩合剂1-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮I 292g，收率为97.7％，纯度为99.0％。
实施例6
在反应瓶中，加入邻硝基苯甲酰肼181g(1.0mol)，加入溶剂四氯化碳500mL，加入三乙胺139mL(1.0mol)，升温至回流反应直至TLC监控邻硝基苯甲酰肼反应完全，将反应体系降温至5℃，滴加亚磷酸二乙酯138g(1.0mol)和四氯化碳96mL的混合溶液，反应结束后用水洗涤，有机相干燥，旋干，得到目标产物多肽缩合剂1-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮I 281g，收率为94.0％，纯度为99.2％。
实施例7
在反应瓶中，加入邻硝基苯甲酰肼181g(1.0mol)，加入溶剂甲苯500mL，加入三乙胺139mL(1.0mol)，升温至回流反应直至TLC监控邻硝基苯甲酰肼反应完全，将反应体系降温至5℃，滴加亚磷酸二乙酯138g(1.0mol)和四氯化碳96mL的混合溶液，反应结束后用水洗涤，有机相干燥，旋干，得到目标产物多肽缩合剂1-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮I 256g，收率为85.6％，纯度为99.3％。
实施例8
在反应瓶中，加入邻硝基苯甲酰肼181g(1.0mol)，加入溶剂二甲苯500mL，加入三乙胺139mL(1.0mol)，升温至回流反应直至TLC监控邻硝基苯甲酰肼反应完全，将反应体系降温至5℃，滴加亚磷酸二乙酯138g(1.0mol)和四氯化碳96mL的混合溶液，反应结束后用水洗涤，有机相干燥，旋干，得到目标产物多肽缩合剂1-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮I 265g，收率为88.6％，纯度为99.1％。
实施例9
在反应瓶中，加入邻硝基苯甲酰肼181g(1.0mol)，溶剂二氯甲烷500mL，加入二二异丙基乙胺248mL(1.5mol)，升温至回流反应直至TLC监控邻硝基苯甲酰肼反应完全，将反应体系降至3℃，滴加亚磷酸二乙酯276g(2.0mol)和四氯化碳120mL的混合溶液，反应结束后用水洗涤，有机相干燥，旋干，得到目标产物多肽缩合剂1-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮I 280g，收率为93.6％，纯度为99.5％。
实施例10
在反应瓶中，加入邻硝基苯甲酰肼181g(1.0mol)，溶剂二氯甲烷500mL，加入三乙胺208mL(1.5mol)，升温至回流反应直至TLC监控邻硝基苯甲酰肼反应完全，将反应体系降温至5℃，滴加亚磷酸二乙酯276g(2.0mol)和四氯化碳193mL的混合溶液，反应结束后用水洗涤，有机相干燥，旋干，得到目标产物多肽缩合剂1-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮I 275g，收率为91.9％，纯度为99.0％。
实施例11
在反应瓶中，加入邻硝基苯甲酰肼181g(1.0mol)，溶剂二氯甲烷500mL，加入三乙胺174mL(1.25mol)，升温至回流反应直至TLC监控邻硝基苯甲酰肼反应完全，将反应体系降温至2℃，滴加亚磷酸二乙酯207g(1.5mol)和四氯化碳120mL的混合溶液，反应结束后用水洗涤，有机相干燥，旋干，得到目标产物多肽缩合剂1-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮I 279g，收率为93.3％，纯度为99.1％。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (4)
1.多肽缩合剂1-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮，其特征在于该1-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮的结构式为：
2.一种权利要求1所述的多肽缩合剂1-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮的制备方法，其特征在于采用多步一锅法合成，其具体过程为：在溶剂中加入邻硝基苯甲酰肼和有机碱，升温至回流反应，反应结束后冷却至0～5℃，再加入亚磷酸二乙酯的四氯化碳溶液进行反应，反应结束后用水洗涤，有机相干燥，旋干，得到目标产物多肽缩合剂1-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮，其中溶剂为二氯甲烷、四氯化碳、甲苯或二甲苯，有机碱为二异丙基乙胺或三乙胺。
3.根据权利要求2所述的多肽缩合剂1-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮的制备方法，其特征在于：所述邻硝基苯甲酰肼、有机碱、亚磷酸二乙酯与四氯化碳的投料摩尔比为1:1-1.5:1-2:1-2。
4.根据权利要求2所述的多肽缩合剂1-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮的制备方法，其特征在于合成过程中的反应方程式为：
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Non-Patent Citations (1)
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|---|
| 尹志刚 主编: "《有机磷化合物 第1版》", 31 March 2011, 北京：化学工业出版社 * |
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