CN103435575A - 1-（ 3-（ 3-（ 4-氯苯基）丙氧基）丙基）哌啶盐酸盐的制备方法 - Google Patents
1-（ 3-（ 3-（ 4-氯苯基）丙氧基）丙基）哌啶盐酸盐的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103435575A CN103435575A CN2013103379265A CN201310337926A CN103435575A CN 103435575 A CN103435575 A CN 103435575A CN 2013103379265 A CN2013103379265 A CN 2013103379265A CN 201310337926 A CN201310337926 A CN 201310337926A CN 103435575 A CN103435575 A CN 103435575A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- chloro
- phenyl
- hours
- propyl group
- propoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Abstract
本发明涉及1-（3-（3-（4-氯苯基）丙氧基）丙基）哌啶盐酸盐的制备方法，其包括以下步骤：以3-（4-氯苯基）丙酸为起始原料，经还原、酯化两步反应得3-（4-氯苯基）丙基甲磺酸酯；以哌啶为原料，经N-烷基化得到1-哌啶丙醇；3-（4-氯苯基）丙基甲磺酸酯与1-哌啶丙醇在N,N-二甲基乙酰胺介质中经取代反应后成盐得到1-（3-（3-（4-氯苯基）丙氧基）丙基）哌啶盐酸盐。本发明的制备方法具有操作简便、安全、后处理简单、原料廉价易得、收率高等特点，特别适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种1-（3-（3-（4-氯苯基）丙氧基）丙基）哌啶盐酸盐的制备方法。
背景技术
Pitolisant，化学名为1-（3-（3-（4-氯苯基）丙氧基）丙基）哌啶盐酸盐，也称为替洛利生，是由Bioprojet-Biotech公司开发的组胺H3受体拮抗剂，其表现出对组胺H3受体较强的亲和力和选择性。目前正在进行用于治疗嗜睡症、帕金森症等多种疾病的日间过度睡眠（EDS）症状的三期临床研究。其具有口服、强效、副作用小等特点，临床应用前景乐观。
专利WO2007/006708直接采用1-哌啶丙醇与3-（4-氯苯基）丙基甲磺酸酯制备替洛利生，成本较高且原料不易得。专利WO2006/084833中采用将氯化氢气体通入1-（3-（3-（4-氯苯基）丙氧基）丙基）哌啶的乙酸乙酯溶液中的方法制得盐酸盐，反应过程复杂且不安全，不利于工业化生产。
发明内容
本发明采用哌啶和3-（4-氯苯基）丙酸为起始原料，获得了一条具有操作安全、简便，原料易得，成本低，收率高等特点的路线，特别有利于工业化生产，由此完成了本发明。
本发明第一方面涉及1.1-（3-（3-（4-氯苯基）丙氧基）丙基）哌啶盐酸盐的制备方法，其包括以下步骤：
（1）以3-（4-氯苯基）丙酸为起始原料，经还原、酯化两步反应得3-（4-氯苯基）丙基甲磺酸酯；
（2）以哌啶为原料，经N-烷基化得到1-哌啶丙醇；
（3）步骤（1）得到的3-（4-氯苯基）丙基甲磺酸酯与步骤（2）得到的1-哌啶丙醇在N,N-二甲基乙酰胺介质中经取代反应后成盐得到1-（3-（3-（4-氯苯基）丙氧基）丙基）哌啶盐酸盐。
根据本发明第一方面任一项的制备方法，其具体包括以下步骤：
a．以3-（4-氯苯基）丙酸为起始原料，与NaBH4或KBH4、以及I2反应，得到3-（4-氯苯基）丙醇；
b．3-（4-氯苯基）丙醇与甲基磺酰氯和三乙胺在二氯甲烷中反应得到3-（4-氯苯基）丙基甲磺酸酯；
c．以哌啶为原料与3-氯丙醇和碳酸钾在乙腈中回流得1-哌啶丙醇；
d．3-（4-氯苯基）丙基甲磺酸酯与1-哌啶丙醇在N,N-二甲基乙酰胺中反应得1-（3-（3-（4-氯苯基）丙氧基）丙基）哌啶；
e．1-（3-（3-（4-氯苯基）丙氧基）丙基）哌啶与二氯亚砜、乙醇反应得1-（3-（3-（4-氯苯基）丙氧基）丙基）哌啶盐酸盐。
在本发明的实施方案中，步骤a中用四氢呋喃作为有机溶剂。在本发明的实施方案中，步骤a中的还原反应完成后，用***进行萃取，合并有机相。在本发明的实施方案中，合并后的有机相依次用氢氧化钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。在本发明的实施方案中，洗涤后的产物用无水硫酸镁干燥。
在本发明的实施方案中，步骤b中用二氯甲烷作为有机溶剂，反应完成后用二氯甲烷萃取，合并有机相。在本发明的实施方案中，合并后的有机相依次用碳酸氢钠溶液和水进行洗涤。在本发明的实施方案中，洗涤后的产物用无水硫酸钠干燥。
在本发明的实施方案中，步骤c中乙腈的回流温度为80～90℃，例如85℃。在本发明的实施方案中，反应后的产物用碳酸钾进行干燥。
在本发明的实施方案中，步骤d中用N,N-二甲基乙酰胺作为反应溶剂。在本发明的实施方案中，反应完毕后的产物用甲苯进行萃取，合并有机相，有机相中加入酸溶液（例如盐酸），分离水相，再用甲苯洗 涤，洗涤后加入碱溶液（例如氢氧化钠）调pH值至11～13（例如12），用甲苯萃取。在本发明的实施方案中，萃取后的产物用水洗涤。
在本发明的实施方案中，步骤e中用乙酸乙酯或者乙酸乙酯与异丙醇的混合液作为有机溶剂。在本发明的实施方案中，成盐反应完成后，抽滤，用无水乙酸乙酯清洗滤饼，干燥，得黄色固体。在本发明的实施方案中，将所得黄色固体加入无水乙酸乙酯与异丙醇的混合液中，缓慢加热至50～70℃（例如60℃），趁热抽滤，将滤液置于室温静置数小时（例如6小时），再降温至0～5℃搅拌，过滤，干燥。
根据本发明第一方面任一项的制备方法，其中各步骤化合物的投料比以摩尔比表示选自以下各项中的一项或数项：
（1）3-（4-氯苯基）丙酸:NaBH4或KBH4:I2为1:1.1～1.5:0.3～0.7，优选为1:1.2～1.4:0.4～0.6，例如为1:1.2:0.5；
（2）3-（4-氯苯基）丙醇:甲基磺酰氯:三乙胺为1:1.1～1.6:1.1～1.6，优选为1:1.2～1.5:1.2～1.5，例如为1:1.2:1.2；
（3）哌啶:3-氯丙醇:碳酸钾为1:1.0～1.2:1.3～1.5，1:1.0～1.1:1.2～1.4，例如为1:1.05:1.2；
（4）1-哌啶丙醇:3-（4-氯苯基）丙基甲磺酸酯:NaH为1:1.1～1.5:1.7～2.1，优选为1:1.2～1.4:1.8～2，例如为1:1.2:1.8；
（5）1-（3-（3-（4-氯苯基）丙氧基）丙基）哌啶:乙醇:二氯亚砜为1:0.9～1.2:0.9～1.2，优选为1:1～1.1:1～1.1，例如为1:1:1。
根据本发明第一方面任一项的制备方法，其特征在于以下各项中的一项或数项：
（1）步骤a中以四氢呋喃作为有机溶剂，其反应条件为，在冰浴条件下滴入I2与四氢呋喃的混合溶液，室温反应2～5小时，优选2.5～4小时，例如为3小时；
（2）步骤b的反应条件为，在冰浴条件下滴入三乙胺与二氯甲烷的混合溶液，室温反应1～2小时，例如为1.5小时；
（3）步骤c是在乙腈中回流反应8～12小时，优选8～10小时，例如为8小时；
（4）步骤d的反应条件为，在26℃～34℃下反应8～12小时，例如在30℃下反应8小时；
（5）步骤e的反应条件为，在1-（3-（3-（4-氯苯基）丙氧基）丙基）哌啶中加入乙醇后，将温度降至3～7℃，例如5℃，然后逐滴加入二氯亚砜，滴毕，室温下反应2～4小时，例如反应3小时。
根据本发明第一方面任一项的方法，在各步骤后还包括对产物进行纯化和干燥的步骤。
根据本发明第一方面任一项的方法，其包括以下步骤：
（i）取NaBH4加至四氢呋喃中，室温下搅拌，滴入3-（4-氯苯基）丙酸与四氢呋喃的混合液，冰浴冷却至0℃，再滴入I2与四氢呋喃的混合液，室温搅拌反应2.5～4小时，例如为3小时，其中3-（4-氯苯基）丙酸:NaBH4:I2的摩尔比为1:1.2～1.4:0.4～0.6，例如为1:1.2:0.5；反应完毕后加入盐酸淬灭，再加水搅拌，用***萃取，合并有机相，依次用氢氧化钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干溶剂得3-（4-氯苯基）丙醇；
（ii）将3-（4-氯苯基）丙醇和甲基磺酰氯溶于二氯甲烷中搅拌，冰浴降温至0℃，逐滴加入三乙胺与二氯甲烷的混合液，滴毕升至室温搅拌1～2小时，例如为1.5小时，其中3-（4-氯苯基）丙醇:甲基磺酰氯:三乙胺的摩尔比为1:1.2～1.5:1.2～1.5，例如为1:1.2:1.2；反应完毕后加水搅拌，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用碳酸氢钠、水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂得3-（4-氯苯基）丙基甲磺酸酯；
（iii）将哌啶、3-氯丙醇和碳酸钾加至乙腈中加热至80～90℃（例如85℃）回流8～10小时，例如8小时，所述哌啶:3-氯丙醇:碳酸钾的摩尔比为1:1.0～1.1:1.2～1.4，例如为1:1.05:1.2；反应完毕后将温度降至室温，过滤，用碳酸钾干燥，过滤，蒸干溶剂得1-哌啶丙醇；
（iv）将步骤（iii）获得的1-哌啶丙醇溶于N，N-二甲基乙酰胺中，氮气保护，缓慢加入氢化钠，加热至40～60℃（例如50℃）搅拌0.5～2小时（例如1小时），将反应降至室温，滴入步骤（ii）获得的3-（4-氯苯基）丙基甲磺酸酯与N，N-二甲基乙酰胺的混合液，滴毕，在26℃～34℃下反应8～12小时，例如在30℃下反应8小时，所述1-哌啶丙醇:3-（4-氯苯基）丙基甲磺酸酯:NaH的摩尔经为1:1.2～1.4:1.8～2，例如为1:1.2:1.8；反应完毕后，加水搅拌，用甲苯萃取，合并有机相加入盐酸溶液，分离水相，用甲苯洗涤，再加入氢氧化钠溶液，用甲苯萃取，用水洗涤，蒸干溶剂得1-（3-（3-（4-氯苯基）丙氧基）丙基）哌啶；
（v）将1-（3-（3-（4-氯苯基）丙氧基）丙基）哌啶溶于乙酸乙酯中，加入乙醇，搅拌，冰浴降温至3～7℃（例如5℃），逐滴加入二氯亚砜，滴毕，室温搅拌2～4小时（例如3小时），抽滤，用乙酸乙酯清洗滤饼，干燥，得黄色固体，所述1-（3-（3-（4-氯苯基）丙氧基）丙基）哌啶:乙醇:二氯亚砜的摩尔比为1:1～1.1:1～1.1，例如为1:1:1；将所得黄色固体加入乙酸乙酯与异丙醇混合液中，缓慢加热，趁热抽滤，将滤液置于室温静置数小时（例如6小时），降温至0～5℃搅拌，过滤，干燥，得1-（3-（3-（4-氯苯基）丙氧基）丙基）哌啶盐酸盐。
本发明第二方面涉及3-（4-氯苯基）丙酸和/或哌啶在制备1-（3-（3-（4-氯苯基）丙氧基）丙基）哌啶盐酸盐中的用途。
在本发明中，1-（3-（3-（4-氯苯基）丙氧基）丙基）哌啶盐酸盐的英文名称为Pitolisant，中文名也称为替洛利生。
在本发明中，所述干燥为本领域常用的干燥方法，可以根据不同性质的化合物进行选择，例如可以用无水碳酸镁、无水硫酸钠、碳酸钾进行干燥，或者真空干燥。
在本发明中，所述纯化为本领域常用的纯化方法，可以根据不同性质的化合物进行选择，例如可以通过洗涤、萃取的方式进行提取和纯化。
在本发明中，所述冰浴通常是指0～4℃。
在本发明中，所述室温通常是指16～28℃，例如20～25℃。
发明的有益效果
本发明提供了替洛利生的制备方法，与已有的方法相比，本发明的制备方法以3-（4-氯苯基）丙酸和哌啶为起始原料，这两种原料廉价易得，大大降低了成本，更有利于工业化生产。
在本发明的优选实施方案中，将3-（4-氯苯基）丙酸还原为3-（4-氯苯基）丙醇的步骤以NaBH4或KBH4为还原剂，与现有合成方法相比反应过程更加安全。
在本发明的优选实施方案，将1-（3-（3-（4-氯苯基）丙氧基）丙基）哌啶制备成盐酸盐的步骤中，将1-（3-（3-（4-氯苯基）丙氧基）丙基）哌啶与二氯亚砜、乙醇进行成盐反应，与现有合成方法相比简化了操作步骤，同时避免了危险气体氯化氢的使用。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
化合物熔点采用RY-1熔点测定仪测定，温度未经校正；1H-NMR采用日本JNM-ECA-400型核磁共振仪测定;GC-MS采用Agilent6890N-5975C气质联用仪测定；ESI-MS谱采用API3000三重四级杆串联质谱仪测定。
具体合成路线如下：
第一步：3-（4-氯苯基）丙醇的合成
取79.8g（2.11mol）NaBH4加至1000mL四氢呋喃中，室温下搅拌。滴入324.6g（1.76mol）3-（4-氯苯基）丙酸与1500mL四氢呋喃的混合液，滴毕，冰浴冷却至0℃。滴入233g（0.88mol）I2与1500mL四氢呋喃的混合液，滴毕，室温搅拌反应3h。加入2N盐酸300mL淬灭，室温搅拌30min。加水1500mL搅拌，用***（1000mL×3）萃取。合并有机相，依次用1N氢氧化钠溶液1500mL、1000mL饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干溶剂得淡黄色油状物292.1g，收率为97.4%。1H-NMR（400MHz，DMSO-d6）δ：1.69～1.73（2H，m），2.59～2.63（2H，m），3.42（2H，t），4.54（1H，s），7.27（2H，d），7.32（2H，d）。MS m/z：171[M+H]+。
第二步：3-（4-氯苯基）丙基甲磺酸酯的合成
将292.1g（1.71mol）化合物2和235.4g（2.05mol）甲基磺酰氯溶于2000mL二氯甲烷中搅拌，冰浴降温至0℃。逐滴加入207.5g（2.05mol）三乙胺与500mL二氯甲烷的混合液，滴毕，升至室温搅拌1.5h。加入1500mL蒸馏水，水相用二氯甲烷（500mL×3）萃取，合并有机相，依次用1500mL1N碳酸氢钠溶液、1000mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，过 滤，蒸干溶剂得淡黄色固体418.9g，收率为98.4%。mp：33.5～34.5℃。 1H-NMR（400MHz，DMSO-d6）δ：2.03～2.07（2H，m），2.73（2H，t），3.00（1H，s），4.21（2H，t），7.12（2H，d），7.26（2H，d）。
第三步：1-哌啶丙醇的合成
将113.5g（1.33mol）哌啶、132.6g（1.40mol）3-氯丙醇和220.7g（1.60mol）碳酸钾加至2000mL乙腈中加热至85℃回流10h。将温度降至室温，过滤，用碳酸钾干燥，过滤，蒸干溶剂得淡黄色油状物187.0g，收率为98.1%。1H-NMR（400MHz，DMSO-d6）δ：1.35～1.58（8H，m），2.27～2.31（6H，m），3.44（2H，t），4.54（1H，s）。MS m/z：144[M+H]+。无需纯化直接用于下一步反应。
第四步：1-（3-（3-（4-氯苯基）丙氧基）丙基）哌啶盐酸盐的合成
将187.0g（1.31mol）化合物4溶于1500mL N,N-二甲基乙酰胺中，氮气保护。缓慢加入含量为70%的氢化钠80.8g（2.36mol），加热至50℃搅拌1h。将反应液降至室温，滴入418.9g（1.68mol）化合物3与1000mL N,N-二甲基乙酰胺的混合液，滴毕，30℃搅拌8h。停止反应，加入1500mL蒸馏水，用甲苯（1000mL×3）萃取，合并有机相加入2N盐酸溶液1500mL。分离水相，用750mL甲苯洗涤，加入6N氢氧化钠溶液600mL调pH至12，用甲苯（1000mL×3）萃取，用1500mL水洗涤，蒸干溶剂得无色油状1-（3-（3-（4-氯苯基）丙氧基）丙基）哌啶（5）330.4g。
将所得油状物溶于1500mL乙酸乙酯中，加入51.5g（1.12mol）乙醇，搅拌，冰浴降温至5℃，逐滴加入132.8g（1.12mol）二氯亚砜，滴毕，室温搅拌3h，抽滤，用无水乙酸乙酯200mL清洗滤饼，真空干燥，得黄色固体352.6g，收率为：80.8%。将所得黄色固体加入1280g无水乙酸乙酯与112.6g异丙醇混合液中，缓慢加热至60℃，趁热抽滤，将滤液置于室温静置6h，降温至0-5℃搅拌1h，过滤，真空干燥，得白色固体286.7g，收率为81.3%。mp：116～119℃。1H-NMR（400MHz，D2O）δ：1.20～1.31(1H,br),1.42～1.57(2H,br),1.58～1.80(7H,br),2.44(2H,t),2.65(2H,t),2.86(2H,t),3.22～3.36(6H,br),7.02(2H,d),7.12(2H,d)。MS m/z：296[M-HCl]。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。
Claims (7)
1.1-（3-（3-（4-氯苯基）丙氧基）丙基）哌啶盐酸盐的制备方法，其包括以下步骤：
（1）以3-（4-氯苯基）丙酸为起始原料，经还原、酯化两步反应得3-（4-氯苯基）丙基甲磺酸酯；
（2）以哌啶为原料，经N-烷基化得到1-哌啶丙醇；
（3）步骤（1）得到的3-（4-氯苯基）丙基甲磺酸酯与步骤（2）得到的1-哌啶丙醇在N,N-二甲基乙酰胺介质中经取代反应后成盐得到1-（3-（3-（4-氯苯基）丙氧基）丙基）哌啶盐酸盐。
2.权利要求1的制备方法，其具体包括以下步骤：
a．以3-（4-氯苯基）丙酸为起始原料，与NaBH4或KBH4、以及I2反应，得到3-（4-氯苯基）丙醇；
b．3-（4-氯苯基）丙醇与甲基磺酰氯和三乙胺在二氯甲烷中反应得到3-（4-氯苯基）丙基甲磺酸酯；
c．以哌啶为原料与3-氯丙醇和碳酸钾在乙腈中回流得1-哌啶丙醇；
d．3-（4-氯苯基）丙基甲磺酸酯与1-哌啶丙醇在N,N-二甲基乙酰胺中反应得1-（3-（3-（4-氯苯基）丙氧基）丙基）哌啶；
e．1-（3-（3-（4-氯苯基）丙氧基）丙基）哌啶与二氯亚砜、乙醇反应得1-（3-（3-（4-氯苯基）丙氧基）丙基）哌啶盐酸盐。
3.权利要求2的制备方法，其中各步骤化合物的投料比以摩尔比表示选自以下各项中的一项或数项：
（1）3-（4-氯苯基）丙酸:NaBH4或KBH4:I2为1:1.1～1.5:0.3～0.7，优选为1:1.2～1.4:0.4～0.6，例如为1:1.2:0.5；
（2）3-（4-氯苯基）丙醇:甲基磺酰氯:三乙胺为1:1.1～1.6:1.1～1.6，优选为1:1.2～1.5:1.2～1.5，例如为1:1.2:1.2；
（3）哌啶:3-氯丙醇:碳酸钾为1:1.0～1.2:1.3～1.5，1:1.0～1.1:1.2～1.4，例如为1:1.05:1.2；
（4）1-哌啶丙醇:3-（4-氯苯基）丙基甲磺酸酯:NaH为1:1.1～1.5:1.7～2.1，优选为1:1.2～1.4:1.8～2，例如为1:1.2:1.8；
（5）1-（3-（3-（4-氯苯基）丙氧基）丙基）哌啶:乙醇:二氯亚砜为1:0.9～1.2:0.9～1.2，优选为1:1～1.1:1～1.1，例如为1:1:1。
4.权利要求2的制备方法，其特征在于以下各项中的一项或数项：
（1）步骤a中以四氢呋喃作为有机溶剂，其反应条件为，在冰浴条件下滴入I2与四氢呋喃的混合溶液，室温反应2～5小时，优选2.5～4小时，例如为3小时；
（2）步骤b的反应条件为，在冰浴条件下滴入三乙胺与二氯甲烷的混合溶液，室温反应1～2小时，例如为1.5小时；
（3）步骤c是在乙腈中回流反应8～12小时，优选8～10小时，例如为8小时；
（4）步骤d的反应条件为，在26℃～34℃下反应8～12小时，例如在30℃下反应8小时；
（5）步骤e的反应条件为，在1-（3-（3-（4-氯苯基）丙氧基）丙基）哌啶中加入乙醇后，将温度降至3～7℃，例如5℃，然后逐滴加入二氯亚砜，滴毕，室温下反应2～4小时，例如反应3小时。
5.权利要求1-4任一项的制备方法，在各步骤后还包括对产物进行纯化和干燥的步骤。
6.权利要求1-5任一项的制备方法，其包括以下步骤：
（i）取NaBH4加至四氢呋喃中，室温下搅拌，滴入3-（4-氯苯基）丙酸与四氢呋喃的混合液，冰浴冷却至0℃，再滴入I2与四氢呋喃的混合液，室温搅拌反应2.5～4小时，例如为3小时，其中3-（4-氯苯基）丙酸:NaBH4:I2的摩尔比为1:1.2～1.4:0.4～0.6，例如为1:1.2:0.5；反应完毕 后加入盐酸淬灭，再加水搅拌，用***萃取，合并有机相，依次用氢氧化钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干溶剂得3-（4-氯苯基）丙醇；
（ii）将3-（4-氯苯基）丙醇和甲基磺酰氯溶于二氯甲烷中搅拌，冰浴降温至0℃，逐滴加入三乙胺与二氯甲烷的混合液，滴毕升至室温搅拌1～2小时，例如为1.5小时，其中3-（4-氯苯基）丙醇:甲基磺酰氯:三乙胺的摩尔比为1:1.2～1.5:1.2～1.5，例如为1:1.2:1.2；反应完毕后加水搅拌，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用碳酸氢钠、水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂得3-（4-氯苯基）丙基甲磺酸酯；
（iii）将哌啶、3-氯丙醇和碳酸钾加至乙腈中加热至80～90℃（例如85℃）回流8～10小时，例如8小时，所述哌啶:3-氯丙醇:碳酸钾的摩尔比为1:1.0～1.1:1.2～1.4，例如为1:1.05:1.2；反应完毕后将温度降至室温，过滤，用碳酸钾干燥，过滤，蒸干溶剂得1-哌啶丙醇；
（iv）将步骤（iii）获得的1-哌啶丙醇溶于N，N-二甲基乙酰胺中，氮气保护，缓慢加入氢化钠，加热至40～60℃（例如50℃）搅拌0.5～2小时（例如1小时），将反应降至室温，滴入步骤（ii）获得的3-（4-氯苯基）丙基甲磺酸酯与N，N-二甲基乙酰胺的混合液，滴毕，在26℃～34℃下反应8～12小时，例如在30℃下反应8小时，所述1-哌啶丙醇:3-（4-氯苯基）丙基甲磺酸酯:NaH的摩尔经为1:1.2～1.4:1.8～2，例如为1:1.2:1.8；反应完毕后，加水搅拌，用甲苯萃取，合并有机相加入盐酸溶液，分离水相，用甲苯洗涤，再加入氢氧化钠溶液，用甲苯萃取，用水洗涤，蒸干溶剂得1-（3-（3-（4-氯苯基）丙氧基）丙基）哌啶；
（v）将1-（3-（3-（4-氯苯基）丙氧基）丙基）哌啶溶于乙酸乙酯中，加入乙醇，搅拌，冰浴降温至3～7℃（例如5℃），逐滴加入二氯亚砜，滴毕，室温搅拌2～4小时（例如3小时），抽滤，用乙酸乙酯清洗滤饼，干燥，得黄色固体，所述1-（3-（3-（4-氯苯基）丙氧基）丙基）哌啶:乙醇:二氯亚砜的摩尔比为1:1～1.1:1～1.1，例如为1:1:1；将所得黄色固体加入乙酸乙酯与异丙醇混合液中，缓慢加热，趁热抽滤，将滤液置于室温静置数小时，降温至0～5℃搅拌，过滤，干燥，得1-（3- （3-（4-氯苯基）丙氧基）丙基）哌啶盐酸盐。
7.3-（4-氯苯基）丙酸和/或哌啶在制备1-（3-（3-（4-氯苯基）丙氧基）丙基）哌啶盐酸盐中的用途。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2013103379265A CN103435575A (zh) | 2013-08-06 | 2013-08-06 | 1-（ 3-（ 3-（ 4-氯苯基）丙氧基）丙基）哌啶盐酸盐的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2013103379265A CN103435575A (zh) | 2013-08-06 | 2013-08-06 | 1-（ 3-（ 3-（ 4-氯苯基）丙氧基）丙基）哌啶盐酸盐的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103435575A true CN103435575A (zh) | 2013-12-11 |
Family
ID=49689317
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2013103379265A Pending CN103435575A (zh) | 2013-08-06 | 2013-08-06 | 1-（ 3-（ 3-（ 4-氯苯基）丙氧基）丙基）哌啶盐酸盐的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103435575A (zh) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104447620A (zh) * | 2014-11-28 | 2015-03-25 | 瑞阳制药有限公司 | 1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶盐酸盐的制备方法 |
| CN108383844A (zh) * | 2018-03-26 | 2018-08-10 | 常州大学 | 2,6-二氯-4,8-二哌啶子基嘧啶并[5,4-d]嘧啶的合成方法 |
| CN110804026A (zh) * | 2019-11-18 | 2020-02-18 | 苏州永健生物医药有限公司 | 1- (3- (3-（4-氯苯基）丙氧基)丙基)哌啶盐酸盐的合成方法 |
| IT201900013941A1 (it) | 2019-08-05 | 2021-02-05 | Procos Spa | PROCESSO PER LA SINTESI DI PITOLISANT HCl |
| WO2023126865A1 (en) * | 2021-12-29 | 2023-07-06 | Biophore India Pharmaceuticals Pvt Ltd | Solid forms of 1-{3-[3-(4-chlorophenyl) propoxy] propyl} piperidine hydrochloride and process for the preparation thereof |
| CN116640104A (zh) * | 2023-05-24 | 2023-08-25 | 杭州科耀医药科技有限公司 | 一种替洛利生的工业合成方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000006254A2 (en) * | 1998-07-29 | 2000-02-10 | Societe Civile Bioprojet | Non-imidazole alkylamines as histamine h3-receptor ligands and their therapeutic applications |
| WO2007006708A1 (en) * | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Bioprojet | Process for preparing 1-[3-[3-(4-chlorophenyl)propoxy]propyl]-piperidine |
| CN101155793A (zh) * | 2005-02-10 | 2008-04-02 | 生物计划公司 | 1-[3-[3-（4-氯苯基）丙氧基]丙基]-哌啶的一盐酸盐 |
| WO2013107336A1 (en) * | 2012-01-16 | 2013-07-25 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Therapeutic uses |
-
2013
- 2013-08-06 CN CN2013103379265A patent/CN103435575A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000006254A2 (en) * | 1998-07-29 | 2000-02-10 | Societe Civile Bioprojet | Non-imidazole alkylamines as histamine h3-receptor ligands and their therapeutic applications |
| CN101155793A (zh) * | 2005-02-10 | 2008-04-02 | 生物计划公司 | 1-[3-[3-（4-氯苯基）丙氧基]丙基]-哌啶的一盐酸盐 |
| WO2007006708A1 (en) * | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Bioprojet | Process for preparing 1-[3-[3-(4-chlorophenyl)propoxy]propyl]-piperidine |
| WO2013107336A1 (en) * | 2012-01-16 | 2013-07-25 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Therapeutic uses |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| TOMASCH, MIRIAM，等: "Bodilisant-A Novel Fluorescent, Highly Affine Histamine H3 Receptor Ligand", 《ACS MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》, vol. 4, no. 2, 12 December 2012 (2012-12-12), pages 269 - 273 * |
| WALTER, M.，等: "Azole derivatives as histamine H3 receptor antagonists, Part 2: C-C and C-S coupled heterocycles", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》, vol. 20, no. 19, 1 August 2010 (2010-08-01), pages 5883 - 5886, XP027273583 * |
| 吕宏飞，等: "硼氢化钠在羧酸及其衍生物还原中的应用", 《化学与黏合》, vol. 29, no. 4, 31 December 2007 (2007-12-31), pages 285 * |
| 曲畅，等: "组胺H3受体拮抗剂/反向激动剂pitolisant的合成", 《中国药物化学杂志》, vol. 23, no. 2, 30 April 2013 (2013-04-30), pages 112 - 113 * |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104447620A (zh) * | 2014-11-28 | 2015-03-25 | 瑞阳制药有限公司 | 1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶盐酸盐的制备方法 |
| CN108383844A (zh) * | 2018-03-26 | 2018-08-10 | 常州大学 | 2,6-二氯-4,8-二哌啶子基嘧啶并[5,4-d]嘧啶的合成方法 |
| IT201900013941A1 (it) | 2019-08-05 | 2021-02-05 | Procos Spa | PROCESSO PER LA SINTESI DI PITOLISANT HCl |
| WO2021023634A1 (en) | 2019-08-05 | 2021-02-11 | Procos S.P.A. | PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF PITOLISANT HCl |
| CN110804026A (zh) * | 2019-11-18 | 2020-02-18 | 苏州永健生物医药有限公司 | 1- (3- (3-（4-氯苯基）丙氧基)丙基)哌啶盐酸盐的合成方法 |
| CN110804026B (zh) * | 2019-11-18 | 2022-04-01 | 苏州永健生物医药有限公司 | 1- (3- (3-（4-氯苯基）丙氧基)丙基)哌啶盐酸盐的合成方法 |
| WO2023126865A1 (en) * | 2021-12-29 | 2023-07-06 | Biophore India Pharmaceuticals Pvt Ltd | Solid forms of 1-{3-[3-(4-chlorophenyl) propoxy] propyl} piperidine hydrochloride and process for the preparation thereof |
| CN116640104A (zh) * | 2023-05-24 | 2023-08-25 | 杭州科耀医药科技有限公司 | 一种替洛利生的工业合成方法 |
| CN116640104B (zh) * | 2023-05-24 | 2024-04-02 | 杭州科耀医药科技有限公司 | 一种替洛利生的工业合成方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101967145B (zh) | 一种抗血栓药物阿匹沙班的制备方法 | |
| CN103435575A (zh) | 1-（ 3-（ 3-（ 4-氯苯基）丙氧基）丙基）哌啶盐酸盐的制备方法 | |
| CN102267985B (zh) | 维拉佐酮或其盐酸盐的制备方法 | |
| CN103044479B (zh) | 杀菌剂硅噻菌胺的合成方法 | |
| CN103664912B (zh) | 一种普卡必利的合成工艺 | |
| CN102584795A (zh) | 一种克里唑替尼的制备方法 | |
| CN101486753A (zh) | 一种非那雄胺新的合成方法 | |
| CN105541819A (zh) | 一种依匹唑派的制备方法及其中间体和中间体的制备方法 | |
| CN104447620B (zh) | 1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶盐酸盐的制备方法 | |
| CN103601645B (zh) | 1-(苯乙基氨基)丙烷-2-醇类化合物或其盐的制备方法 | |
| CN105198821A (zh) | 洛昔替尼的制备方法 | |
| CN103509025A (zh) | 一种盐酸依匹斯汀及其中间体的制备方法 | |
| CN110498771B (zh) | 一种制备恶拉戈利的中间体的方法 | |
| CN101891707B (zh) | 喹硫平或其可药用盐的制备方法 | |
| CN102911160A (zh) | 一种制备和纯化达比加群酯中间体的方法 | |
| CN102796090B (zh) | 一种伊潘立酮的制备方法 | |
| CN104693090A (zh) | 一种西洛多辛及其中间体的制备方法 | |
| CN105753735B (zh) | 一种高效低毒加压素拮抗药物的制备方法 | |
| CN103896889B (zh) | 拉帕替尼中间体及其制备方法和应用 | |
| JP2015038053A (ja) | ４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−フェニルブタンアミドの製造方法 | |
| CN113372329A (zh) | 化合物盐酸法舒地尔的制备方法 | |
| CN109942442A (zh) | 一种盐酸达泊西汀有关物质i的制备方法 | |
| CN101723879B (zh) | 一种合成(r)-3-哌啶乙酸乙酯盐酸盐的方法 | |
| JPWO2015012271A1 (ja) | 複素環化合物の製造方法 | |
| CN103864771A (zh) | 一种利伐沙班的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C05 | Deemed withdrawal (patent law before 1993) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20131211 |