CN103860486A - 一种来曲唑口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种来曲唑口腔崩解片及其制备方法，本发明药物包含来曲唑主要成分和崩解剂、填充剂、矫味剂等辅助成分。来曲唑口腔崩解片剂型的优点是在口腔内不需要水即能崩解或溶解，具有服用方便、吸收快、生物利用度高的特点，能够提高患者用药的依从性，增加医生临床用药对于不同患者的选择。

Description

一种来曲唑口腔崩解片及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种来曲唑口腔崩解片，还涉及上述口腔崩解片的制备方法，上述来曲唑口腔崩解片用于他莫昔芬及其他抗***疗法治疗后无效的绝经后妇女乳腺癌的治疗。

背景技术

乳腺癌是威胁妇女健康的主要肿瘤之一，其发病率约占恶性肿瘤发病率的30%，死亡率约占15%。临床统计显示，乳腺癌的发病率有年轻化、城乡一体化的发展倾向，预防治工作任重道远。

来曲唑是人工合成的苄***类衍生物，由瑞士诺华制药开发，1996年首次在英国上市，1997年在美国上市。化学名：1-[双（4-氰基苯基）甲基]-1,2,4,-三氮唑，化学式为：

来曲唑为新型高选择性芳香化酶抑制剂，通过抑制芳香化酶，使***水平下降，从而消除***对肿瘤生长的刺激作用。来曲唑的体内活性比第一代芳香化酶抑制剂氨鲁米特150-25倍。临床研究证明来曲唑具有抗肿瘤作用强，特异性高，毒副反应少。

1998年4月～2000年4月间, 来曲唑国际乳腺癌协作组共收治绝经后局部晚期或转移性乳腺癌患者907例。该项大样本来自29个国家201个中心的多中心双盲III期临床试验观察对象。患者随机分成两组，接受来曲唑治疗者453 例(来曲唑组),每天2.5 mg。接受他莫昔芬治疗者454例(他莫昔芬组),每天20mg。总有效率显示,来曲唑优于他莫昔芬(P<0.001)。两药的耐受性均好。本组结果表明, 对绝经后晚期乳腺癌患者来曲唑作为一线治疗的疗效明显优于他莫昔芬, 应当作为首选的治疗方法。

口腔崩解片（orally disintegrating tablets)，简称口崩片，系一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂。口崩片的制剂特点为：不需用水或只需用少量水，也无需咀嚼，药物置于口腔内，遇唾液迅速溶解或崩解后，随着服用者的自主及不自主的吞咽动作进入消化***吸收后起效，尤其适用于老人、儿童、吞咽困难或饮水不便等特殊环境下的病人用药。与普通片剂相比，口崩片的优点为：起效快，生物利用度高，服用方便，减少药物对食 管和胃肠道的刺激。

口腔崩解片的研制始于20世纪70年代末，由于其具有起效快、服用方便等特点，目前已有数十个该类品种在各国上市。我国SFDA已将口腔崩解片作为一种新剂型，国家药审中心已受理300多个该品种的申请，该市场正在迅速发展壮大。

发明内容

本发明的目的是提供一种来曲唑口腔崩解片及其制备方法。

本发明来曲唑口腔崩解片由如下重量份的原辅料药制成：

来曲唑100、乳糖44-68、山梨醇128-152、微晶纤维素104-128、低取代羟丙纤维素20-24、糖精钠0.8-2、 硬脂酸镁4-5.6。

优选地，本发明药物是由如下重量份比例的原辅料药制成：

来曲唑100、乳糖44、山梨醇128、微晶纤维素104、低取代羟丙纤维素20、糖精钠0.8、硬脂酸镁4。

或者：来曲唑100、乳糖68、山梨醇152、微晶纤维素128、低取代羟丙纤维素24、糖精钠2、硬脂酸镁5.6。

或者：来曲唑100、乳糖56、山梨醇140、微晶纤维素116、低取代羟丙纤维素22、糖精钠1.4、硬脂酸镁4.8。

本发明的另外一个目的是提供该来曲唑口腔崩解片的制备方法，制备方法如下：

（1）来曲唑、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、山梨醇、硬酯酸镁于115°C干燥1小时， 粉碎过100目筛，乳糖和糖精钠粉碎过100目筛备用；

（2）按比例称取来曲唑、山梨醇、乳糖、糖精钠、1/3量的低取代羟丙纤维素、1/3量的微晶纤维素混合，得混合物料；

（3）在步骤（2）所得混合物料中加入50%乙醇溶液，制成适宜软材，以32目筛制粒，湿粒于40 ±5°C干燥，以32目筛整粒；

（4）将步骤（3）所得颗粒与余量的微晶纤维素、余量的低取代羟丙纤维素、比例量的硬脂酸镁混合均匀；半成品化验，压片即得。

本发明所述的来曲唑口腔崩解片的原辅料重量比例及制备方法是经过大量严格筛选试验，工艺验证，稳定性研究后得到的，经过筛选试验，工艺验证，稳定性研究证实本发明原辅料比例合理，制备工艺稳 定，成品制剂稳定，符合制剂学以及国家食品药品监督管理局对于口腔崩解片的制剂指导 原则要求。

本发明来曲唑口腔崩解片制剂完成以后，进行了质量研究，制订了各项指标的检验方法，并按照中国药典和新药研究的指导原则进行了各指标检测方法的方法学验证，所有方法均符合制剂分析要求，依照这些方法对研制的来曲唑口腔崩解片进行了检测和研究。

具体实施方式

实施例1

原辅料重量份比例为：来曲唑100、乳糖56、山梨醇140、微晶纤维素116、低取代羟丙纤维素22、糖精钠1.4、硬脂酸镁4.8。

制备方法：

（1）来曲唑、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、山梨醇、硬酯酸镁于115°C干燥1小时， 粉碎过100目筛，乳糖和糖精钠粉碎过100目筛备用；

（2）按比例称取来曲唑、山梨醇、乳糖、糖精钠、1/3量的低取代羟丙纤维素、1/3量的微晶纤维素混合，得混合物料；

（3）在步骤（2）所得混合物料中加入50%乙醇溶液，制成适宜软材，以32目筛制粒，湿粒于40 ±5°C干燥，以32目筛整粒；

（4）将步骤（3）所得颗粒与余量的微晶纤维素、余量的低取代羟丙纤维素、比例量的硬脂酸镁混合均匀；半成品化验，压片即得。

检验结果：外观：白色片；片重差异：符合规定；崩解时限和溶散力度：符合规定；溶出度：99.00%；有关物质：0.23%；含量：99.85%。

实施例2

原辅料重量份比例为：来曲唑100、乳糖44、山梨醇128、微晶纤维素104、低取代羟丙纤维素20、糖精钠0.8、硬脂酸镁4。

制备方法：

（1）来曲唑、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、山梨醇、硬酯酸镁于115°C干燥1小时， 粉碎过100目筛，乳糖和糖精钠粉碎过100目筛备用；

（2）按比例称取来曲唑、山梨醇、乳糖、糖精钠、1/3量的低取代羟丙纤维素、1/3量的微晶纤维素混合，得混合物料；

（3）在步骤（2）所得混合物料中加入50%乙醇溶液，制成适宜软材，以32目筛制粒，湿粒于40 ±5°C干燥，以32目筛整粒；

（4）将步骤（3）所得颗粒与余量的微晶纤维素、余量的低取代羟丙纤维素、比例量的硬脂酸镁混合均匀；半成品化验，压片即得。

检验结果：外观：白色片；片重差异：符合规定；崩解时限和溶散力度：符合规定；溶出度：99.35%；有关物质：0.26%；含量：99.36%。

实施例3

原辅料重量份比例为：来曲唑100、乳糖68、山梨醇152、微晶纤维素128、低取代羟丙纤维素24、糖精钠2、硬脂酸镁5.6。

制备方法：

（1）来曲唑、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、山梨醇、硬酯酸镁于115°C干燥1小时， 粉碎过100目筛，乳糖和糖精钠粉碎过100目筛备用；

（2）按比例称取来曲唑、山梨醇、乳糖、糖精钠、1/3量的低取代羟丙纤维素、1/3量的微晶纤维素混合，得混合物料；

（3）在步骤（2）所得混合物料中加入50%乙醇溶液，制成适宜软材，以32目筛制粒，湿粒于40 ±5°C干燥，以32目筛整粒；

（4）将步骤（3）所得颗粒与余量的微晶纤维素、余量的低取代羟丙纤维素、比例量的硬脂酸镁混合均匀；半成品化验，压片即得。

检验结果：外观：白色片；片重差异：符合规定；崩解时限和溶散力度：符合规定；溶出度：99.10%；有关物质：0.28%；含量：99.65%。

重复小样检验结果：按照实施例1的原辅料配方及制备方法，小量重复制备三批样品，对其质量指标进行检验，结果均符合规定，检验详细结果见表1。

 

表1 重复小样检验结果

重复试验证实，该处方合理，该工艺较稳定，可以制备出符合质量要求的口腔崩解片，可以对该工艺进行放大，进一步考察稳定性和处方。

[0020]影响因素试验：以100311批为供试品进行影响因素试验，试验条件为60℃高温，75%高湿、4500Lx光照，分别于0天、5天、10天去测定，试验结果见表2。

表2 影响因素试验结果

结论：影响因素试验结果表明，该产品处方工艺合理，产品稳定。复合口腔崩解片标准。

取三批样品进行加速试验6个月，试验条件为40℃温度和相对湿度75%±5%条件下放置6个月，检验结果见表3。

表3 三批样品加速试验6个月检验结果

三批样品进行长期留样24个月的检验结果，在市售品包装条件下常温自然放置24个月后的检验结果，见表4。

表4 长期留样24个月检验结果

由表3和表4结果可看出，本发明来曲唑口腔崩解片在极端存放条件和常温自然下各项指标仍符合规定。以此证明来曲唑口腔崩解片制剂处方合理，工艺稳定，适于生产。

Claims (5)

1.一种来曲唑口腔崩解片，其特征在于该药物原辅料重量份比例为：来曲唑100、 乳糖44-68、山梨醇128-152、微晶纤维素104-128、低取代羟丙纤维素20-24、糖精钠0.8-2、 硬脂酸镁4-5.6。

2.根据权利要求1所述的来曲唑口腔崩解片，其特征在于该药物的原辅料重量份比例为：来曲唑100、乳糖44、山梨醇128、微晶纤维素104、低取代羟丙纤维素20、糖精钠0.8、硬脂酸镁4。

3.根据权利要求1所述的来曲唑口腔崩解片，其特征在于该药物的原辅料重量份比例为：来曲唑100、乳糖68、山梨醇152、微晶纤维素128、低取代羟丙纤维素24、糖精钠2、硬脂酸镁5.6。

4.根据权利要求1所述的来曲唑口腔崩解片，其特征在于该药物的原辅料重量份比例为：来曲唑100、乳糖56、山梨醇140、微晶纤维素116、低取代羟丙纤维素22、糖精钠1.4、硬脂酸镁4.8。

5.根据权利要求1-4任一项所述的来曲唑口腔崩解片的制备方法，其特征在于该来曲唑口腔崩解片是经过如下步骤制得的：

（1）来曲唑、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、山梨醇、硬酯酸镁于115°C干燥1小时， 粉碎过100目筛，乳糖和糖精钠粉碎过100目筛备用；

（2）按比例称取来曲唑、山梨醇、乳糖、糖精钠、1/3量的低取代羟丙纤维素、1/3量的微晶纤维素混合，得混合物料；

（3）在步骤（2）所得混合物料中加入50%乙醇溶液，制成适宜软材，以32目筛制粒，湿粒于40 ±5°C干燥，以32目筛整粒；

（4）将步骤（3）所得颗粒与余量的微晶纤维素、余量的低取代羟丙纤维素、比例量的硬脂酸镁混合均匀；半成品化验，压片即得。