CN103843808A

CN103843808A - 一种具有超支化结构的大分子胍盐抗菌剂及其制备方法

Info

Publication number: CN103843808A
Application number: CN201210555319.1A
Authority: CN
Inventors: 刘白玲; 王斌; 陈华林; 江正武; 罗荣
Original assignee: Chengdu Organic Chemicals Co Ltd of CAS
Current assignee: Chengdu Organic Chemicals Co Ltd of CAS
Priority date: 2012-12-05
Filing date: 2012-12-05
Publication date: 2014-06-11

Abstract

本发明涉及一种具有超支化结构的大分子胍盐抗菌剂及其制备方法。通过新型分子设计，将具有抗菌活性的苯基和酰胺基引入到聚胍盐中，形成具有超支化结构的新型大分子胍盐抗菌剂。这类大分子胍盐抗菌剂由具有支化结构的中间体、多元胺、盐酸胍或盐酸双胍组成。本发明的超支化大分子胍盐抗菌剂，合成工艺简单，且因多种活性基团的引入使抗菌效果更加显著；该抗菌剂具有长期抗菌作用，性质稳定，易溶于水，可在较宽温度和pH值范围下使用，无副作用、无腐蚀性、对环境无污染，是一种新型环保型的抗菌剂。可广泛应用于医疗卫生、食品加工、日用化工、日常生活、农业、水产、牧畜等各领域。

Description

一种具有超支化结构的大分子胍盐抗菌剂及其制备方法

技术领域

本发明属于新型抗菌剂技术领域，具体涉及一种超支化大分子胍盐抗菌剂及其制备方法。

背景技术

早在1861年，Strecke就发现了胍，随后在一系列天然产物和多种植物中相继发现了胍的存在；人和动物体内也含有微量胍。从结构上看，胍是亚胺脲，它的结构有如下所示三个共振式：

胍接受质子后形成的稳定胍基阳离子，使胍的水合物有着显著的碱性。利用这个原理，胍基阳离子与有机酸根离子可结合形成胍盐。胍盐是胍类化合物中的一个重要组成部分，能衍生出种类繁多的胍类化合物。市面上常见的商品一般都是胍盐，如磷酸胍盐、盐酸胍盐、硫酸胍盐、碳酸胍盐、硝酸胍盐、硬脂酸胍盐等。

胍是一类具有重要应用价值和良好生物活性的有机化合物，并具有良好的抗菌性能。长期以来，胍类化合物作为杀菌消毒剂、催化剂、营养剂、饲料以及化妆品添加剂等广泛应用于医药、农药和化工领域。

大分子胍盐抗菌剂是近年来应用较多的一类消毒杀菌剂，且易溶于水，使用方便，同时具有广泛的抗菌谱、低毒、无刺激，对人体和环境无害。作为抗菌剂，已在欧洲得到了普遍的使用认可，除用于食品和酒精饮料等工业消毒外，还可用于纤维纸张、食品以及毛巾、毛衣、口罩等的消毒。但其还存在聚合胍盐分子量较低、产品单一、热稳定差、需较长作用时间才能显示抗菌效用等缺点。

胍类消毒剂的杀菌机理属于阳离子抗菌剂杀菌机理。目前认为阳离子抗菌剂的抗菌机理为：

胍类化合物中的胍基溶于水后带正电荷，易吸附在带负电荷的微生物表面，破坏微生物表面的电荷分布以及膜的通透性，首先是小分子的K⁺、Na⁺、ATP等小分子量物质流出体外，然后核酸等大分子量物质流出，致使微生物死亡。同时胍盐能渗透到微生物体内，破坏微生物体的细胞结构和能量物质代谢，使细菌和病毒丧失了活性。

我们知道，细菌的抗药性是因为小分子抗菌材料可以进入细菌细胞核(细胞质)，致使细菌DNA链上个别核苷酸的改变而产生的。而大分子胍盐吸附到微生物细胞表面时，其所形成的分子网络将会堵塞微生物的呼吸通道，使微生物迅速窒息而死亡。由于大分子抗菌材料与小分子抗菌材料的抗菌机理不同，且很难进入细菌内部，也难于对与细菌的DNA发生直接作用，因而细菌很难对大分子胍盐产生抗药性。

从表1(Biomacromolecules 2000，1，473-480)可知，树状高分子抗菌剂的电荷密度最高，然而，树状高分子抗菌剂和聚合物抗菌剂穿透细胞壁的阻力比低分子大，但是树状高分子抗菌剂比一般的聚合物抗菌剂要紧凑，受到的阻力比小，就综合效果而言，树状高分子有机抗菌剂的抗菌性能最好。本发明的目的是通过超支化技术，在增加产物相对分子量的同时，大幅度提高大分子胍盐抗菌基团的密度，使大分子胍盐同时兼具大分子与小分子抗菌剂的抗菌优点，成为高效率、高性能的一类新型抗菌处理。

表1阳离子抗菌剂抗菌性能比较

性能	小分子阳离子抗菌剂	高分子阳离子抗菌剂	树状大分子阳离子抗菌剂
				吸附能力	弱	强	强
与细胞膜结合	低	中	高
				扰乱细胞膜	低	中	高
穿透细胞性	高	低	中

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有聚合胍盐分子量较低、产品单一等技术缺点，在保持大分子胍盐抗菌优势的前提下，进一步提高胍盐的抗菌性能及使用效率。本发明通过对大分子胍盐的结构化分子设计，采用具有杀菌活性的中心核实现了对大分子胍盐抗菌剂的超支化架构，从而可提供一类兼具高性能、高效率、水溶性的新型抗菌材料。本发明的另一目的，是提供制备这类抗菌剂的方法。

本发明的技术方案概述如下：

一种超支化大分子胍盐抗菌剂(I)，其结构中包括超支化中间体(II)和大分子胍盐(III)，其中超支化中间体(II)为酰胺型或酯型(即X＝N或O)；大分子胍盐(III)包括大分子单胍盐和大分子双胍盐。

式中的符号表示以下含义：

X：为N或O；

L：C_2～12亚甲基或具有不同数目的氧亚甲基；

n＝2～12。

上述超支化大分子胍盐抗菌剂(I)的制备方法包括：

(1)超支化中间体(II)的制备；

将1份均苯三甲酸三甲酯与3～15份二胺(NH₂-L-NH₂)在有机溶剂中回流反应8～24h制得，其中有机溶剂为甲醇和/或乙醇。

(2)超支化大分子胍盐抗菌剂(I)的制备

(a)一步法：在反应体系中加入1份超支化中间体(II)、0～15份脂肪二胺(NH2-L-NH2)以及3～15份盐酸胍或二氰二胺，60～120℃搅拌熔融反应1～4h小时，升温至130～180℃，搅拌反应1～10h，冷却后得产品。该产品水溶。

(b)两步法：

1)反应体系中加入3～15份脂肪二胺(NH2-L-NH2)以及3～15份盐酸胍或二氰二胺，在60～120℃搅拌熔融反应1～4h，升温至130～180℃，搅拌反应1～10h。其中二胺(NH₂-L-NH₂)与盐酸胍或二氰二胺的投料比为1～1.5∶1，最佳投料比为1～1.1∶1，最佳反应条件为80～100℃搅拌反应1～2h，升温至130～160℃，搅拌反应2～8h。

2)将1份超支化中间体(II)加入反应体系，在140～180℃条件下继续反应1～4h。

最佳条件是温度为150～160℃，反应时间为2～3h，冷却后得产品。该产品水溶。

本发明的新型超支化大分子胍盐抗菌剂与现有技术相比较，其增益效果是：

1、由于本发明采用的是有机胍盐，有机胍盐具有长期抗菌作用，性质稳定，易溶于水，可在较宽温度和PH值范围下使用，无副作用、无腐蚀性、对环境无污染，是一种新型环保型的抗菌剂；

2、由于本发明为超支化大分子胍盐，其电荷密度最高，同时超支化大分子胍盐抗菌剂比一般的聚合物抗菌剂要紧凑，受到的阻力比小，具有的抗菌性能最好；

3、由于本发明采用超支化技术，在增加产物相对分子量的同时，大幅度提高大分子胍盐抗菌基团的密度，使大分子胍盐同时兼具大分子与小分子抗菌剂的抗菌优点，成为高效率、高性能的一类新型抗菌剂。

4、由于本发明所采用的超支化结构中刚性基团的引入，使合成的抗菌剂的热稳定性能优异，可在高温抗菌制品的制备工艺中应用。

5、由于本发明提供的超支化大分子胍盐可广泛应用于医疗卫生、食品加工、日用化工、日常生活、农业、水产、牧畜等各领域。

为了验证本发明的优点，我们对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌做了抑菌圈试验，结果见表1。

表1：抗菌剂对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌的抑菌圈实验结果

注：[1]为卫星环现象

纸片为6mm滤纸片

从表1可以看出：具有支化结构的大分子胍盐抗菌剂的抑菌圈明显要大于直链大分子胍盐的抑菌圈，同时，一步法的支化产物的抑菌圈要小于两步法的支化产物的抑菌圈，因此我们可以定性的得知：两步法合成的支化大分子胍盐的抗菌性能最优。

具体实施实例

下面给出实例以对本发明作更详细的说明，以更好理解本发明的内容。有必要指出的是，以下实施例不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员根据上述本发明内容对本发明做出的一些非本质的改进、调整、修改、替换等，仍应属于本发明的保护范围。

对比例：己二胺和盐酸胍在120℃反应6h，得到直链大分子胍盐(1)。

实施例1

25℃室温下，将1份苯三甲酸三甲酯加入带有搅拌和冷凝装置的500ml的三颈瓶中，再加入200份乙醇加热至回流。将10份己二胺滴加入反应体系，反应18h，去除溶剂，并将过量己二胺减压蒸出，得到的产物为淡黄色粘稠状。

超支化大分子(I)的合成

实施例2

一步法：将1份超支化中间体(II，L＝-CH₂CH₂-)，3份盐酸胍加入带有搅拌装置的250ml的三颈瓶中，60℃搅拌反应1小时，升温至130℃，搅拌反应1小时，冷却后得产品(2)。该产品是水溶性的。

实施例3

一步法：将1份超支化中间体(II，L＝-(CH₂)₆-)，15份己二胺，15份二氰二胺加入的250ml的三颈瓶中，100℃搅拌熔融反应2小时，升温至180℃，搅拌反应10h，冷却后得淡黄色的超支化大分子双胍盐。该产品是水溶性的。

实施例4

两步法：将3.3份己二胺盐酸盐，3份二氰二胺加入带有搅拌装置的250ml的三颈瓶中，混合均匀加热至120℃搅拌反应1h，升温至180℃，搅拌反应8h。然后，将1份超支化中间体(II，L＝-CH₂CH₂-)加入到反应体系中，在150℃温度下继续反应4h，冷却得到淡黄色的超支化大分子双胍盐。该树脂状产品是水溶性的。

实施例5

两步法：将15己二胺，15份盐酸胍加入带有搅拌装置的250ml的三颈瓶中，混合均匀加热至100℃，反应2h，然后升温至150℃，搅拌反应2h。然后将1份超支化中间体(II，L＝-(CH₂)₆-)加入到反应体系，在160℃温度下反应中反应2h，冷却后得淡黄色的超支化大分子单胍盐(3)。该产品是水溶性的。

Claims

1.一种超支化大分子胍盐抗菌剂(I)，其特征在于：所述的超支化大分子胍盐结构中包括超支化中间体(II)和大分子胍盐(III)，其中超支化中间体(II)为酰胺型或酯型(即X＝N或O)；大分子胍盐(III)包括大分子单胍盐和大分子双胍盐，

式中的符号表示以下含义：

X：为N或O；

L：C_2～12亚甲基或具有不同数目的氧亚甲基；

n＝2～12。

2.一种制备根据权利要求1所述的超支化大分子胍盐抗菌剂(I)的方法，其特征在于：(1)超支化中间体(II)的制备；(2)超支化大分子胍盐(I)的制备。

3.根据权利要求2所述的超支化大分子胍盐抗菌剂(I)的制备方法，其特征是，所述超支化中间体(II)的制备方法为1份均苯三甲酸三甲酯与3～15份二胺(NH₂-L-NH₂)在有机溶剂中回流反应8～24h，去除有机溶剂以及过量的二胺后，得超支化中间体(II)。

4.根据权利要求3所述的超支化大分子胍盐抗菌剂(I)的制备方法，其特征在于，有机溶剂为甲醇和/或乙醇。

5.根据权利要求2所述的超支化大分子胍盐抗菌剂(I)的制备方法，其特征在于，在反应体系中加入1份超支化中间体(II)、0～15份二胺(NH2-L-NH2)以及3～15份盐酸胍或二氰二胺，60～120℃搅拌熔融反应1～4h小时，升温至130～180℃，搅拌反应1～10h，冷却后得产品，该产品水溶。

6.根据权利要求2所述的超支化大分子胍盐抗菌剂(I)的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1)反应体系中加入3～15份二胺(NH2-L-NH2)以及3～15份盐酸胍或二氰二胺，在60～120℃搅拌熔融反应1～4h，升温至130～180℃，搅拌反应1～10h；

2)将1份超支化中间体(II)加入反应体系，在140～180℃条件下继续反应1～4h，冷却后得产品，该产品水溶。

7.根据权利要求6所述的超支化大分子胍盐抗菌剂(I)的制备方法，其特征是，所述二胺(NH₂-L-NH₂)与盐酸胍或二氰二胺的投料比为1～1.5∶1，最佳为1～1.1∶1。

8.根据权利要求6所述的超支化大分子胍盐抗菌剂(I)的制备方法，其特征是，脂肪二胺(NH2-L-NH2)与盐酸胍或二氰二胺的反应的最佳条件为80～100℃搅拌反应1～2h，升温至130～160℃，搅拌反应2～8h。

9.根据权利要求6所述的超支化大分子胍盐抗菌剂(I)的制备方法，其特征是，加入超支化中间体(II)后反应的最佳条件是温度为150～160℃，反应时间为2～3h。

10.根据权利要求1所述的超支化大分子胍盐抗菌剂(I)，其特征在于，该抗菌剂具有长期抗菌作用，性质稳定，易溶于水，可在较宽温度和PH值范围下使用的特点，可广泛应用于医疗卫生、食品加工、日用化工、日常生活、农业、水产、牧畜领域。