CN103819414B - 一种在水相中催化制备喹唑酮化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开<b>一种在水相中催化制备喹唑酮化合物的方法</b>,利用水溶性配位化合物(如:二氯化二(1,10-邻菲罗啉)合铜)作为催化剂,在纯水相中通过常规加热高效催化取代2-卤代苯甲酸和取代盐酸脒盐的反应,发明了一种环境友好,操作简便,高效的制备喹唑酮化合物的方法。与现有技术相比,此方法不但能够适用大量的官能团,产率高,副产物少,而且操作简单,安全,成本低廉,环保。催化剂(B)为
Description
技术领域
本发明公开了喹唑酮衍生物制备的方法。即采用2-卤代苯甲酸与盐酸脒盐为原料以水溶性铜盐为催化剂,在水相中催化制备喹唑酮化合物的方法。
背景技术
喹唑酮类生物碱是生物碱中的一大类,是中药成分常山碱、异常山碱、色胺酮等的主要结构单元。这些成分主要存在于常山、大青叶等中药中具有广泛的生物活性。近年来的研究表明,含有此类结构的化合物具有多重生物活性,主要表现在对表皮生长因子受体(EGFR)或其酪氨酸激酶(EGFR-TK)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、神经生长因子受体(NGFR)及其他多个作用靶点有抑制活性,从而发挥抗癌、抗菌、抗病毒等多种药理作用。喹唑酮还是精细化工和医药生产的重要中间体,如由喹唑酮经氯化、氨化后得到的4-氨基喹唑啉是一系列药物如吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)的基本骨架。由于此类结构化合物具有优异的药理活性,从而引起了医药研究人员的极大兴趣,因此以喹唑酮化合物为基础的衍生物研究已成为热点。
文献报道的合成喹唑酮化合物方法主要有以下几种:(1)Niementowski反应,是以邻氨基苯甲酸和甲酞胺合成4(3H)一喹唑啉酮。(2)由邻酞胺基苯甲酸与胺反应,以聚邻苯二甲酞胺和氯化磷作为催化剂,在高温加热回流条件下生成。(3)2一乙酰氨基苯甲酸与含氨基取代的化合物,如胺,联氨,及其衍生物,在高温加热回流即可。目前报道的喹唑酮化合物的合成方法各有优缺点,或多或少由于原料获取困难、部分试剂毒害大、反应条件剧烈和需要特殊反应容器等问题,使用受到限制。
目前已知的喹唑酮化合物的合成反应都是在有机溶剂中经行。随着人类对生态环境保护意识的日益提高,绿色化学的繁荣和原子经济行为的提倡,相比有机溶剂易燃易爆、价格相对昂贵、生物和环境不友好的缺点,以水为代表的环境友好、安全廉价分绿色溶剂代替传统有机溶剂的研究日益受到人们的关注。
本发明中公开了合成喹唑酮衍生物的方法。即采用2-卤代苯甲酸与盐酸脒盐为原料,以水溶性无机铜盐为催化剂,在水相中催化制备喹唑酮化合物的方法。与现有技术中所述方法相比,此体系不但能够适用大量的官能团,产率高,副产物少,而且操作简单,安全,成本低廉,环保。
发明内容
本发明的目的是提供一种在水相中催化制备喹唑酮化合物的方法,更详细地说是在纯水相中水溶性催化剂催化2-卤代苯甲酸和盐酸脒盐合成喹唑酮化合物的方法。
实现本发明的技术方案如下:
所述目的是反应底物2-卤代苯甲酸和盐酸脒盐为原料,在催化剂和碱的作用下反应而成,反应式如下:
(A)
所述目的催化剂是一种水溶性过渡金属配合物(如:二氯化二(1,10-邻菲罗啉)合铜)(B),见下式:
其中M可为铁、钴、镍、锰、铜、铂、钯等过渡金属,优选钯、铜、铁,更优选为铜。
根据本发明,底物(I)为2-卤代苯甲酸,可在此水相反应体系中合成喹唑酮衍生物。
(I)
上式(I)其中R1为F、Cl、Br、I、羟基、C1-7低级烷基、苯基、芳烃、芳烷基、C1-4低级烷氧基、无取代或也可以有取代的苯氧基、无取代或也可以有取代的芳烷氧基、吡啶基、苯氧甲基、乙酰基、硝基、氰基。
X为卤素原子Cl、Br、I。
根据本发明,如下式(II)为盐酸脒盐。
(II)
其中R2为F、Cl、Br、I、羟基、C1-7低级烷基、苯基、芳烃、芳烷基、吡啶基、苯氧甲基、乙酰基、硝基、氰基。
所得产物(III),其中R1为卤素原子、羟基、C1-7低级烷基、苯基、芳烷基、C1-4低级烷氧基、无取代或也可以有取代的苯氧基、无取代或也可以有取代的芳烷氧基、吡啶基、苯氧甲基、乙酰基、硝基、氰基。
R2为F、Cl、Br、I、羟基、C1-7低级烷基、苯基、芳烃、芳烷基、吡啶基、苯氧甲基、乙酰基、硝基、氰基。
(III)
在本发明的优选方案中,其特征在于具体步骤盐酸脒盐的用量为底物(2-卤代苯甲酸)摩尔量的1-10倍。
反应体系在无机碱或有机碱存在下实施,优选无机碱。无机碱可为氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸铯、氟化钾、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、碳酸氢钠、磷酸氢二钾、碳酸氢钾、乙酸钠、乙酸钾、丁酸钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔戊酸钠,有机碱可为三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙胺。优选使用氢氧化钠、碳酸铯、碳酸钠、氢氧化钾、磷酸钾。
基于1摩尔2-卤代苯甲酸(I)为标准,所述碱的用量为1至10摩尔,优选为2至5摩尔,更优选为4摩尔。
在本发明的优选方案中,基于1摩尔2-卤代苯甲酸(I)为标准,催化剂的使用量为0.01摩尔至0.5摩尔,优选0.1摩尔至0.4摩尔,更优选为0.05至0.3摩尔。
在本发明的优选方案中,催化剂中金属(M)可为铁、钴、镍、锰、铜、铂、钯等过渡金属,优选钯、铜、铁,更优选为铜。
在本发明的优选方案中,催化剂中有机物优选邻菲罗啉类化合物等,更优选为邻菲罗啉。
作为溶剂的水的用量可在宽的范围内变化。反应底物(2-卤代苯甲酸)的浓度优选为0.1至0.9mol/L,更优选为0.3至0.4mol/L。
在反应容器中反应温度为20-200℃,优选30-80℃的条件下实施。
在反应容器中反应时间为10-24小时,优选12-18小时。
本发明的优点为:本发明是一种环境友好,操作简便,安全便宜,高效的制备喹唑酮化合物的方法。与现有技术相比,此方法不但能够适用大量的官能团,产率高,副产物少,而且操作简单,安全,成本低廉,环保。
具体实施方式
实施例1:4(3H)喹唑酮:在反应容器中加入2-碘代苯甲酸(又称2-碘苯甲酸;邻碘苯甲酸)1mmol,盐酸甲脒(又称:甲脒盐酸盐,分子式:CH4N2HCl)1.5mmol,二氯化二(1,10-邻菲罗啉)合铜0.05mmol,氢氧化钠2mmol,水3mL。放入反应器后,在室温下反应12小时。反应结束后用乙酸乙酯萃取出产物,减压浓缩,产品经过柱层析纯化,得到白色固体,产率82%。
实施例2:6-甲氧基-4(3H)喹唑酮:在反应容器中加入2-碘-5-甲氧基苯甲酸1mmol,盐酸甲脒1.5mmol,二氯化二(1,10-邻菲罗啉)合铜0.05mmol,氢氧化钠2mmol,水3mL。放入反应器后,在室温下反应12小时。用乙酸乙酯萃取出产物,减压浓缩,产品经过柱层析纯化,得到白色固体,产率70%。
实施例3:6-溴-4(3H)喹唑酮:制备方法同实施例2,加入2-碘-5-溴苯甲酸1mmol,得无色固体,产率86%。
实施例4:6-硝基-4(3H)喹唑酮:制备方法同实施例2,加入2-碘-5-硝基苯甲酸1mmol,得黄色固体,产率84%。
实施例5:6-氨基-4(3H)喹唑酮:制备方法同实施例2,加入2-碘-5-氨基苯甲酸1mmol,得白色固体,产率77%。
实施例6:6-乙酰基-4(3H)喹唑酮:制备方法同实施例2,加入2-碘-5-乙酰基苯甲酸1mmol,得白色液体,产率75%。
实施例7:4(3H)喹唑酮:在反应容器中加入2-溴代苯甲酸1mmol,盐酸甲脒1.5mmol二氯化二(1,10-邻菲罗啉)合铜0.05mmol,氢氧化钠2mmol,水3mL。放入反应器后,在室温下反应12小时。反应结束后用乙酸乙酯萃取出产物,减压浓缩,产品经过柱层析纯化,得到白色固体,产率70%。
实施例8:6-甲氧基-4(3H)喹唑酮:制备方法同实施例2,加入2-溴-5-甲氧基苯甲酸1mmol,得无色固体,产率65%。
实施例9:6-溴-4(3H)喹唑酮:制备方法同实施例2,加入2-溴-5-溴苯甲酸1mmol,得白色固体,产率76%。
实施例10:6-硝基-4(3H)喹唑酮:制备方法同实施例2,加入2-溴-5-硝基苯甲酸1mmol,得黄色固体,产率71%。
实施例11:6-氨基-4(3H)喹唑酮:制备方法同实施例2,加入2-溴-5-氨基苯甲酸1mmol,得白色固体,产率69%。
实施例12:6-乙酰基-4(3H)喹唑酮:制备方法同实施例2,加入2-溴-5-乙酰基苯甲酸1mmol,得白色液体,产率65%。
实施例13:2-乙基-4(3H)喹唑酮:在反应容器中加入2-碘苯甲酸1mmol,盐酸丙脒1.5mmol,二氯化二(1,10-邻菲罗啉)合铜0.05mmol,氢氧化钠2mmol,水3mL。放入反应器后,在室温下反应12小时。反应结束后用乙酸乙酯萃取出产物,减压浓缩,产品经过柱层析纯化,得到白色固体,产率86%。
实施例14:2-乙基-7-甲氧基-4(3H)喹唑酮:制备方法同实施例13,加入2-碘-4-甲氧基苯甲酸1mmol,得无色固体,产率75%。
实施例15:2-乙基-7-溴-4(3H)喹唑酮:制备方法同实施例13,加入2-碘-4-溴苯甲酸1mmol,得白色固体,产率78%。
实施例16:2-乙基-7-硝基-4(3H)喹唑酮:制备方法同实施例13,加入2-碘-4-硝基苯甲酸1mmol,得黄色固体,产率79%。
实施例17:2-乙基-7-氨基-4(3H)喹唑酮:制备方法同实施例13,加入2-碘-4-氨基苯甲酸1mmol,得白色固体,产率71%。
实施例18:2-乙基-7-乙酰基-4(3H)喹唑酮:制备方法同实施例2,加入2-碘-4-乙酰基苯甲酸1mmol,得白色液体,产率74%。
实施例19:2-苯基-4(3H)喹唑酮:在反应容器中加入2-碘苯甲酸1mmol,盐酸苯甲脒1.5mmol,二氯化二(1,10-邻菲罗啉)合铜0.05mmol,氢氧化钠2mmol,水3mL。放入反应器后,在室温下反应12小时。反应结束后用乙酸乙酯萃取出产物,减压浓缩,产品经过柱层析纯化,得到白色固体,产率86%。
实施例20:2-苯基-7-甲氧基-4(3H)喹唑酮:制备方法同实施例19,加入2-溴-4-甲氧基苯甲酸1mmol,得无色固体,产率72%。
实施例21:2-苯基-7-溴-4(3H)喹唑酮:制备方法同实施例19,加入2-溴-4-溴苯甲酸1mmol,得白色固体,产率76%。
实施例22:2-苯基-7-硝基-4(3H)喹唑酮:制备方法同实施例19,加入2-溴-4-硝基苯甲酸1mmol,得黄色固体,产率74%。
实施例23:2-苯基-7-氨基-4(3H)喹唑酮:制备方法同实施例19,加入2-溴-4-氨基苯甲酸1mmol,得白色固体,产率69%。
实施例24:2-苯基-7-乙酰基-4(3H)喹唑酮:制备方法同实施例19,加入2-溴-4-乙酰基苯甲酸1mmol,得黄色固体,产率74%。
实施例25:2-甲基-4(3H)喹唑酮:在反应容器中加入2-碘苯甲酸1mmol,盐酸乙脒1.5mmol,二氯化二(1,10-邻菲罗啉)合铜0.05mmol,氢氧化钠2mmol,水3mL。放入反应器后,在室温下反应12小时。反应结束后用乙酸乙酯萃取出产物,减压浓缩,产品经过柱层析纯化,得到白色固体,产率82%。
实施例26:2-丙基-4(3H)喹唑酮:制备方法同实施例25,加入盐酸丁脒1.5mmol,得黄色固体,产率78%。
实施例27:2-丁基-4(3H)喹唑酮:制备方法同实施例25,加入盐酸戊脒1.5mmol,得黄色固体,产率76%。
实施例28:2-(4-氟)苯基-4(3H)喹唑酮:制备方法同实施例25,加入盐酸4-氟苯基脒1.5mmol,得白色固体,产率87%。
实施例29:2-(4-氯)苯基-4(3H)喹唑酮:制备方法同实施例25,加入盐酸4-氯苯基脒1.5mmol,得白色固体,产率84%。
实施例30:2-(4-溴)苯基-4(3H)喹唑酮:制备方法同实施例25,加入盐酸4-溴苯基脒1.5mmol,得白色固体,产率79%。
实施例31:2-(4-甲基)苯基-4(3H)喹唑酮:制备方法同实施例25,加入盐酸4-甲基苯基脒1.5mmol,得黄色固体,产率78%。
实施例32:2-(4-甲氧基)苯基-4(3H)喹唑酮:制备方法同实施例25,加入盐酸4-甲氧基苯基脒1.5mmol,得黄色固体,产率73%。
实施例33:2-(4-硝基)苯基-4(3H)喹唑酮:制备方法同实施例25,加入盐酸4-硝基苯基脒1.5mmol,得黄色固体,产率87%。
实施例34:2-(4-氨基)苯基-4(3H)喹唑酮:制备方法同实施例25,加入盐酸4-氨基苯基脒1.5mmol,得白色固体,产率74%。
实施例35:2-丙基-4(3H)喹唑酮:制备方法同实施例25,加入盐酸丁脒1mmol,得无色固体,产率85%。
实施例36:2-乙基-4(3H)喹唑酮:制备方法同实施例25,加入盐酸丙脒1mmol,得黄色固体,产率80%。
实施例37:2-丙基-4(3H)喹唑酮:制备方法同实施例25,加入盐酸丁脒1mmol,得黄色固体,产率75%。
实施例38:2-丁基-4(3H)喹唑酮:制备方法同实施例25,加入盐酸戊脒1mmol,得黄色固体,产率60%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改,等同替换和改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (1)
1.一种在水相中催化制备喹唑酮化合物的方法,如化学反应式(A),其具体步骤如下:在反应容器中加入催化量水溶性催化剂(B)以及取代2-卤代苯甲酸底物,取代盐酸脒盐,氢氧化钠和水,室温下置于反应器中反应,反应时间为10-24小时后,用乙酸乙酯萃取出产物,减压浓缩,产品经过柱层析纯化;
(A)
其中R1为Br、甲氧基、硝基、氨基或乙酰基基团,且R1位于X的间位或对位;X为Br、I;R2为甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、4位被F、Cl、Br、甲基、甲氧基、硝基、氨基取代的苯基,
所述的取代2-卤代苯甲酸底物、取代盐酸脒盐、催化剂、氢氧化钠的摩尔比为1:1.5:0.05:2或1:1:0.05:2;
所述催化剂(B)为二氯化二(1,10-邻菲罗啉)合铜配合物。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20160601 |