CN103804345B - 一种用hplc法中控制备高纯度雷尼酸锶的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用HPLC法中控制备高纯度雷尼酸锶的方法，属于药物合成领域，由下述步骤制成：（1）制备式(Ⅱ)化合物：将式(Ⅰ)化合物、四氢呋喃、无水碳酸钾、溴乙酸乙酯投入反应釜中在催化剂催化下反应得到，HPLC监控反应终点；（2）制备式(Ⅲ)化合物：将溶入式(Ⅱ)化合物的四氢呋喃溶液滴加到无机碱水溶液中进行皂化反应，HPLC中控，经减压蒸馏、过滤，盐酸调节PH值后，加入氯化锶水溶液，得到雷尼酸锶粗品，纯度大于99.7%，单杂小于0.1%，总杂小于0.5%，干燥得到目标成品。本发明制备的雷尼酸锶，HPLC中控反应，确定最佳反应时间，减少精制纯化步骤，其工艺简单，易于控制，产品纯度高，废液少，能耗低，成本较低，适合工业化生产。

Description

一种用HPLC法中控制备高纯度雷尼酸锶的方法
技术领域
本发明涉及一种雷尼酸锶的制备方法，具体涉及一种适合工业化生产的用HPLC法中控制备高纯度雷尼酸锶的方法，属于药物合成领域。
背景技术
雷尼酸锶是由法国（servier）公司研制的，于2004年11月15日首次在爱尔兰上市的治疗骨质疏松的药物，它对骨具有双重作用，即抑制骨吸收和促进骨生长。由于雷尼酸锶的服用剂量较大，对其成本的控制具有现实意义。雷尼酸锶的化学名为5-[双(羧甲基)氨基]-2-羧基-4-氰基-3-噻吩乙酸二锶，其化学结构式为：
目前，生产高纯度的雷尼酸锶主要经过精制纯化步骤实现，但由于雷尼酸锶几乎不溶于一般的无机或有机溶剂，其重结晶或提纯困难，会产生大量的废液，产品成本较高。
EP0415850中描述了雷尼酸锶盐、其制备方法及其治疗用途，公开了三种制备雷尼酸锶及四水化合物、七水化合物和八水化合物的方法。其纯化方法有两种：一是雷奈酸钠通过离子交换树脂，再减压蒸馏得雷奈酸后采用有机溶剂和水析晶的方法，该纯化方法周期太长且会产生大量的废水，不适合工业化生产；二是反应结束后，通过减压去除大部分的水，再用大量的乙醇结晶，但在工业中，减蒸水是能耗高、时间长的操作，同时在操作过程中容易产生新的杂质，其产品的收率低，且质量不能得到保证。
中国专利CN102321068A公开了一种雷尼酸锶的制备方法，该方法制备过程中需要多次析晶提纯，产生大量废水废液，生产周期长、能耗高、产率低。中国专利CN102367247A公开了一种高纯度制备稳定性雷尼酸锶的方法，该方法产品纯度高，但是工艺步骤繁琐，反应时间长，后续过程需要精制纯化，产生大量废水废液，收率低。
专利CN200610165388.6公开了一种采用HPLC法分析雷尼酸锶原料及其制剂的方法，该方法可以准确测定雷尼酸锶原料及其制剂的含量，指示雷尼酸锶及其制剂的稳定性，准确度高。专利CN102367247公开了HPLC在雷尼酸锶成品检测方面的应用。但是，将HPLC引入雷尼酸锶的制备过程，对雷尼酸锶制备过程中的产品质量进行监控，还未见报道。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供一种工艺简单，易于控制，收率高，成本低的用HPLC法中控制备高纯度雷尼酸锶的方法。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案实现：
一种用HPLC法中控制备高纯度雷尼酸锶的方法，包括如下步骤：
（1）制备式(Ⅱ)化合物：将式(Ⅰ)化合物、四氢呋喃、无水碳酸钾、溴乙酸乙酯投入反应釜中在催化剂催化下反应，升温至回流，中控检测，反应结束，经过滤，减压蒸馏，乙醇冰浴打浆，过滤，用乙醇冲洗滤饼，烘干得到式(Ⅱ)化合物；
(Ⅰ)
(Ⅱ)
（2）制备式(Ⅲ)化合物：将式(Ⅱ)化合物溶入四氢呋喃溶液，滴加到无机碱水溶液中进行皂化反应，HPLC中控，经减压蒸馏、过滤，盐酸调节PH值后，加入氯化锶水溶液，得到式(Ⅲ)雷尼酸锶粗品，干燥得到目标成品。
(Ⅲ)
所述步骤(1)中式(Ⅰ)化合物、无水碳酸钾和溴乙酸乙酯的摩尔比1.0:3.5-4.5:3-5。
所述步骤(1)中的催化剂为四丁基溴化铵、冠醚、KF/Al2O3，原料和催化剂的质量比为1:0.008-0.025。
所述步骤(1)的反应温度为50-90℃。
所述步骤(1)中乙醇低温打浆，温度为0-10℃，时间为3-5h。
所述步骤(2)在无机碱水溶液中水解先降温至20-30℃，然后升温至回流，反应终点HPLC监控。
所述步骤(2)中所述无机碱水溶液为由纯化水配制的氢氧化钠溶液。
所述步骤(2)的无机碱水溶液中氢氧化钠和纯化水的质量比为1:18-25。
所述步骤(2)稀盐酸调节PH至8.5-9。
所述步骤(2)常温搅拌析晶0.5-1h后升温至回流。
所述HPLC :色谱柱:十八烷基键合硅胶为填充剂，流动相:乙腈-水(75:25)，PH3.0，流速:1.0ml/min，检测波长:237nm，进样体积:10μl。
本发明的有益效果：将HPLC应用到雷尼酸锶制备过程的质量控制中，优化了工艺流程和参数，得到的产品化学纯度高且相对稳定，减少了后续纯化分离步骤，没有大量废水废液产生，其有机溶剂经过处理可回收套用，整个生产工艺简单，易于操作，制备的成品收率高，成本低，易于工业化生产。产品纯度大于99.7%，单杂<0.1%，总杂<0.5%，收率为90-92%。
附图说明
图1为实施例1第一步反应终点HPLC中控图。
图2为实施例1式(Ⅱ)化合物产品HPLC纯度检测图。
图3为实施例1第二步反应终点HPLC中控图。
图4为实施例1成品式(Ⅲ)化合物的HPLC纯度检测图。
图5为实施例2第一步反应终点HPLC中控图。
图6为实施例2式(Ⅱ)化合物产品HPLC纯度检测图。
图7为实施例2第二步反应终点HPLC中控图。
图8为实施例2成品式(Ⅲ)化合物的HPLC纯度检测图。
图9为实施例3第一步反应终点HPLC中控图。
图10为实施例3式(Ⅱ)化合物产品HPLC纯度检测图。
图11为实施例3第二步反应终点HPLC中控图。
图12为实施例3成品式(Ⅲ)化合物的HPLC纯度检测图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，本发明采用如下具体实施例对本发明的技术方案作详细说明。
实施例1
（1）在500mL四口烧瓶中加入式(Ⅰ)化合物25g,四氢呋喃300mL，无水碳酸钾48g，溴乙酸乙酯58g，冠醚0.5g，升温至回流，中控检测（图1为反应终点HPLC中控图），反应约3h结束，过滤，滤液减压蒸馏，结束后加100mL乙醇冰浴打浆3-4h，滤饼用冰乙醇冲洗。放入45℃烘箱，烘干，得到式(Ⅱ)化合物36g，收率为90%,纯度为99.84%，图2为式(Ⅱ)化合物HPLC纯度检测图。
（2）在500mL四口烧瓶中加入式(Ⅱ)化合物25g，四氢呋喃215mL，溶解降温至5℃。将9.7g氢氧化钠溶于190mL纯化水中，冷却至10℃加入四口烧瓶中。升温至回流，中控检测（图3为反应终点HPLC中控图）反应约1-2h结束。减压蒸馏，调PH值为8.5-9，加入氯化锶水溶液(氯化锶38g、纯化水100mL)常温搅拌析晶0.5-1h，后升温至回流，过滤，用纯化水以及乙醇冲洗滤饼，放入45℃烘箱，烘干，得到式(Ⅲ)雷尼酸锶成品30.5g，收率为85%,纯度为99.82%，单个最大杂质：0.06%，图4为成品HPLC纯度检测图。
实施例2
（1）在1000mL四口烧瓶中加入式(Ⅰ)化合物 50g,四氢呋喃600mL，碳酸钾96g，溴乙酸乙酯118g，冠醚1.0g，升温至回流，HPLC中控(图5为反应终点HPLC中控图），反应约3h结束，过滤，滤液减压蒸馏，结束后加200mL乙醇冰浴打浆3-4h，滤饼用冰乙醇冲洗。放入45℃烘箱，烘干,得到式(Ⅱ)化合物72g，收率为90% ,纯度为99.92%，图6为式(Ⅱ)化合物的HPLC纯度检测图。
（2）在1000mL四口烧瓶中加入式(Ⅱ)化合物50g,四氢呋喃430mL，溶解降温至10℃。将19.4g氢氧化钠溶于360mL纯化水中，冷却至10℃加入四口烧瓶中。升温至回流，中控检测（图7为反应终点HPLC中控图）约2-3h反应结束。减压蒸馏，调PH值为8.5-9，加入氯化锶水溶液(氯化锶76g、纯化水368.6mL)常温搅拌析晶0.5-1h，后升温至回流，过滤，用纯化水以及乙醇冲洗滤饼，放入45℃烘箱，烘干，得式(Ⅲ)雷尼酸锶成品63g，收率为 91.5% ,纯度为99.80%，单个最大杂质：0.06%，图8为成品HPLC纯度检测图。
实施例3
（1）在20L反应釜中，加入式(Ⅰ)化合物1kg,四氢呋喃12L，碳酸钾1.92kg，溴乙酸乙酯2.3kg，冠醚20g，升温至回流，HPLC中控（图9为反应终点HPLC中控图），反应约3-4h结束，过滤，滤液减压蒸馏，4L乙醇冰浴打浆3-4h,过滤，滤饼用冰乙醇冲洗，放入45℃烘箱，烘干,得到式(Ⅱ)化合物1.25kg，收率为91%,纯度为99.86%，图10为式(Ⅱ)化合物HPLC纯度检测图。
（2）在50L的反应斧中加入式(Ⅱ)化合物2kg，四氢呋喃17.2L，溶解降温至5℃，将0.78kg氢氧化钠溶于14L纯化水中，冷至5-10℃加入到反应釜中。升温至回流，反应约3.5-4h取样中控（图11为反应终点HPLC中控图），减压蒸馏后，PH值调为8.5-9，加入氯化锶水溶液(氯化锶3.04kg、纯化水8L)常温搅拌析晶0.5-1h，后升温至回流，过滤，用纯化水以及乙醇冲洗滤饼，放入45℃烘箱干燥，得式(Ⅲ)雷尼酸锶成品2.7kg，收率为90%,纯度为99.86%，单个最大杂质：0.06%，图12为成品HPLC纯度检测图。
上述实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明的构思和保护范围进行限定，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。

Claims (1)

1.一种用HPLC法中控制备高纯度雷尼酸锶的方法，其特征在于：包括如下步骤：
（1）制备式(Ⅱ)化合物：将式(Ⅰ)化合物、四氢呋喃、无水碳酸钾、溴乙酸乙酯投入反应釜中在催化剂催化下反应，升温至回流，中控检测，反应结束，经过滤，减压蒸馏，乙醇冰浴打浆，过滤，用乙醇冲洗滤饼，烘干得到式(Ⅱ)化合物；
(Ⅰ)
(Ⅱ)
（2）制备式(Ⅲ)化合物：将式(Ⅱ)化合物溶入四氢呋喃溶液，滴加到无机碱水溶液中进行皂化反应，HPLC中控，经减压蒸馏、过滤，盐酸调节pH值后，加入氯化锶水溶液，得到式(Ⅲ)雷尼酸锶粗品，干燥得到目标成品；
(Ⅲ)
所述步骤(1)中式(Ⅰ)化合物、无水碳酸钾和溴乙酸乙酯的摩尔比1.0:3.5-4.5:3-5；
所述步骤(1)中的催化剂为冠醚，原料和催化剂的质量比为1:0.008-0.025；
所述步骤(1)的反应温度为50-90℃；
所述步骤(1)中乙醇低温打浆，温度为0-10℃，时间为3-5h；
所述步骤(2)在无机碱水溶液中水解先降温至20-30℃，然后升温至回流，反应终点HPLC监控；
所述步骤(2)中所述无机碱水溶液为由纯化水配制的氢氧化钠溶液；
所述步骤(2)的无机碱水溶液中氢氧化钠和纯化水的质量比为1:18-25；
所述步骤(2)稀盐酸调节pH至8.5-9；
所述步骤(2)常温搅拌析晶0.5-1h后升温至回流；
所述HPLC :色谱柱:十八烷基键合硅胶为填充剂，流动相:乙腈-水(75:25)，pH3.0，流速:1.0mL/min，检测波长:237nm，进样体积:10μL。
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