CN108084023A - 一种1-氯乙基乙酸酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公布了一种1‑氯乙基乙酸酯的制备方法，包括以下步骤:在一定温度范围内，乙酸乙烯酯和氯化氢在催化剂的作用下发生加成反应，将反应物洗涤，萃取，干燥，减压蒸馏得到1‑氯乙基乙酸酯。由本方法制备的1‑氯乙基乙酸酯纯度在90％以上，收率在60％以上。本发明的优点在于：该合成方法原料成本低，反应收率高，后处理简便，有工业应用价值。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体地涉及一种1-氯乙基乙酸酯的制备方法。
背景技术
氟比洛芬酯(Flurbiprofen axetil)是一种非甾体抗炎镇痛药，目前氟比洛芬酯的合成路线都大多是通过氟比洛芬与1-氯乙酸乙酯或1-溴乙酸乙酯通过一步酯化反应生成，如式1所示：
1-氯乙酸乙酯作为合成氟比洛芬酯的重要起始物料，制备方法并不多见，如中国专利CN103012144B，将乙酰氯与三聚乙醛在催化剂的作用下缩合生成1-氯乙酸乙酯，如式2所示，这种方法需要加入氯化锌等路易斯酸催化剂和低温反应。
或使用乙酰氯和乙醛在氯化锌的催化下合成1-氯乙基乙酸酯(Synlett,2006,10,1485～1490，如式3示，该方法用到乙酰氯与乙醛两种有较强刺激性且不稳定的原料，不宜用于工业化生产。
1-(苯硫基)乙基乙酸酯在磺酰氯的作用下也生成1-氯乙基乙酸酯(Acta ChemicaScandinavica,1989,43(1),74～77)，如式4示，该方法中1-(苯硫基)乙基乙酸酯价格昂贵不易得到。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备1-氯乙基乙酸酯的方法，该方法避免使用乙酰氯、乙醛等有刺激性且不稳定的原料，反应条件温和，同时原料廉价易得，且操作简单，制备得到的1-氯乙基乙酸酯纯度＞90％，适合工业化生产；同时本发明中加入有机酸进行催化，使碳碳双键在加成反应过程中形成的碳正离子更加稳定，从而促进反应速率的加快，进一步提高反应收率。
本发明的技术方案是：
一种1-氯乙基乙酸酯的制备方法，包含以下步骤：
(a)在5～45℃条件下，向100mol的乙酸乙烯酯中加入2～50mol的催化剂，并在9～27小时内通入80～300mol的氯化氢进行加成反应，获得反应液；
(b)向反应液中加入150～300mol的溶剂稀释后，用水进行洗涤，萃取，有机相干燥；
(c)将干燥后的有机相在5～40℃，-0.04Mpa～-0.07MPa压力条件下减压浓缩，蒸除溶剂，获得母液；
(d)将母液在30～50℃，-0.07到-0.10MPa压力条件下继续减压蒸馏，获得1-氯乙基乙酸酯。
在一定温度范围内，在催化剂的作用下，乙酸乙烯酯和氯化氢发生加成反应，得到1-氯乙基乙酸酯(如式5所示)。反应条件温和，后处理操作简单，适用于工业化生产。
步骤(c)蒸除其中的溶剂，步骤(d)对产品进行蒸馏提纯，两步蒸馏对温度以及真空度的要求不同，两步蒸馏与一步蒸馏法相比，能够明确接受产品的条件，同时，能更加彻底的将溶剂与产品分离，提高产品的纯度。
步骤(a)中催化剂选自：乙二酸、乙酸、邻羟基苯甲酸、甲磺酸中的一种。
步骤(b)中溶剂选自：乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、甲苯中的一种或者一种以上的混合溶剂。
所述步骤(a)为在10～30℃条件下，向100mol乙酸乙烯酯中加入5～10mol的催化剂，并在10～18小时内通入100～200mol的氯化氢进行加成反应，获得反应液。
所述步骤(a)为在10～30℃条件下，向100mol乙酸乙烯酯中加入5mol的乙酸，并11～14小时内通入150mol的氯化氢进行加成反应，获得反应液。
所述步骤(c)为将干燥后的有机相在25～35℃，-0.06Mpa～-0.07MPa压力条件下减压浓缩，蒸除溶剂，获得母液。
所述步骤(d)为将母液在35～48℃，-0.08到-0.10MPa压力条件下继续减压蒸馏，获得1-氯乙基乙酸酯。
本发明具有的优点和积极效果是：探索了一条新的1-氯乙基乙酸酯的合成路线，该路线工艺条件温和，操作简便，原料廉价易得，制备得到的1-氯乙基乙酸酯纯度＞90％，收率为60.3-65.3％。
附图说明
图1为本发明实施例1中制备的1-氯乙基乙酸酯的气相色谱图。
图2为本发明实施例1中制备的1-氯乙基乙酸酯的紫外光谱图。
图3为本发明实施例1中制备的1-氯乙基乙酸酯的红外光谱图。
图4为本发明实施例1中制备的1-氯乙基乙酸酯的核磁共振氢谱图。
图5为本发明实施例1中制备的1-氯乙基乙酸酯的核磁共振碳谱图。
图6为本发明实施例1中制备的1-氯乙基乙酸酯的质谱谱图。
具体实施方式
实施例1、
称取乙酸乙烯酯86.09g(1.0mol)和乙二酸2.70g(0.03mol)，依次加入到500ml三口瓶中，搅拌，控制瓶内温度25～35℃，在12小时内通入氯化氢43.8g(1.2mol)。
通入氯化氢结束后，加入三氯甲烷179.07g(1.5mol)，搅拌均匀后转移至分液漏斗中。加入100g水至分液漏斗中，洗涤，分液，收集有机相。重复该操作3次后加入无水硫酸钠干燥5小时。
抽滤除去固体，控制真空度-0.06MPa～-0.07MPa将母液转移进行减压浓缩，20℃～30℃蒸除溶剂后，母液继续减压蒸馏，控制真空度-0.07～-0.09Mpa，接收顶温40℃～50℃馏分，得到1-氯乙基乙酸酯80.03g，纯度为97.8％，收率为65.3％。GC纯度：97.804％；ESI-MS，m/z：79.1[C2H4ClO-],87.1[C4H7O2 -]；IR(cm-1):2992，939，1769，1442，1211，673；1H-NMR(DMSO-d6):δ6.55(m,1H)，2.51(s，3H)，1.74(d，J＝8.4,3H)13C-NMR(DMSO-d6):δ20.90，31.01，81.89，168.56。
实施例2、
称取乙酸乙烯酯86.09g(1.0mol)和乙酸3.00g(0.05mol)，依次加入到500ml三口瓶中，搅拌，控制瓶内温度15～25℃，在20小时内通入氯化氢54.75g(1.5mol)。
通入氯化氢结束后，加入二氯甲烷254.79g(3.0mol)，搅拌均匀后转移至分液漏斗中。加入100g水至分液漏斗中，洗涤，分液，收集有机相。重复该操作3次后加入无水硫酸钠干燥5小时。
抽滤除去固体，控制真空度-0.05MPa～-0.06MPa将母液转移进行减压浓缩，30℃～40℃蒸除溶剂后，母液继续减压蒸馏，控制真空度-0.08～-0.10Mpa，接收顶温35～45℃馏分，得到1-氯乙基乙酸酯78.06g，纯度为95.2％，收率为63.7％。
实施例3、
称取乙酸乙烯酯86.09g(1.0mol)和乙酸1.80g(0.03mol)，依次加入到500ml三口瓶中，搅拌，控制瓶内温度5℃～15℃，在9小时内通入氯化氢32.85g(0.9mol)。
通入氯化氢结束后，加入乙酸乙酯220.28g(2.5mol)，搅拌均匀后转移至分液漏斗中。加入100g水至分液漏斗中，洗涤，分液，收集有机相。重复该操作3次后加入无水硫酸钠干燥5小时。
抽滤除去固体，控制真空度-0.04MPa～-0.06MPa将母液转移进行减压浓缩，30℃～40℃蒸除溶剂后，母液继续减压蒸馏，控制真空度-0.08～-0.10Mpa，接收顶温40℃～50℃馏分，得到1-氯乙基乙酸酯73.90g，纯度为91.6％，收率为60.3％。
实施例4、
称取乙酸乙烯酯86.09g(1.0mol)和乙二酸1.80g(0.02mol)，依次加入到500ml三口瓶中，搅拌，控制瓶内温度15℃～20℃，在24小时内通入氯化氢91.25g(2.5mol)。
通入氯化氢结束后，加入二氯甲烷169.86g(2.0mol)，搅拌均匀后转移至分液漏斗中。加入100g水至分液漏斗中，洗涤，分液，收集有机相。重复该操作3次后加入无水硫酸钠干燥5小时。
抽滤除去固体，控制真空度-0.06MPa～-0.07MPa将母液转移进行减压浓缩，25℃～35℃蒸除溶剂后，母液继续减压蒸馏，控制真空度-0.07～-0.09Mpa，接收顶温35℃～48℃馏分，得到1-氯乙基乙酸酯75.37g，纯度为90.8％，收率为61.5％。
实施例5、
称取乙酸乙烯酯86.09g(1.0mol)和甲磺酸4.81g(0.05)，依次加入到500ml三口瓶中，搅拌，控制瓶内温度10℃～25℃，在24小时内通入氯化氢73.00g(2.0)。
通入氯化氢结束后，加入乙酸乙酯220.28g(2.5mol)，搅拌均匀后转移至分液漏斗中。加入100g水至分液漏斗中，洗涤，分液，收集有机相。重复该操作3次后加入无水硫酸钠干燥5小时。
抽滤除去固体，控制真空度-0.05MPa～-0.06MPa将母液转移进行减压浓缩，30℃～40℃蒸除溶剂后，母液继续减压蒸馏，控制真空度-0.08～-0.10Mpa，接收顶温30℃～45℃馏分，得到1-氯乙基乙酸酯78.55g，纯度为93.6％，收率为64.1％。
以上对本发明的实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。
Claims (7)
1.一种1-氯乙基乙酸酯的制备方法，其特征在于：包含以下步骤：
(a)在5～45℃条件下，向100mol的乙酸乙烯酯中加入2～50mol的催化剂，并在9～27小时内通入80～300mol的氯化氢进行加成反应，获得反应液；
(b)向反应液中加入150～300mol的溶剂稀释后，用水进行洗涤，萃取，有机相干燥；
(c)将干燥后的有机相在5～40℃，-0.04Mpa～-0.07MPa压力条件下减压浓缩，蒸除溶剂，获得母液；
(d)将母液在30～50℃，-0.07～-0.10MPa压力条件下继续减压蒸馏，获得1-氯乙基乙酸酯。
2.根据权利要求1所述的一种1-氯乙基乙酸酯的制备方法，其特征在于：步骤(a)中催化剂选自：乙二酸、乙酸、邻羟基苯甲酸、甲磺酸中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种1-氯乙基乙酸酯的制备方法，其特征在于：步骤(b)中溶剂选自：乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、甲苯中的一种或者一种以上的混合溶剂。
4.根据权利要求1～3任意一项所述的一种1-氯乙基乙酸酯的制备方法，其特征在于：所述步骤(a)为在10～30℃条件下，向100mol的乙酸乙烯酯中加入5～10mol的催化剂，并在9～27小时内通入100～200mol的氯化氢进行加成反应，获得反应液。
5.根据权利要求4所述的一种1-氯乙基乙酸酯的制备方法，其特征在于：所述步骤(a)为在10～30℃条件下，向100mol的乙酸乙烯酯中加入5mol的乙酸，并在11～14小时内通入150mol的氯化氢进行加成反应，获得反应液。
6.根据权利要求5所述的一种1-氯乙基乙酸酯的制备方法，其特征在于：所述步骤(c)为将干燥后的有机相在25～35℃，-0.06Mpa～-0.07MPa压力条件下减压浓缩，蒸除溶剂，获得母液。
7.根据权利要求6所述的一种1-氯乙基乙酸酯的制备方法，其特征在于：所述步骤(d)为将母液在35～48℃，-0.08～-0.10MPa压力条件下继续减压蒸馏，获得1-氯乙基乙酸酯。
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